3-ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4-(2h,5h)дионы, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы:

Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами. 3 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 3-ароил-2-арилгидразонопирролохиноксалинов, а именно 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионам формулы (1):

обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами (табл.1).

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы (Iа,б) [Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Головнина О.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов // Хим-фарм. журн. 2001. Т.35. №4. С.20-21] формулы:

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Таблица 1
№ соединения Доза, мг/кг ЛД50, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия (с)
Контроль 2% крахм. слизь 50 10,6±1,21
Метамизол натрия 93 16,3±3,0 ρ<0,1
50 >1500 24,3±9,3 ρ<0,05
50 >1500 24,8±9,4 ρ<0,05

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 3-ароил-2-арилгидразоно-пирролохиноксалинов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 3-ароил-2-арилгидразонопирроло [1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения IIа-в синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с арилгидразинами в среде безводного ацетонитрила при 80-82°C с последующим выделением палевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения IIa

(E)-3-Бензоил-2-(о-толилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIa)

К раствору 3.18 г (1.0 ммоль) 3-бензоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1.22 г (1.0 ммоль) гидрохлорида о-толилгидразина в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 2.41 г 57%, т.пл. 246-248°C. Найдено, %: C 70.12; H 4.26; N 13.21. C25H18N4O3. Вычислено, %: C 71.08; H 4.30; N 13.26. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3200, 3180 (NH), 1673 (C1=0), 1660 (C4=O), 1624 (COPh). Спектр ЯМР 1H (Braker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.07 (с, 3H, Me), 7.07-8.03 гр.с. (11H, Ph+C6H3+H6-8), 8.71 д (1H, H9, J 7.3 Гц), 11.26 с (1H, N5H), 13.57 с (1H,=N-NH).

Полученное соединение IIa представляет собой темно-малиновое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение соединения IIб

(E)-3-(4-Метилбензоил)-2-(o-толилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIа)

К раствору 3.32 г (1.0 ммоль) 3-(4-метилбензоил)пирроло[1,2a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1.22 г (1.0 ммоль) гидрохлорида о-толилгидразина в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 2.14 г 49%, т.пл. 260-262°C. Найдено, %: C 71.52; H 4.60; N 12.80. C26H20N4O3. Вычислено, %: C 71.55; H 4.62; N 12.84. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3180, 3050 (NH), 1671 (C1=O), 1657 (C4=O), 1617 (COTol). Спектр ЯМР 1H (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.38 (с, 3H, Me), 2.51 (с, 3H, Me), 7.09-8.15 гр.с. (11H, 2C6H4+H6-8), 8.73 д (1H, H9, J 7.4 Гц), 11.28 с (1Н, N5H), 13.57 с (1H, =N-NH).

Полученное соединение IIб представляет собой темно-малиновое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получения соединения IIв

(E)-4-(2-(3-Бензоил-1,4-диоксопирроло)[1,2-а]хиноксалин-2(1Н)-илиден)-гидразинил)бензойная кислота (IIв)

К раствору 3.18 г (1.0 ммоль) 3-бензоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор (1.0 ммоль) гидрохлорида 4-гидразинилбензойной кислоты (n-карбоксифенилгидразина) в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 3.12 г 69%, т.пл. 310°C. Найдено, %: С 66.35; Н 3.54; N 12.35. C25H16N4O5. Вычислено, %: С 66.37; Н 3.57; N 12.38. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3400 (СООН), 3180, 3050 (NH), 1676 (C1=O), 1660 (С4=O), 1633 (COPh). Спектр ЯМР 1H (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 7.12-7.66 гр.с.(12Н, Ph+C6H4+H6-8), 8.68 д (1Н, H9, J 7.4 Гц), 11.27 с (1H, =N5H), 13.28 с (1Н, =N-NH).

Пример 4. Изучение биологической активности

Оценку анальгетических свойств соединений (IIа, б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг вводили внутрирбрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе (табл.2)

При исследовании анальгетического действия соединений (IIа-в) по методу уксусных корчей (табл.3) соединения вводили в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0.75%-ного раствора уксусной кислоты (0.1 мл/10 г).

Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг).

Таблица 2
Анальгетическая активность соединений IIа, б («горячая пластинка»)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия (с)
Контроль 2% крахм. слизь 50 10,76±1,63
Метамизол натрия 93 16.3±3.0
IIа 50 26.11±3.38
IIб 50 26.00±3.26
Таблица 3
Анальгетическая активность соединений IIа-в («уксусные корчи»)
№ соединения Доза, мг/кг % подавления корчей
Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 0
Метамизол натрия 93 58
IIа 50, п/о 65.34
IIб 50, п/о 70.14
IIв 50, п/о 46.6

Проведенные исследования показали (табл.2, 3), что соединения (IIа-в) достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных как при термическом воздействии, так и при «уксусных корчах», превосходя по активности препарат сравнения - метамизол натрия.

3-Ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Н, 5Н)-дионы общей формулы:

обладающие анальгетической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы обладающему активностью в отношении ВН4 чувствительного состояния. .

Изобретение относится к замещенным тетрагидропироллопиразинам общей формулы , где R1, R2 и R3 в каждом случае независимо друг от друга обозначают водород или группы R1 и R2 или R2 и R3 образуют общий цикл ; R4 и R5 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R6 обозначает разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный C1-6 -алкил, или незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5- или 6-членным ароматическим остатком, содержащим 1 гетероатом, который выбирают из группы, состоящей из N, О и S, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен или двукратно замещен 1 или 2 заместителями, которые в каждом случае выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6-алкил, O-C1-6-алкил, и , или обозначает незамещенный фенил, присоединенный через C1-3-алкильную цепь; R4a, R5a и R6a в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н; R7 обозначает (CH2)tC(=O)R 8, где t равно 1, (С=О)(СH2)mNR 11R12, где m равно 1 или 2, С(=O)(СН2 )n(С=O)R8, где n равно 1, 2 или 3, (CH 2)sNHC(=O)R8, где s равно 1 или 2; R8 обозначает NR9R10 или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный С1-6 -алкил; где R9 и R10 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил, или незамещенный и насыщенный С3-8-циклоалкил, или фенил, или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной и где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно или двукратно замещенным 1 или 2 заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF3, C1-6 -алкил, O-C1-6-алкил, пиридил, и , или присоединенный через C1-3-алкил незамещенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О и S, и где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, или гетероциклил, или гетероциклил, присоединенный через C 1-3-алкил, где алкильная цепь является насыщенной, разветвленной или неразветвленной, и где гетероциклил в каждом случае является насыщенным, незамещенным или однократно замещенным бензилом, и гетероциклил включает циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов в цикле, в котором 1 или 2 атома углерода заменены на 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из N; или обе группы R9 и R10 обозначают (CH 2)3-6, СН2СН2OСН2 СН2 или CH2CH2NR14 CH2CH2; где R14 обозначает фенил или фенил, присоединенный через C1-3-алкил, где фенил в каждом случае является ненасыщенным или однократно замещенным заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, O-C1-6-алкила, и , или R14 обозначает C(=O)R13; где R13 обозначает насыщенный и неразветвленный C 1-6-алкил или обозначает фенил, конденсированный с гетероарилом, где гетероарил является 6-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из N; R11 и R12 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н, насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6 -алкил, или незамещенный, насыщенный С3-8-циклоалкил, C(=O)R20 или S(=O)2R13; где R20 обозначает NR21NR22, или R20 обозначает насыщенный, разветвленный или неразветвленный C1-6-алкил, или обозначает насыщенный С3-8 -циклоалкил, незамещенный или однократно замещенный фенилом, или обозначает ненасыщенный гетероарил, где гетероарил является 5-членным ароматическим остатком, 1 гетероатом которого выбирают из группы, состоящей из О, или обозначает фенил, где фенил незамещен или однократно замещен C1-6-алкилом, или обозначает фенил, присоединенный через C1-5-алкил, который незамещен или однократно замещен заместителем, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I и СF3, где алкильная цепь является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной; где R21 и R22 в каждом случае независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-6-алкил; в форме оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.

