Стабильная лекарственная форма аморфных солей периндоприла, способ ее получения в промышленных масштабах и применение для лечения гипертонии

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы щелочных или щелочноземельных солей периндоприла в аморфной форме, где периндоприл, в форме свободной кислоты, растворяют в спирте, нейтрализуют водным раствором щелочного или щелочноземельного основания, такой раствор после этого напыляют на инертные вещества для приготовления гранулята и сушат в потоке теплого воздуха при 30-50°С или в вакууме. Перед таблетированием к грануляту добавляют вещества для улучшения таблетирования или дополнительные активные вещества, такие как диуретики, предпочтительно индапамид. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 прим.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к аморфным пирендоприловым солям формулы 1:

где В⁺ представляет собой щелочной или щелочноземельный катион, способу их получения в промышленных масштабах и их применению для лечения гипертонии.

Наиболее известной и наиболее используемой солью периндоприла является эрбумин периндоприла, а именно соль с третичным бутиламином, которая является очень эффективным сосудосокращающим и антигипертоническим агентом. Низкая температура кипения трет-бутиламина делает эту соль очень термочувствительной и склонной к разложению при повышенных температурах. Следовательно, время устойчивости лекарственного средства является довольно небольшим, особенно в странах с высокими средними дневными температурами. Таким образом, требуется способ получения более стабильных композиций лекарственных средств.

Описание предшествующего уровня техники

Известные композиции содержат активный компонент периндоприла эрбумин в различных полиморфных формах, формула II:

Такие полимерные формы защищены соответствующими патентными заявками: α-форма заявкой WO 01/87835 A1, β-форма заявкой WO 01/87836 A1 и γ-форма заявкой WO 01.83439 A1.

Известно использование добавки слабых основных компонентов, главным образом гидрокарбоната натрия в твердой форме, для улучшения стабильности композиций, содержащих периндоприла эрбумин, как показано в патенте WO 2005/094793 A и DE 102004019845 A1, где периндоприл остается в форме эрбуминовой соли и не реагирует со щелочными добавками.

Патентная заявка US 6,696,481 описывает соль периндоприла с аргинином, которая более стабильна, чем эрбуминовая соль. В то же время сформулированы недостатки эрбуминовой соли, и также упомянуто, что натриевая соль периндоприла в чистой форме нестабильна для получения лекарственных средств, потому что она превращается в масло и разлагается на воздухе.

Предыдущая патентная заявка WO 2007/058634 A1 описывает получение стабильных композиций периндоприла в форме аморфных натриевых солей на инертном носителе исходя из периндоприла эрбумина или периндоприла эрбумина гидрата.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению стабильные композиции аморфных периндоприловых солей получают напрямую из периндоприла (кислоты) без промежуточной стадии эрбуминовой соли. Периндоприл в форме свободной кислоты представляет собой эрбуминовую соль

(2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутил] амино]-1-оксопропил]-октагидро-1H-индол-2-карбоновую кислоту, имеющую формулу III:

Она образуется в результате синтеза в виде вязкого масла, которое не склонно к кристаллизации, но может быть превращено в твердую форму с помощью сушки в высоком вакууме.

Свободная кислота формулы III может быть использована в форме масла, загустевшей субстанции, кристаллической форме, в водных растворах или в виде растворов в водосодержащих смесях.

Авторами было найдено, что соли периндоприла со щелочными и щелочноземельными основаниями могут быть получены напрямую, когда периндоприл растворяют в спирте, к которому прибавляют при интенсивном перемешивании раствор подходящего основания в воде при молярном соотношении 1:1. Полученный раствор далее распыляют на рассчитанное количество инертных ингредиентов для таблетирования (лактоза, крахмал, целюллоза) и сушат в потоке теплого воздуха при 30-50°С или в вакууме.

К полученным таким образом высушенным субстратам (первичный гранулят) подмешивают другие добавки, необязательно также другие активные вещества (диуретики) и с помощью растирания для получения конечной смеси - вторичного гранулята, который далее таблетируется. На этой стадии к продукту первичного гранулирования также могут быть добавлены обычные дезинтегрирующие агенты (такие как кроскармелеза, кросповидон, аэросил и т.д.), которые улучшают распадаемость таблеток.

Такой способ является более удачным и современным по сравнению с предыдущим способом, предложенным авторами (WO 2007/058634 A1), так как позволяет достичь более высоких выходов ценных веществ и, таким образом, является менее затратным. Преимуществом нового способа является более высокая чистота гранулированного и таблетированого периндоприлата натрия, из-за отсутствия следов трет-бутиамина, который, как известно, содержится в эрбуминовой соли периндоприла.

Смесь периндоприла с диуретиками, такими как индапамид, является очень полезной для эффективного лечения гипертонии.

Такой способ также может быть использован для получения вышеуказанных композиций посредством растирания в порошок первого гранулята, полученного после гранулирования композиции в потоке воздуха с другими необходимыми ингредиентами, где одновременно добавляют тонкоизмельченный индапамид. Соотношение периндоприла и индапамида обычно составляет 4:1.25.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами и не ограничивается ими.

Пример 1

Периндоприл (свободная кислота) (7,9 г, 21,4 ммоль) растворяли отдельно в этаноле (96%; 35 мл). Раствор гидрокарбоната натрия (2,0 г, 23,8 ммоль) в воде (35 мл) приготовляли отдельно. Оба раствора объединяли и перемешивали 10 минут, pH должен быть в интервале от 7,0 до 7,5.

