Имплантируемое лекарственное средство на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается препарата на основе дисульфирама, дополнительно содержащего кортикостероид. Препарат содержит 59,5-97,0 мас.% основания дисульфирама, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния. Композиция азотсодержащих полимеров включает сополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или соли разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина и поливинилпирролидон. Лекарственное средство может применяться в наркологии для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. 1 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 табл.
Область техники
Изобретение относится к наркологии и может быть использовано для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов. Имплантация лекарственного средства пролонгированного действия в соответствии с изобретением позволяет повысить эффективность лечения и снизить выраженность побочных эффектов за счет устранения дневных пиков дисульфирама, уменьшения образования его метаболитов при парентеральном введении особенно в случае возникновения воспалительного ответа.
Сведения об известном уровне техники
Алкогольная зависимость (алкоголизм) является хроническим заболеванием, которое представляет существенную угрозу здоровью и благополучию населения. По оценкам специалистов в настоящее время в России до 10 миллионов человек зависимы от алкоголя и до 30 миллионов человек злоупотребляют им систематически.
Опиоидная наркомания также распространена в России. По официальным данным зарегистрировано около 2,5 миллионов человек, зависимых от природных и синтетических наркотиков, причем доля опиатов составляет до 80%. По причине преимущественно внутривенного пути введения наркотиков это заболевание характеризуется высокой смертностью как вследствие острой интоксикации (передозировки), так и сопутствующих заболеваний (тяжелые вирусные и бактериальные инфекции, эмболия, тромбоз, абсцессы, гангрена и т.д.). Реконвалесценция в среде наркоманов, принимающих опиаты, не превышает 10%, тем не менее, им требуется помощь, особенно при возникновении угрозы их жизни.
Лечение алкогольной и наркотической зависимостей включает фазы детоксикации и реабилитации. Детоксикация, особенно при степенях опьянения, угрожающих жизни и здоровью, устраняет действие алкоголя или наркотика и его метаболитов, а также облегчает течение последующего абстинентного синдрома. Реабилитация направлена на возможно более полное восстановление нормальной работы систем организма, а также психоэмоциональной и поведенческой сфер пациента.
Традиционно в целях реабилитации используют психологические воздействия, например гипно-суггестивную терапию, социотерапию, аутотренинг и т.д. Однако в последнее время получены достоверные свидетельства, что для реабилитации пациентов могут также успешно применяться и терапевтические средства.
Достаточно высокую эффективность для облегчения состояния пациентов, зависимых от алкоголя, наркотических и токсических веществ получили препараты, содержащие дисульфирам в качестве активного вещества.
Однако исследования S.A.Kline, E.Kingston // Disulfiram Implants: the Right Treatment but the Wrong Drug? (CMA Journal. Vol.116 (1977). P.1382-1383) показывают, что простые препараты дисульфирама обладают эффективностью на уровне 40% воздерживающихся от употребления спиртного в течение 6 месяцев после проведения имплантации 1000 мг дисульфирама. В месте имплантации часто отмечаются такие побочные эффекты, такие образование гематомы, умеренное воспаление и прурит. Таким образом, существует потребность в расширении арсенала имплантируемых средств для лечения пациентов, зависимых от алкоголя и опиатов.
В заявке WO 1992/019226 (опубл. 12.11.1992) раскрыта система доставки лекарства, включающая модулирующую систему физического ограничения, разработанную и приспособленную для высвобождения терапевтически эффективного уровня лекарства контролируемым образом в течение периода времени более 1 дня. Указанная модулирующая система физического ограничения может быть представлена в виде внутримышечного импланта на основе биоразлагаемого полимера. Такой полимер представлен, в частности, полилактидполигликолидными полимерами с соотношением лактидных и гликолидных звеньев примерно от 50:50 до 85:15. Лекарством против алкогольной зависимости является, например, дисульфирам.
В заявке WO 2009/083793 (опубл. 09.07.2009) раскрыт комплекс включения, образованный дисульфирамом и циклодекстрином в соотношении от 1:1 до 1:2 соответственно. Указанный комплекс может быть применен при изготовлении лекарственного средства для лечения алкоголизма.
