Новые соединения 707 и их применение

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R¹ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (СН₂)_а-Х-Аr и (CR¹⁰¹R¹⁰²)_a-X-Ar, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C₁-С₆)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкила и -NR⁸R⁹; R² выбран из Н и (С₁-С₆)алкила; R³ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и (CH₂)_d-Y; и при условии, что когда R³ представляет собой (CH₂)_d-Y, R² выбран из Н; R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н, (C₁-С₆)алкила и галогено; R⁶ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил; R⁷ представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_е-O-(С₁-С₆)алкил, -(СH₂)_е-S(О)_f(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_е-N(R¹⁰)-(C₁-C₆)алкил, -(СН₂)_е-Z-(С₁-С₆)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹ и -С(O)ОН, где (С₁-С₆)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR¹²R¹³; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR²⁷, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С₁-С₆)алкил, где указанный -(C₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН; и где R²⁷ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R¹⁸); R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR¹⁹R²⁰; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR²¹; R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен группами -(С₁-С₆)алкокси, -ОН; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR²⁴; R¹⁰, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR²⁸; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R²⁸ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и -С(O)O-(С₁-С₆)алкила; R¹⁰¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил; R¹⁰² представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. Изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений и их применению в качестве ингибитора киназы р38.

4 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 128 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

где R¹ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (СН₂)_а-Х-Аr и (CR¹⁰¹R¹⁰²)_a-Х-Аr, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С₁-С₆)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкила и -NR⁸R⁹;
R² выбран из Н и (С₁-С₆)алкила;
R³ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и (CH₂)_d-Y; и при условии, что когда R³ представляет собой (CH₂)_d-Y, R² выбран из Н;
R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила и галогено;
R⁶ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил;
R⁷ представляет собой Н;
Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_е-O-(C₁-C₆)aлкил,-(CH₂)_e-S(O)_f(C₁-C₆)aлкил,-(CH₂)_e-N(R^l0)-(C₁-C₆)aлкил, -(СН₂)_е-Z-(С₁-С₆)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹ и -С(O)ОН, где (С₁-С₆)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR¹²R¹³;
Х выбран из простой связи;
Y представляет собой NR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR²⁷, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С₁-С₆)алкил, где указанный -(С₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН; и где R²⁷ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН;
Z выбран из C(O)N(R¹⁸);
R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (C₁-С₆)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR¹⁹R²⁰; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR²¹;
R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (C₁-С₆)алкил возможно замещен группами -(С₁-С₆)алкокси, -ОН; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR²⁴;
R¹⁰, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила;
а выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
d равно 0 или 1;
е равно 0;
f независимо выбран из 1 и 2;
где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR²⁸; возможно содержащее 1 двойную связь;
гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;
R²⁸ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и -С(O)O-(С₁-С₆)алкила;
R¹⁰¹ представляет собой (С₁-С₆)алкил;
R¹⁰² представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из (С₁-С₆)алкила и (СН₂)_а-Х-Аr, где указанный (С₁-С₆)алкил замещен заместителем, выбранным из (С₃-С₇)циклоалкила и -NR⁸R⁹.

3. Соединение по п.1, где R¹ выбран из
, ,
, , и

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой Н, и R³ представляет собой (CH₂)_d-Y.

5. Соединение по п.1, где R³ представляет собой (CH₂)_d-Y, и Y представляет собой NR¹⁶R¹⁷.

6. Соединение по п.1, где NR¹⁶R¹⁷ выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила.

7. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой метил, и R⁵ выбран из Н и F.

8. Соединение по п.1 формулы (ID)

где R² представляет собой водород;
R³ представляет собой (CH₂)_d-Y;
R⁴ представляет собой метил;
R⁵ выбран из Н и F;
d равно 1;
Y представляет собой NR¹⁶R¹⁷;
R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR²⁷, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С₁-С₆)алкил, где указанный -(С₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН; и где R²⁷ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен -ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

9. Соединение по п.1, выбранное из:
3-(2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
3-[2-(4-бром-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метансульфонил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(5-циклопропилкарбамоил-2-метил-фенил)-1-оксо-1Н-изохинолин-2-илметил]-фенил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-{4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-бензил}-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил-бензил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-3-{2-[3-(3-диметиламино-пропокси)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-бензамида;
3-(2-аллил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(2-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)бензил)-1-оксo-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
Н-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)-этилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(метил(2-(метиламино)этил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-пропилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
3-(2-(4-((трет-бутил(метил)амино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
3-(2-(4-((трет-бутиламино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-((6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-пиридин-3-ил)метил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{1-оксо-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-{3-[2-(метиламино)этокси]бензил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси}бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-[2-циклопропилметил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-илметил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-циклопропилметил-4-[1,4]диазепан-1-илметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(цикпопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
3-(4-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((3-этилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((2-мeтилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

10. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве терапевтически активного вещества, которое является ингибитором киназы р38.

11. Применение соединения формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, как они определены в любом из пп.1-9, в качестве ингибитора киназы р38.

12. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, включающий:
взаимодействие соединения формулы (II):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ являются такими, как определено в формуле (I), и R⁵⁰ представляет собой карбоновую кислоту, ее галогенангидрид, смешанный ангидрид или сложный эфир, с амином формулы (III)
H₂NR⁶ (III),
где R⁶ является таким, как определено в формуле (I), в инертном растворителе, и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.

13. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, где R³ представляет собой CH₂NR¹⁶R¹⁷, путем взаимодействия соединения формулы (XXXI), где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в формуле (I),

с амином формулы HNR¹⁶R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷ являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя в инертном растворителе;
и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.