Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила и способ ее получения

Авторы патента:

C07D241/24 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Владельцы патента RU 2470924:

ТОЯМА КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, в которой органический амин представляет собой вторичный амин, например дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин. Изобретение также относится к способу получения указанной соли. Технический результат - получена новая органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, которая обладает превосходной степенью кристалличности и является пригодной в качестве промежуточного соединения для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, которая является пригодной в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических препаратов, и способу получения данной аминовой соли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид (в настоящем изобретении называемый T-705) представляет собой соединение, которое является пригодным для предупреждения и лечения заболеваний, в частности гриппа. Известно, что T-705 можно получить, например, из 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила (патентный документ 1).

В качестве способа получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, например, известны следующие (1) и (2) способы: (1) способ, в котором 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрил реагирует с бензиловым спиртом и продукт реакции дебензилируют; и (2) способ, в котором 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрил подвергают реакции с водой (патентный документ 1).

Данные известные способы, однако, имеют некоторые недостатки, например недостатки, упомянутые ниже: (A) промежуточный продукт 3-бензилокси-6-фтор-2-пиразинкарбонитрил является лабильным соединением; (B) трудные операции, такие как экстракция, колоночная хроматография и удаление растворителя отгонкой, являются необходимыми; (C) генерируется вредный водород при подкислении реакционной среды; (D) выход является низким.

Кроме того, не легко выделить 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрил из реакционной смеси с высоким выходом простой операцией, т.к. соединение является растворимым в воде и многих органических растворителях.

Патентный документ 1: международная публикация No. 01/60834

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Более подходящее промежуточное соединение для получения T-705 и способ получения промежуточного соединения чрезвычайно необходимы.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ УКАЗАННЫХ ПРОБЛЕМ

В данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения продолжили интенсивные исследования данного объекта и, как результат, обнаружили, что органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила обладает превосходной степенью кристалличности и может служить в качестве промежуточного соединения для получения T-705. Они также обнаружили, что органическую аминовую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила можно легко получить с высоким выходом реакцией 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и, затем, добавлением органического амина. Данные находки привели их к созданию настоящего изобретения.

ПРЕИМУЩЕСТВА НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Органические аминовые соли гидрокси-2-пиразинкарбонитрила согласно настоящему изобретению обладают превосходной степенью кристалличности, и их можно выделить из реакционной смеси с высоким выходом простой операцией, и они являются пригодными в качестве промежуточного соединения для получения T-705. Кроме того, способ получения органических аминовых солей 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила согласно настоящему изобретению имеет ряд преимуществ, а именно: (1) в способе не применяется лабильное промежуточное соединение; (2) не требуются трудные операции, такие как экстракция, колоночная хроматография и удаление растворителя отгонкой; (3) не образуется вредный водород; (4) выход является высоким; и (5) полученные органические аминовые соли имеют высокую частоту. Данный способ настоящего изобретения, следовательно, является пригодным в качестве способа для промышленного получения органических аминовых солей 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет объяснено подробно ниже.

В настоящем описании настоящего изобретения "органические амины" обозначают следующее, если не указано особо: третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, трибензиламин и N,N-диметилциклогексиламин; вторичные амины, такие как диметиламин, диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дибензиламин, N-бензилметиламин и дициклогексиламин; первичные амины, такие как этиламин, пропиламин, бутиламин, бензиламин, анилин; и пиридин и подобные.

В органических аминовых солях 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, представленных в качестве соединений настоящего изобретения, следующие соединения являются предпочтительными.

Соединения, содержащие в качестве органического амина вторичный амин, в частности дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин и N-бензилметиламин, являются предпочтительными, и соединения, содержащие дициклогексиламин, являются особенно предпочтительными.

Предпочтительный способ получения согласно настоящему изобретению показан ниже.

Способ получения органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила реакцией 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и, затем, добавлением органического амина, где применяют вторичный амин в качестве органического амина, является предпочтительным. Более предпочтительным является способ, в котором в качестве вторичного амина применяют дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин. Способ, в котором применяют дициклогексиламин, является даже более предпочтительным.

Далее объясняется способ получения согласно настоящему изобретению.