Далее смесь распыляли в потоке теплого воздуха, имеющего температуру 30-50°С, на предварительно подготовленную смесь, состоящую из лактозы (142 г), кукурузного крахмала (6 г) и микрокристаллической целюллозы (42,6 г). Полученный материал был высушен теплым потоком воздуха до содержания воды 0,5-1,5% (метод К. Фишера). Было получено около 200 г первичного гранулята, содержащего 4,17% натриевой соли периндоприла.

Кукурузный крахмал (5,8 г), тальк (4,7 г) и стеарат магния (2,4 г) посредством растирания добавляли к полученному раствору, который был далее тщательно гомогенизирован. Полученный (второй) гранулят использовали для таблетирования и получали таблетки весом 90 мг. Эти таблетки содержали 3,52 мг натриевой соли периндоприла и соответствовали обычной терапевтической дозе 4,0 мг периндоприла эрбумина.

Пример 2

Периндоприл (7,9 г, 21,4 ммоль) растворяли в этаноле (96%; 35 мл). Получали раствор гидроксида натрия (0,86 г, 21,4 ммоль) в воде (30 мл). Оба раствора объединяли, тщательно перемешивали и устанавливали рН в интервале 7,0-7,5. После этого раствор вместе с другими ингредиентами наносили на гранулы и таблетировали, как описано в примере 1.

Пример 3

Периндоприл (7,9 г, 21,4 ммоль) растворяли в этаноле (96%; 35 мл), полученный раствор медленно добавляли при интенсивном перемешивании к суспензии гидроксида кальция (0,95 г, 12,8 ммоль) и затем перемешивали 30 мин. Значение pH должно быть в интервале от 7,0 до 7,5.

Полученный слегка мутный раствор фильтровали, чтобы очистить от примесей.

Затем раствор наносили на гранулы и таблетировали, как описано в примере 1.

Пример 4

Периндоприл (7,9 г, 21,4 ммоль) растворяли в этаноле (96%; 35 мл). Отдельно получали раствор гидрокарбоната натрия (2,0 г, 23.8 ммоль) в воде (35 мл). Оба раствора объединяли и перемешивали 10 мин, pH был в интервале от 7,9 до 7,5. Эту смесь далее распыляли в потоке горячего воздуха, имеющего температуру 30-50°С, на предварительно подготовленную смесь, состоящую из лактозы (140,0 г), кукурузного крахмала (5,9 г) и микрокристаллической целюллозы (41,75 г). Смесь сушили в потоке теплого воздуха, чтобы достичь содержания воды 0,5-1,5%. Было получено 196 г гранулята, который далее смешивали и гомогенизировали с индапамидом (2,95 г), кукурузным крахмалом (5,9 г), тальком (4,7 г) и стеаратом магния (2,4 г). Этот конечный гранулят использовали для получения таблеток массой 90 мг, содержащих 3,53 мг натриевой соли периндоприла (соответствует 4,0 мг периндоприл эрбумина) и 1,25 мг индапамида.

Пример 5

Композиция для 22000 таблеток натриевой соли периндоприла. Каждая таблетка содержит 3,53 мг периндоприлата натрия (что соответствует 4 мг периндоприла эрбумина).

Периндоприл (кислота) 0,079 кг

Лактоза моногидрат 1,420 кг

Микрокристаллическая целюллоза 0,426 кг

Кукурузный крахмал 0,118 кг

Стеарат магния 0,024 кг

Тальк 0,047 кг

Гидрокарбонат натрия 0,018 кг

Всего 2,132 кг

Гранулирование:

Периндоприл (кислота) (0,079 кг) растворяли в этаноле (96%; 400 мл). Отдельно получали раствор гидрокарбоната натрия (0,018 кг) в воде (200 мл). Оба раствора смешивали. В грануляторе WSG типа GLATT GPCG-1 получали сухую смесь из следующих ингредиентов:

Лактоза моногидрат 1,420 кг

Кукурузный крахмал 0,059 кг

Микрокристаллическая целюллоза 0,426 кг

На сухую смесь ингредиентов напыляли раствор периндоприлата натрия (этанол/вода) при температуре 35-42°С в течение двух часов. Конечная влажность первичного гранулята составляет 1-1,5% воды.

На следующей стадии первичный гранулят периндоприлата натрия смешивали в гомогенизаторе со следующими ингредиентами:

Кукурузный крахмал 0,059 кг

Тальк 0,047 кг

Стеарат магния 0,024 кг

Конечный гранулят использовали для таблетирования. Он был таблетирован в таблеточной машине KILIAN RLA со скоростью 30000 таблеток/час.

1. Способ получения стабильной лекарственной формы аморфной соли периндоприла формула I:

где B⁺ представляет собой катион щелочного или щелочноземельного металла, отличающийся тем, что периндоприл в форме свободной кислоты формулы III:

растворяют в спирте и нейтрализуют водным раствором щелочного или щелочноземельного основания и полученный нейтральный раствор соли распыляют на гомогенную смесь инертных ингредиентов для получения гранулята, который сушат в вакууме или потоке теплого воздуха, добавляют вещества для облегчения таблетирования или другие активные вещества, предпочтительно диуретики, и затем гомогенизируют и таблетируют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используется свободная кислота формулы III в форме масла, смолистого вещества, кристаллов, водных растворов или растворов в водосодержащих смесях.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочноземельный металл представляет собой кальций или магний и щелочной металл представляет собой натрий или калий, предпочтительно натрий.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используется гидроксид, оксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочноземельного метала.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушка проводится при температуре от 30°С до 50°С.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что вещества, обладающие диуретической активностью, предпочтительно индапамид, в качестве другого активного вещества, на последней фазе гранулирования подмешиваются к смеси.

7. Применение стабильной лекарственной формы, полученной в соответствии с пп.1-6 в качестве лекарственного средства, обладающего антигипертонической и сосудорасширяющей активностью.