1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1h-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'-(1'h)-трионы и способ их получения

Изобретение относится к новым 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионам формулы:

где а: Аr означает 4-МеС₆Н₄, Х означает Н, Y означает Н; б: Аr означает 4-Ме₂С₆Н₃, X означает Me, Y означает Н; в: Аr означает 4-Me₂C₆H₃, X означает Н, Y означает Н; г: Аr означает Ph, X означает Н, Y означает Н; д: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает Me; е: Аr означает Ph, X означает Вr, Y означает Me; ж: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает ОМе, которые проявляют анальгетическую активность. Соединения получают взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-диона с 3-амино-1Н-инден-1-оном в среде инертного апротонного растворителя при температуре 110-112°С с последующим выделением целевых продуктов. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррола} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - алкил 2-(2-оксо-2.3,3а,4-тетрагидроиндено[1,2-b]пиррол-1(8bH)-ил)ацетаты, получаемые гетероциклизацией алкил 2-(1-оксо-2,3дигидро-1H-инден-2-ил)ацетата под действием замещенных аминов с последующим восстановлением на никелевом катализаторе Ренея (Tetsuya Tahara, Masafumi Arita//INDENO(1,2-b)PYRROLE DERIVATIVES. Патент США на изобретение №4578397 (1986). От 25.03.1986):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трионов.

Поставленная задача осуществляется взаимодействием 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (I а,б) с 3-амино-1Н-индеи-1-оном (II) в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

I a: Ar=4-MeC₆H₄, X=H; б: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=Me; в: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=H; г: Ar=Ph, X=H; д: Ar=Ph, X=Cl; e: Ar=Ph, X=Br; ж: Ar=Ph, X=Cl.

II a-г: Y=H; д, е: Y=Me; ж: Y=OMe;

III a: Ar=4-MeC₆H₄, X=H, Y=H; б: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=Me, Y=H; в: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=H, Y=H; г: Ar=Ph, X=H, Y=H; д: Ar=Ph, X=Cl, Y=Me; e: Ar=Ph, X=Br, Y=Me; ж: Ar=Ph, X=Cl, Y=OMe.

Процесс ведут при температуре 110-112°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3'-(4-Метилбензоил)-4'-гидрокси-1',1-дифенил-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIа).

К раствору 1 ммоль метил 3-(4-метилбензоил)-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Ia) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(фениламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 1,3 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 85%, т.пл. 249-250°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIa) C₃₄H₂₂N₂O₅.

Найдено, %: C 75.85; H 4.10; N 5.25.

Вычислено, %: C 75.83; H 4.12; N 5.20.

Соединение (IIIa) - темно-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3102 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1777-1724 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1607-1686 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIa), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствует синглет метильной группы при 2.38 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.37 м.д., синглет протона группы OH при 12.00 м.д.

Пример 2. 3'-(2,4-Диметилбензоил)-4'-гидрокси-1'-n-толил-1-фенил-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIб).

К раствору 1 ммоль метил 3-(2,4-диметилбензоил)-4,5-диоксо-1-(4-толил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iб) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(фениламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 2 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 260-261°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIб) C₃₃H₂₀N₂O₅.

Найдено, %: C 75.56; H 4.38; N 5.34.

Вычислено, %: C 75.58; H 4.34; N 5.36.

Соединение (IIIб) - темно-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3119 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1771-1704 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1619-1667 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют три синглета метильных групп при 2.25, 2.29 и 2.31 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.39 м.д., синглет протона группы ОН при 12.40 м.д.

Пример 3. 4'-Гидрокси-3'-(2,4-диметилбензоил)-1,1'-дифенил-1H-спиро[индено[1,2-b] пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIв).

К раствору 1 ммоль метил 3-(2,4-диметилбензоил)-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iв) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(фениламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 1,5 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 84%, т.пл. 255-256°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIв) C₃₅H₂₄N₂O₅.

Найдено, %: C 76.17; H 4.34; N 5.06.

Вычислено, %: C 76.10; H 4.39; N 5.09.

Соединение (IIIв) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3120 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1773-1703 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1611-1674 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета метильных групп при 2.26 и 2.31 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.39 м.д., синглет протона группы ОН при 12.80 м.д.

Пример 4. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1,1'-дифенил-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIг).

К раствору 1 ммоль метил 3-бензоил-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iг) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(фениламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 1,6 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 232-233°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIг) C₃₃H₂₀N₂O₅.

Найдено, %: C 75.56; H 4.38; N 5.34.

Вычислено, %: C 75.58; H 4.34; N 5.36.