Изобретение относится к фторсодержащему соединению формулы (I), в которой: D, G и L независимо выбраны из группы, состоящей из: CH, C и N, и J и М независимо выбраны из группы, состоящей из C и N, при условии, что по меньшей мере один из J и М обозначает C, причем по меньшей мере два из D, G, М, J и L обозначают N;X независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH, (CH2)n и S;Y отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из: O, NH и (CH2)n и S; Z выбран из группы, состоящей из: NR1R2 и арила;R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, C1-С 10 алкила, C2-С10 алкенила, C 2-С10 алкинила, арила и гетероарила, каждый из которых может быть замещен одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C6 алкил; или R1 и R2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 7 кольцевых членов, которые могут быть замещены одним или более следующих заместителей: галоген и C1-C 6 алкил;R3 выбран из группы, состоящей из: галогена и C1-С10 алкила; E обозначает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или более фтор-заместителем, или одним или более следующих заместителей: C1-C6 алкил, С2-С10 алкенил, C2-С10 алкинил, QC1-С10 алкил, QC2 -С10 алкенил, QC2-С10 алкинил, Q(CH2)p-Q-(CH2)qCH3 или Q(CH2)P-Q-(CH2)q -Q-(CH2)rCH3, каждый из которых может быть замещен одним или более фтор-заместителями, и причем p, q и r обозначают целые числа от 1 до 3, и причем Q независимо выбран из группы, состоящей из: NH, O и S; m обозначает число от 0 до 3; n обозначает число от 1 до 4; при условии, что R3 является фтор-заместителем, илигруппа E включает фтор-заместитель, или группа Z включает фтор-заместитель, с дальнейшим условием, что E не может обозначать -PhF.

Изобретение относится к средству для активации липопротеинлипазы, включающее производное бензола общей формулы (1) ,которое используется для профилактики и лечения гиперлипидемии и ожирения.

Изобретение относится к новым бициклическим гетероциклическим производным, представляющим собой соединения формулы (I) ,где значения X1-X 5, А, В, R1, R2, q представлены в п.1 формулы, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения рака.

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается производных триазоло[4,3-b]- и имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих в тетразиновом цикле 3,5-диметилпиразолильный или имидазолильный заместитель и алкилтиогруппу в азольном фрагменте.

Изобретение относится к химии биологически активных полимеров, а также к фармакологии и предлагает применение сополимеров N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилтетразолом или 2-метил-5-винилпиридином в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.
Изобретение относится к медицине и касается твердой или полужидкой фармацевтической дозированной формы, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное соединение, а именно производное пропионовой кислоты - ибупрофен, вместе со вторым активным ингредиентом, имеющим более короткое время нахождения терапевтически эффективной концентрации в плазме, а именно фенилэфрином; и способа ее введения.

Изобретение относится к соединениям формулы I: где R, R1, R2, R 3, R4, x и z определены в пунктах формулы изобретения, которые полезны в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой питательный состав для ребенка или младенца для профилактики или уменьшения системного воспаления, включающий: источник липидов, источник углеводов, источник белка, витамины, минеральные вещества и по меньшей мере один инактивированный тепловой обработкой Lactobacillus rhamnosus GG, при этом питательный состав обеспечивает доставку ребенку или младенцу от примерно 1×104 до примерно 1×1010 клеточных эквивалентов инактивированного Lactobacillus rhamnosus GG на кг веса в день.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение метаарсенита натрия в производстве пероральной дозированной формы фармацевтической композиции для лечения воспаления у млекопитающего.

Изобретение относится к гомогенной фармацевтической композиции для лечения воспалительных нарушений, которая содержит смесь стероидного противовоспалительного или антигистаминного активного ингредиента в фармацевтически приемлемом водном носителе с липосомой.
Наверх