Органическую аминовую соль соединения формулы [3] можно получить реакцией соединения формулы [1] с водой в присутствии основания для получения соединения формулы [2] и, затем, дополнительной реакцией его с органическим амином.

Данный способ настоящего изобретения будет описан подробно ниже.

[Стадия 1]

Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения формулы [1] с водой в присутствии основания.

Данную реакцию обычно проводят в присутствии растворителя. Можно применять все виды растворителей, поскольку они не оказывают никакого нежелательного эффекта на реакцию. Примеры данных растворителей включают нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Можно применять смеси данных растворителей. Предпочтительными растворителями для применения в настоящем изобретении являются ароматические углеводороды, эфиры, амиды и сульфоксиды. Среди данных растворителей амиды и сульфоксиды являются более предпочтительными, N,N-диметилформамид даже еще более предпочтительным. Количество применяемого растворителя конкретно не описывают, но его желательно применяют в количестве в 1-50 раз (об./вес), предпочтительно в 1-15 раз (об./вес) больше количества соединения формулы [1].

Применяемые основания в вышеуказанной реакции не зависят от конкретных описаний при условии, что они являются реагентами, обычно применяемыми для гидроксилирования в реакциях нуклеофильного замещения соединений, содержащих ароматический атом галогена. Примеры данных оснований включают органические основания, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин; гидроксиды четвертичного аммония, такие как гидроксид бензилтриметиламмония; карбоксилаты, такие как формиат калия, формиат натрия, муравьиная кислота-триэтиламин, ацетат калия, ацетат натрия, уксусная кислота-триэтиламин, пропионат натрия, гексаноат натрия, бензоат натрия и бензойная кислота-триэтиламин; и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрофосфат дикалия, фосфат трикалия. Карбоксилаты являются предпочтительными для применения в качестве основания. Формиат калия, муравьиная кислота-триэтиламин, ацетат калия и уксусная кислота-триэтиламин являются более предпочтительными. В настоящем изобретении основание применяют в количестве 1 моль или более, желательно 1-10 молей на один моль соединения формулы [1].

Карбоксилаты можно получить в реакционной системе.

Количество применяемой воды для реакции специально не определено; достаточно применять воду в количестве один моль или более, желательно 1-50 моль на один моль соединения формулы [1].

В случае применения карбоксилата, можно получить соединение формулы [2] реакцией соединения формулы [1] с карбоксилатом в отсутствии воды и, затем, проведением реакции с водой.

Температуру реакции специально не определяют, но требуется, чтобы она не была выше 200°C, желательно от 0 до 150°C.

Продолжительность реакции также не описана в настоящем изобретении; продолжительность от 5 минут до 50 часов является достаточной для данной реакции. Предпочтительная продолжительность реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

Соединение формулы [2] можно выделять и очищать, но желательно обеспечить применение в следующей реакции без выделения.

[Стадия 2]

Органическую аминовую соль соединения формулы [3] можно получить, подвергая соединение формулы [2] реакции с органическим амином.

Данную реакцию обычно проводят в присутствии растворителя. Можно применять любой тип растворителя для реакции, при условии, что их присутствие не препятствует протеканию реакции любым способом. Примерами данных растворителей являются нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол и бутанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и воду. Также являются пригодными смеси данных растворителей. Предпочтительной для применения в настоящем изобретении является смесь, по меньшей мере, одного растворителя, выбранного из ароматических углеводородов, кетонов, спиртов, амидов и сульфоксидов с водой. Смесь ароматического углеводорода, кетона или амида с водой является особенно предпочтительной, и смесь толуола, ацетона или N,N-диметилформамида с водой является более предпочтительной. Количество растворителя, применяемое в настоящем изобретении, неопределенно, но желательно в 1-100 раз (об./вес), предпочтительно в 1-50 раз (об./вес) больше количества соединения формулы [2].

Количество органического амина, применяемого в реакции также не определенно, но применение органического амина в количестве один моль или более одного моля соединения формулы [2] является достаточным. Желательно применять органический амин в количестве 1-2 моля на один моль соединения формулы [2].

Температуру реакции специально не определяют, но требуется, чтобы она была не выше 150°C, желательно от 0 до 100°C.

Продолжительность реакции также не определяют в настоящем изобретении; продолжительность от одной минуты до 50 часов является достаточной для реакции. Предпочтительная продолжительность реакцию составляет от одной минуты до 24 часов.