Соединение (IIIг) - темно-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIг), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3111 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1766-1712 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1622-1671 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIг), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствует дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.38 м.д., синглет протона группы ОН при 12.50 м.д.

Пример 5. 4'-Гидрокси-1'-(4-хлорбензоил)-3'-бензоил-1-(4-толил)-1H-спиро [индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIд).

К раствору 1 ммоль метил 4,5-диоксо-3-фенил-1-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iд) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(4-толиламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 110-112°С 2 ч, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 82%, т.пл. 223-224°C (разл., из толуола). Соединение (IIIд) C₃₄H₂₁ClN₂O₅.

Найдено, %: С 71.47; Н 3.65; Cl 6.13; N 4.69.

Вычислено, %: С 71.27; Н 3.69; Cl 6.19; N 4.89.

Соединение (IIIд) - темно-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIд), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН в виде широкой полосы при 3180 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1715-1763 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы в виде полос в области 1615-1688 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIд), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглет метильной группы при 2.44 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.43 м.д., синглет протона группы ОН при 12.20 м.д.

Пример 6. 3'-Бензоил-1'-(4-бромфенил)-4'-гидрокси-1-(4-толил)-1H-спиро[индено[1,2-b] пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIе).

К раствору 1 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-бромфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iе) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(4-толиламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 1,3 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 69%, т.пл. 210-211°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIе) C₃₄H₂₁BrN₂O₅.

Найдено, %: С 66.14; Н 3.43; Br 12.94; N 4.54.

Вычислено, %: С 66.18; Н 3.41; Br 12.91; N 4.58.

Соединение (IIIе) - темно-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIе), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3152 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1769-1703 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1630-1663 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIе), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствует синглет метильной группы при 2.44 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.43 м.д., синглет протона группы ОН при 12.80 м.д.

Пример 7. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-1'-(4-хлорфенил)-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIж).

К раствору 1 ммоль метил 3-бензоил-1-(4-хлорфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (Iж) в 20 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль 3-(4-метоксифениламино)-1Н-инден-1-она (II), кипятили при температуре 1,6 ч, охладили, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 90%, т.пл. 253-254°C (разл., из толуола).

Соединение (IIIж) C₃₄H₂₁ClN₂O₆.

Найдено, %: С 69.35; Н 3.61; Cl 6.00; N 4.73.

Вычислено, %: С 69.33; Н 3.59; Cl 6.02; N 4.76.

Соединение (IIIж) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIIж), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3138 см^-1, двух карбонильных групп лактамных фрагментов в виде полос в области 1763-1715 см^-1, карбонильной группы кетонного фрагмента и ароильной карбонильной группы при 1618-1672 см^-1.

В спектре ПМР соединений (IIIж), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствует синглет метильной группы при 3.87 м.д., дублет протона H⁸, экранированного π-электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N¹ при 6.42 м.д., синглет протона группы ОН при 11.90 м.д.

Пример 8. Фармакологическое исследование 3'-(4-метилбензоил)-4'-гидрокси-1',1-дифенил-1H-спиро[индено[1,2-6]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIа), 3'-(2,4-диметилбензоил)-4'-гидрокси-1'-n-толил-1-фенил-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIб) и 4'-гидрокси-3'-(2,4-диметилбензоил)-1,1'-дифенил-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трион (IIIв) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIа-в) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 г (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t-критерия Стьюдента (М.Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - С.152). Эффект считали достоверным при p<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIIа-в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1H-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'H)-трионы (IIIа-ж) практически с количественными выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионы, общей формулы:

III а: Ar=4-МеС₆Н₄, Х=Н, Y=H; б: Ar=4-Me₂C₆H₃, Х=Ме, Y=H; в: Аr=4-Ме₂С₆Н₃, Х=Н, Y=H; г: Ar=Ph, Х=Н, Y=H; д: Ar=Ph, Х=Сl, Y=Me; е: Ar=Ph, X=Br, Y=Me; ж: Ar=Ph, Х=Сl, Y=OMe.

2. Способ получения 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионов общей формулы:

III a: Ar=4-MeC₆H₄, X=H, Y=H; б: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=Me, Y=H; в: Ar=4-Me₂C₆H₃, X=H, Y=H; г: Ar=Ph, X=H, Y=H; д: Ar=Ph, X=Cl, Y=Me; e: Ar=Pn, X=Br, Y=Me; ж: Ar=Ph, X=Cl, Y=OMe.
отличающийся тем, что 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-амино-1Н-инден-1-оном в среде инертного апротонного растворителя при температуре 110-112°С с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведется при температуре 110-112°С.