Замещенные дигидропиразолоны для лечения кардиоваскулярных и гематологических заболеваний
Данное изобретение относится к производным дигидропиразолонов формулы (I), где R1 означает гетероарильную группу нижеприведенных формул, в которых * означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R4 или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, Е означает О или S, R2, R3 и R4 имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу их получения. Соединения формулы (I) ингибируют активность HIF-пролилгидроксилазы и могут применяться для лечения и/или профилактики болезней, а также применяться для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, болезней почек, а также содействия в заживлении ран. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 178 пр.
,
или
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I)
в которой
R1 означает гетероарильную группу формулы
или 
в которых
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
А означает при каждом отдельном появлении C-R4 или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, и
R4 в каждом отдельном случае независимо друг от друга означают водород или заместители, выбранные из группы циано, (С1-С6)-алкил,
C(=O)NH2, где (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен до трех атомов галогена;
Е означает О или S;
R2 означает гетероарильную группу формулы
или 
в которых # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
G соответственно означает C-R6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N,
R6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из галогена, циано, (C1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранного из N, О и S, C(=O)-OR10, -SO2R25, -OR28, -SR28 и NR30R31, где
(i) (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR18-C(=O)-OR19, -OR28 и -NR30R31,
(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы (С1-С6)-алкил, -C(=O)-R9, -C(=O)-OR10, CONHR11R22, гидрокси, (С1-С4)алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино и пирролидинила,
при этом (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из циано, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино и ди-(С1-С4)-алкиламино;
(iii) R9, R10, R11, R19, R25 и R30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С1-С6)-алкил,
R28 при каждом отдельном появлении означает остаток, выбранный из водорода, (С1-С6)-алкила и азетидинила, причем (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С1-С4)-алкиамино и ди-(С1-С4)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (С1-С4)-алкоксикарбонилом;
(iv) R12, R18 и R31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода и (С1-С6)-алкила;
и
J означает S и
R3 означает водород,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1 означает гетероарильную группу формулы
или
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
А означает при каждом отдельном появлении C-R4 или N, при этом максимум два члена А в цикле одновременно означают N, где
R4 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С1-С6)-алкил,
при этом названный (С1-С6)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, и
Е означает О или S,
где R2 означает гетероарильную группу формулы
или
где # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, G соответственно означает C-R6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в котором
R6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR10, -OR28 и -NR30R31, где
(i) (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из
группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR18-C(=О)-OR19, -OR28 и -NR30R31,
(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С1-С4)-алкил, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино,
(iii) R10, R11, R19 и R30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С1-С6)-алкил, причем
R28 при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С1-С6)-алкила и азетидинила, причем (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С1-С4)-алкиамино и ди-(С1-С4)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (C1-С4)-алкоксикарбонилом;
(iv) R12, R18 и R31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С1-С6)-алкил,
J означает S и
R3 означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1 означает гетероарильную группу формулы
или
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R4 или N, при этом максимум один из членов цикла А равен N, где
R4 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С1-С6)-алкил,
при этом названный (С1-С6)-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех заместителей, таких как фтор, и
Е означает О или S,
R2 означает гетероарильную группу формулы
или
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
G соответственно означает C-R6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, где
R6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR10, -OR28 и -NR30R31, где
(i) (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, -NR18-C(=O)-OR19, -OR28 и -NR30R31,
(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С1-С6)-алкил, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, при этом (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино,
(iii) R10, R11, R19, и R30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С1-С6)-алкил,
R28 при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С1-С6)-алкила и азетидинила, причем (С1-С6)-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С1-С4)-алкиамино и ди-(С1-С4)-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь может быть замещен (C1-С4)-алкоксикарбонилом;
(iv) R12, R18 и R31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С1-С6)-алкил,
J означает S и
R3 означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой
R1 означает гетероарильную группу формулы
или 
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,
и R4 означает водород, циано, (С1-С4)-алкил и трифторметил,
R2 означает гетероарильную группу формулы
или 
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, и
R6, R6A и R6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С1-С6)-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем
(С1-С6)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С1-С4)-алкокси или амино,
и
4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (С1-С4)-алкил, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, и
R3 означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой
R1 означает гетероарильную группу формулы
где
* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом
и
R4 означает водород, циано или (С1-С4)-алкил,
R2 означает гетероарильную группу формулы
или
где
# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом
и
R6, R6A и R6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С1-С6)-алкил, и 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем
(С1-С6)-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С1-С4)-алкокси или амино,
и
4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (C1-С4)-алкил, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, и
R3 означает водород,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
6. 2-(6-Морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:
и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Гидрохлорид 2-(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:
8. 2-[5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:
и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Гидрохлорид 2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:
10. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в пп.1-5, в которой R3 означает водород, отличающийся тем, что сначала соединение формулы (V)
в которой R1 имеет указанные в пп.1-5 значения и
Z1 означает метил или этил,
конденсируется с соединением формулы (VI)
в которой
Z2 означает метил или этил,
с образованием соединения формулы (VII)
в которой Z1 и R1 имеют указанные выше значения,
и затем в присутствии кислоты взаимодействует с соединением формулы (III)
в которой R2 имеет указанное в пп.1-5 значение,
с образованием соединений формулы (IV-A)
в которой Z1, R1 и R2 имеют указанные выше значения, которые уже при этих условиях проведения реакции или в последующей стадии реакции под влиянием оснований циклизуются с образованием соединений формулы (I), в которой R3 означает водород.