Данную реакцию желательно проводить в основных условиях. Например, желательно добавлять в реакционную смесь основание, выбранное из аммиачной воды, гидроксида калия, гидроксида натрия, ацетата калия и ацетата натрия.

Органические аминовые соли соединения формулы [3], полученные вышеописанным способом получения, можно выделять фильтрацией и собиранием твердого остатка.

Соединение формулы [1], применяемое в качестве продукта настоящего изобретения, можно получить из 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрила или подобных, например, способом, описанным в патентном документе 1. 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрил можно получить объединением по существу известных способов (патентный документ 1). Например, вышеуказанное соединение можно получить реакцией 3-гидрокси-6-нитро-2-пиразинкарбоксамида или 6-бром-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида с галогенирующим агентом, таким как хлорокись фосфора. В данных способах получения соединение формулы [1] и 3,6-дихлор-2-пиразинкарбонитрил можно выделить и очистить, но их можно непосредственно применять в следующей реакции без выделения.

В способе получения соединения формулы [3] из соединения формулы [1] выход способа получения, описанный в патентном документе 1, составлял 46% (патентный документ 1; пример II-5(a)).

В отличие от этого, в способе получения органической аминовой соли соединения формулы [3] из соединения формулы [1] выход способа получения настоящего изобретения составлял 83% (пример 1-1).

Таким образом, способ получения настоящего изобретения имеет больший выход и является пригодным в качестве способа получения.

Соединения формулы [2] и соединения формулы [3] включают таутомер 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбонитрила. Настоящее изобретение включает данный таутомер, и в настоящем изобретении можно применять гидраты, сольваты и все кристаллические формы.

Примеры

Настоящее изобретение будет объяснено посредством примеров, а также примеров получения, но данные примеры предназначены просто в качестве иллюстрации и не подразумевается, что они ограничивают настоящее изобретение любым способом.

DMCO-d₆: диметилсульфоксид-d₆

Пример 1-1

К 17,5 мл N,N-диметилформамидного раствора 5,0 г 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила добавляли по каплям 3,8 мл водного раствора 7,83 г ацетата калия при 25-35°C и раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Добавляли 0,38 мл аммиачной воды к реакционной смеси и затем 15 мл воды и добавляли 0,38 г активированного угля. Нерастворимые вещества отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 11 мл воды. Фильтрат и промывки объединяли, pH данного раствора доводили до 9,4 аммиачной водой и добавляли 15 мл ацетона и 7,5 мл толуола. Затем добавляли по каплям 7,71 г дициклогексиламина и раствор перемешивали при 20-30°C в течение 45 минут. Затем добавляли по каплям 15 мл воды, раствор охлаждали до 10°C и осадок фильтровали и собирали, получая 9,44 г дициклогексиламина 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила в виде светло-желтоватого твердого остатка.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 1,00-1,36 (10H, м), 1,56-1,67 (2H, м), 1,67-1,81 (4H, м), 1,91-2,07 (4H, м), 3,01-3,18 (2H, м), 8,03-8,06 (1H, м), 8,18-8,89 (1H, уширенный)

Пример 1-2

Добавляли 4,11 мл уксусной кислоты при 5-15°C к 17,5 мл N,N-диметилформамидного раствора 5,0 г 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила. Затем добавляли по каплям 7,27 г триэтиламина и раствор перемешивали в течение 2 часов. Добавляли к реакционной смеси 3,8 мл воды и 0,38 мл аммиачной воды и затем добавляли 15 мл воды и 0,38 г активированного угля. Нерастворимые вещества отфильтровывали и остаток на фильтре промывали 11 мл воды. Фильтрат и промывки объединяли, pH данного раствора доводили до 9,2 аммиачной водой и добавляли к раствору 15 мл ацетона и 7,5 мл толуола, с последующим добавлением по каплям 7,71 г дициклогексиламина. Затем, добавляли по каплям 15 мл воды, раствор охлаждали до 10°C и осадок фильтровали и собирали, получая 9,68 г дициклогексиламина 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила в виде слегка желтоватого белого твердого остатка.

Примеры 2-5

Соединения, показанные в таблице 1, получали тем же способом, как в примере 1-1.