WO 2009/083794 (опубл. 09.07.2009) раскрыта фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, содержащая вышеуказанный комплекс включения дисульфирама и циклодекстрина, необязательно свободный дисульфирам и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В заявке US 20100196436 (опубл. 05.08.2010) раскрыт имплант, включающий терапевтически эффективное количество дисульфирама, противовоспалительный агент и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель. Указанная смесь содержит приблизительно от 100 до 1200 мг дисульфирама в каждой из пеллет диаметром от приблизительно 0,75 до 1,5 см. Фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из стеарата магния или водорастворимого полимера, такого как, например, полисахарид или полилактидполигликолид (ПЛПГ) с мольным соотношением лактидных и гликолидных мономерных звеньев 75:25. Противовоспалительным средством является, например, дексаметазон или триамцинолон в количестве от 1 до 1000 мг на одну пеллету. Время высвобождения терапевтически эффективного количества дисульфирама из импланта составляет порядка 4 недель. Описанное средство не содержит противовоспалительных компонентов, что может вызывать нежелательные эффекты, в частности плохую переносимость в случае развития воспаления.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и неожиданно установили, что указанные выше недостатки известного уровня техники могут быть преодолены созданием имплантируемого лекарственного средства на основе дисульфирама, дополнительно содержащего кортикостероид, композицию азотсодержащих полимеров и стеариновой кислоты или стеарата магния в качестве фармацивтически приемлемых носителей.
Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает имплантируемое лекарственное средство на основе дисульфирама для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% дисульфирама, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I):
,
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
,
а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100 со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100
где R представляет 
или 
,
a n1, n2 и n3 равны 1-3, а z равно 0,15-1,10 с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.
Технический результат изобретения, заключающийся в пролонгированном и равномерном высвобождении дисульфирама при снижении вероятности отторжения импланта вследствие воспалительного ответа, достигается за счет применения дисульфирама в кристаллическом виде, а также введения в состав кортикостероида или его синтетического аналога. Предпочтительными кортикостероидами являются триамцинолон, бетаметазон, беклометазон или дексаметазон. Более предпочтительны триамцинолон или дексаметазон, наиболее предпочтителен триамцинолон в количестве от 1,0 до 2,5 мас.%.
Достижению технического результата также способствует введение в состав импланта разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II), описанных выше, которые обладают умеренным антибактериальным действием в отношении широкого круга патогенных бактерий, что снижает риск развития воспаления в месте имплантации. Альтернативно, введение сополимера формулы (I) на основе N-винилпирролидона, являющегося иммуномодулятором и активатором фагоцитоза также способствует снижению риска воспалительного ответа.
Импланты в соответствии с настоящим изобретением могут быть спрессованы в таблетки, имеющие подходящий размер и содержащие от 100 до 1500 мг дисульфирама, например 100, 200, 300, 500, 1000 или 1500 мг предпочтительно кристаллического дисульфирама. Размер таблеток может составлять от 7 до 13 мм. Таким образом, в зависимости от анамнеза пациента, нарколог получает возможность выбора таблеток с различным содержанием дисульфирама для имплантации наиболее подходящей для лечения комбинации.
Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами изготовления и применения имплантов.
Примеры 1-3. Общая методика получения имплантов в виде двояковыпуклых таблеток
Просеянные кристаллический дисульфирам, кортикостероид, стеариновую кислоту или стеарат магния в течение 5 минут смешивают в высокоскоростном миксере с поливинилпирролидоном, сополимером на основе N-винилпирролидона или разветвленными олигомерами гексаметилендиамина и гуанидина в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100. Полученную однородную массу принудительно подают в таблетировочный пресс, где производят прессование 100 имплантов в виде двояковыпуклых таблеток.