Таблица 1

Пример №	Органический амин	Пример №	Органический амин
2	дипропиламин	4	дибензиламин
3	дибутиламин	5	N-бензилметиламин

Дипропиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 0,39 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,10 (4H, секс, J=7,5 Гц), 2,30-2,38 (4H, м), 7,54 (1H, д, J=8,3 Гц)

Дибутиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрил-2-пиразинкарбонитрила

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 0,36 (6H, т, J=7,3 Гц), 0,81 (4H, секс, J=7,3 Гц), 0,99-1,10 (4H, м), 2,32-2,41 (4H, м), 7,53 (1H, д, J=8,3 Гц)

Дибензиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 4,17 (4H, с), 7,34-7,56 (10H, м), 8,07 (1H, д, J=8,3 Гц)

N-бензилметиламиновая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 2,57 (3H, с), 4,14 (2H, с), 7,37-7,53 (5H, м), 8,02-8,08 (1H, м)

Пример получения 1

300 мл толуола добавляли к 600 мл водного раствора 37,5 г гидроксида натрия. Затем добавляли 150 г дициклогексиламиновой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила при 15-25°C и раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Водный слой отделяли и промывали толуолом и затем добавляли 150 мл воды, с последующим добавлением по каплям 106 г 30% раствора пероксида водорода при 15-30°C и перемешиванием в течение 1 часа при 20-30°C. Затем добавляли 39 мл хлороводородной кислоты, добавляли затравку при 40-50°C и дополнительно добавляли по каплям 39 мл хлороводородной кислоты при той же температуре. Раствор охлаждали до 10°C, осадок фильтровали и собирали, получая 65,6 г 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида в виде слегка желтоватого белого твердого остатка.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ значения: 8,50 (1H, с), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,75 (1H, с), 13,41 (1H, с)

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Органические аминовые соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила настоящего изобретения обладают превосходной степенью кристалличности и являются пригодными в качестве промежуточного соединение для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида.

1. Органическая аминовая соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, в которой органический амин представляет собой вторичный амин.

2. Органическая аминовая соль по п.1, в которой вторичный амин представляет собой дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин.

3. Органическая аминовая соль по п.1, в которой вторичный амин представляет собой дициклогексиламин.

4. Способ получения органической аминовой соли 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбонитрила, который включает реакцию 3,6-дифтор-2-пиразинкарбонитрила с водой в присутствии основания и затем образование соли с органическим амином, в котором органический амин представляет собой вторичный амин.

5. Способ по п.4, в котором вторичный амин представляет собой дипропиламин, дибутиламин, дициклогексиламин, дибензиламин или N-бензилметиламин.

6. Способ по п.4, в котором вторичный амин представляет собой дициклогексиламин.

Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему формулу: , где А представляет собой CH или N; R1 выбран из группы, состоящей из: циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, СН2-CR9R10-циклоалкила и -CR 11R12-COOR13; R9 представляет собой водород или низший алкил; R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси; R11 и R 12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; R13 представляет собой низший алкил; R2 представляет собой водород; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо; R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкоксиалкила, циклоалкила и фуранила, замещенного галогеном; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила; R4 и R 8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген; R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано; и их фармацевтически приемлемые соли, также изобретение относится к применению этих соединений для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина и к фармацевтической композиции на основе этих соединений.

Производные 2-пиразинона для лечения заболевания или состояния, при которых полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы // 2448098

Изобретение относится к соединениям формулы (I) ,где R1 представляет собой C1-С6алкил; W представляет собой пиразолил, триазолил или имидазолил; R14 представляет собой фенил или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 кольцевых атомов азота, которое возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из F, Cl, CN и СF3 ; R3 представляет собой фенил, замещенный трифторметильным заместителем; R4 представляет собой водород или C 1-С6алкил; Х представляет собой группу -C 1-С6алкилен-Y- и Y представляет собой простую связь, а алкиленовая группировка представляет собой линейный или разветвленный C1-С6алкилен, возможно замещенный ОН, CO2R66 или C1 -С3алкокси; R5 представляет собой фенил или пиридинил, замещенный -S(O)vR21; или R5 представляет собой незамещенное С3-С 6циклоалкильное кольцо; или R5 также может представлять собой Н; R21 представляет собой водород, C1 -С6алкил или С3-С8циклоалкил; v равен 1 или 2; и R66 представляет собой водород или C1-С6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Бензоиламиногетероциклильные соединения в качестве активаторов глюкокиназы (glk) // 2440992

Производные пиразинкарбоксамида и средства, содержащие их, для подавления болезней растений // 2425036

Изобретение относится к производным пиразинкарбоксамида или их солям и к средствам, подавляющим болезни растений, для сельскохозяйственных и садоводческих применений, которые содержат указанное соединение в качестве активного ингредиента.