В таблице 1 приведены составы имплантов (массы компонентов указаны в расчете на 100 таблеток).
| Таблица 1 | ||||
| Компонент | Содержание | Пример (Доза дисульфирама, мг) | ||
| 1 (100) | 2 (500) | 3 (1200) | ||
| Дисульфирам кристаллич. | Масса, г | 10,00 | 50,00 | 120,00 |
| В мас.% | 97,0 | 60,0 | 90,0 | |
| Кортикостероид | Название | Триамцинолон | Дексаметазон | Триамцинолон |
| Масса, г | 0,08 | 1,670 | 2,17 | |
| В мас.% | 0,80 | 2,0 | 2,60 | |
| Полимер | Название | N-ВП | N-ВП | ПГМГ |
| Масса, г | 0,02 | 1,830 | 1,25 | |
| В мас.% | 0,20 | 2,200 | 1,50 | |
| ПВП | Масса, г | 0,16 | 29,580 | 4,50 |
| В мас.% | 1,50 | 35,5 | 5,40 | |
| Магния стеарат | Масса, г | 0,05 | - | - |
| В мас.% | 0,50 | - | - | |
| Стеариновая кислота | Масса, г | - | 0,250 | 0,42 |
| В мас.% | - | 0,30 | 0,50 | |
| Масса одной таблетки, мг | 103 | 833 | 1283 | |
| ПВП - поливинилпирролидон; | ||||
| N-ВП - сополимером на основе N-винилпирролидона; | ||||
| ПГМГ - разветвленные олигомеры гексаметилендиамина и гуанидина. |
Пример 4. Испытания имплантов in vivo
Испытания импланта в соответствии с примером 2 проводили на взрослых особях пушных животных (норка) обоего пола, разделенных на 3 группы по 4 животных. Каждому животному под общей анестезией через надрез в коже спины имплантируют две таблетки подкожно ниже места надреза. Рану обрабатывают антисептиком и покрывают хирургическим клеем.
Эффективность имплантов оценивают по содержанию дисульфирама в крови, определяемому методом ВЭЖХ, на 1, 7, 14, 20, 45, 60, 80, 100 и 120 сутки наблюдения. Параллельно оценивают общее состояние животных, а также состояние кожи и мягких тканей в области имплантации.
Результаты определения содержания дисульфирама в крови норок в различные моменты времени после введения импланта приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Время, сутки | Процент высвободившегося дисульфирама в сутки | Среднее значение | ||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | ||
| 1 | 6,02 | 5,04 | 5,88 | 5,65 |
| 7 | 14,77 | 15,83 | 15,61 | 15,40 |
| 14 | 38,46 | 32,57 | 34,26 | 35,10 |
| 20 | 47,03 | 49,67 | 50,34 | 49,01 |
| 45 | 70,11 | 73,82 | 72,03 | 71,99 |
| 60 | 77,32 | 76,17 | 80,69 | 78,06 |
| 80 | 83,05 | 85,21 | 86,14 | 84,80 |
| 100 | 83,05 | 88,46 | 91,22 | 87,58 |
| 120 | 85,20 | 84,68 | 84,53 | 84,80 |
За все время наблюдения изменений поведения животных, внешнего вида экскрементов, а также состояния кожи и подкожного жирового слоя в месте имплантации лекарственного средства обнаружено не было. Морфологических изменений почек, печени, селезенки после вскрытия умерщвленных животных по окончании наблюдений также не отмечено.
Таким образом, выводы, сделанные на основании анализа полученных данных, подтверждают достижение технического результата и иллюстрируют преимущества настоящего изобретения по сравнению с известным уровнем техники.
1. Имплантируемое лекарственное средство на основе дисульфирама для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов, дополнительно содержащее кортикостероид, отличающееся тем, что оно содержит 97,0-59,5 мас.% дисульфирама, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 масс.% стеариновой кислоты или стеарата магния, где композиция азотсодержащих полимеров содержит от 5 до 10 мас.% сополимера на основе N-винилпирролидона со средневязкостной молекулярной массой 46-90 кДа, представленного общей формулой (I)
где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилпиридина (МВП):
а содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 моль.% и 95-90 мас.% поливинилпирролидона или 0,5-2,5 мас.% разветвленных олигомеров гексаметилендиамина и гуанидина формулы (II) в форме их гидрохлоридных, фосфатных или сукцинатных солей со среднемассовой молекулярной массой от 3800 до 6300 и среднечисловой молекулярной массой от 600 до 1100
где R представляет или
n1, n2 и n3 равны 1-3, а z равно 0,15-1,10, с молекулярно-массовым распределением Mw/Mn от 5,4 до 9,3 и 99,5-97,5 мас.% поливинилпирролидона.
2. Имплантируемое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дисульфирам является кристаллическим, а кортикостероид выбран из триамцинолона или дексаметазона.