2-алкил-циклоалк(ен)ил-карбоксамиды // 2419607

Новые ароматизирующие вещества, модификаторы вкуса, соединения, придающие вкус, усилители вкуса, соединения, придающие вкус "умами" или сладкий вкус, и/или усилители и их применение // 2419602

Некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения // 2418788

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Ацилированные арилциклоакиламины и их применение в качестве фармацевтических средств // 2337094

Изобретение относится к новым соединениям - ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил и галоген; R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, C 1-С10-алкокси, С1 -С10-алкиламино и ди(С1 -С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, и т.д., n представляет собой 1, 2, 3 или 4.

Кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция // 2254330

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.

Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее производные пиразина, новые производные пиразина и способы их получения // 2194703

Сокристаллическая форма фенбуфена // 2521572

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новому сокристаллу фенбуфена. Заявлена сокристаллическая форма фенбуфена с пиразинамидом, где молярное соотношение фенбуфена с пиразинамидом составляет 1:1, имеющая эндотермический пик от 148 до 152°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.38, 10.43, 11.04, 21.67 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла. Технический результат заключается в повышении скорости и уровня растворимости сокристаллической формы фенбуфена и пригодности ее для использования в фармацевтической промышленности. 2 пр., 7 ил.

Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 // 2526256

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.

Производное пиразино[2,3-d]изоксазола // 2570802

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, замещенную двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода; и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть замещена арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода; пирролидиногруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода, которые могут быть замещены арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода. Также изобретение относится к способам получения частных случаев соединений формулы (I), способам получения соединений формул (III) и (IV) из соединений формулы (I), к промежуточным соединениям формул (С-2), (J-1) и (J-2a) для получения соединений формулы (I). Технический результат - производные пиразино[2,3-d]изоксазола формулы (I) в качестве промежуточных соединений для получения 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, пригодного для лечения и профилактики вируса гриппа. 9 н. и 6 з. п. ф-лы, 54 пр.

Новые производные пиразина // 2612138

Изобретение относится к соединению формулы (I) его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру. Соединения формулы (I) модулируют активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). В формуле (I) R1 представляет собой галогенофенил или С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкокси; R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, азетидинил или дифторазетидинил; один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой -(CR5R6)-R7 или -A-R7; или R2 представляет собой С3-С6-циклоалкил, a R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиниламин; R5 и R6 независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, галоген-С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкила, фенила, фенил-С1-С6-алкила и галогенофенила; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6-циклоалкил или оксетанил; R7 представляет собой циано, карбокси, 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, 5-амино-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, тиазолил, С1-С6-алкилтиазолил, пиридинил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, аминокарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, ди-С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С6-алкил, пиридинил-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкиламинокарбонил, 5-фенил-2-метил-оксазол-4-ил-алкил, аминокарбонил-С1-С6-алкил или галоген; и А представляет собой циклогексил или тиофенил, при условии, указанном в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, фармацевтической композиции, применениям соединения и к способу модуляции активности СВ2 рецептора. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), модулирующие активность каннабиноидного рецептора 2 (СВ2). 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 111 пр.

Ингибиторы неприлизина // 2622288

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы (I) получают путем сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2 с получением соединения формулы I; где Р1 представляет собой Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы 1, где Р1 представляет собой Н. Соединения формулы (I) предназначены для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, обладающих ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP). Технический результат – соединения, обладающие ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 61 табл., 25 пр. , (а),

Замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств // 2632897

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, где группы A, D, Е, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 такие, как определено выше для соединений формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, и группа J в соединении формулы II является НО-, (С1-С4)алкил-О- или галогеном. Технический результат – замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты для применения в качестве фармацевтического средства ингибирующего катепсинпротеазу А. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 620 пр.