Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), обладающих свойством ингибитора протеинкиназ, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, а также к их применению и фармацевтической композиции на их основе. В общих формуле (I) X1 представляет собой N, , Х2 представляет собой N, , Х3 представляет собой N,
, Х4 представляет собой N, СН и где X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо;
представляет собой -Н, галоген, -СООН, -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CN, -СН3ОН;
представляет собой -Н, галоген, -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CN, СН2ОН, -NH2;
представляет собой -Н, -S(O)rR4, галоген, -CN, -СООН, -CONH2, -СООСН3, -СООСН2СН3; цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R3; цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами Rb; Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(O)YR4, -S(O)rR4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-; L1 представляет собой NR3C(O) или C(O)NR3; R3, R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, С1-С6-алкил, также группа NR4R5 может представлять собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический цикл; в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный C1-С6-алкилом или 5-6-членным гетероциклилом, который может быть замещен C1-C6-алкилом; r равно 0. В общей формуле (II) Z представляет собой СН; Х1 представляет собой
; Х2 представляет собой
, Х3 представляет собой
, Х4 представляет собой СН и где X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо;
представляет собой -Н;
представляет собой -Н, -F;
представляет собой -Н, -F; цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R3; цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами Rb, Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(O)YR4, -S(O)rR4, -SO2NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -NR5-; L1 представляет собой NR3C(O) или C(O)NR3; R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, C1
-С6-алкил, также группа NR4R5 может представлять собой 6-членный насыщенный цикл; в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или 5-6-членным гетероциклилом, который может быть замещен С1-С6-алкилом; r равно 0; m равно 1; р равно 1,2. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 пр.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Химическое соединение общей формулы I
X1 представляет собой N, 
; X2 представляет собой N, 
, X3 представляет собой N, 
, X4 представляет собой N, CH и где X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо;
представляет собой -Н, галоген, -СООН, -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CN, -СН3ОН;
представляет собой -Н, галоген, -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -CN, СН2ОН, -NH2;
представляет собой -Н, -S(O)rR4, галоген, -CN, -СООН, -CONH2, -СООСН3, -СООСН2СН3;
цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R3;
цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами Rb;
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(O)YR4, -S(O)rR4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -О-, -S-, -NR5-;
L1 представляет собой NR3C(O) или C(O)NR3;
R3, R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, С1-С6-алкил также группа NR4R5 может представлять собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический цикл;
в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой C1-C6-алкил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или 5-6 членным гетероциклилом, который может быть замещен С1-С6-алкилом;
r равно 0;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
2. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором 
, 
, 
, Х4=СН.
3. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором 
, -Cl, -СООН;
4. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором 
.
5. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором 
, -Cl.
6. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором предпочтительно цикл А является фенильным.
7. Химическое соединение по п.1, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы I, в котором цикл В является фенильным.
8. Химическое соединение общей формулы II
где
Z представляет собой CH;
X1 представляет собой 
; Х2 представляет собой 
, Х3 представляет собой 
, X4 представляет собой СН и где X1, X2, X3 и X4 выбираются независимо;
представляет собой -Н;
представляет собой -Н, -F;
представляет собой -Н, -F;
цикл А представляет собой фенил или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенный 1-4 группами R3;
цикл В представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарильный цикл, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный 1-5 группами Rb,
Ra и Rb выбираются независимо и представляют собой -Н, галоген, -CN, -R6, -OR4, -NR4R5, -C(O)YR4, -S(O)rR4, -SO2NR4R5, где Y выбирается независимо и представляет собой химическую связь, -NR5-;
L1 представляет собой NR3C(O) или C(O)NR3;
R4 и R5 выбираются независимо и представляют собой Н, С1-С6-алкил, также группа NR4R5 может представлять собой 6-членный насыщенный цикл;
в каждом случае R6 выбирается независимо и представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или 5-6 членным гетероциклилом, который может быть замещен С1-С6-алкилом;
r равно 0;
m равно 1;
р равно 1,2, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
9. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором X1=Х4 и X2=Х3, Z=CH.
10. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором 
.
11. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором 
.
12. Химическое соединение, характеризующееся тем, что представляет собой соединение формулы II, в котором 
.
13. Химическое соединение по любому из пп.1-12 для применения в качестве ингибитора протеинкиназ.
14. Применение химического соединения по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеинкиназ.
15. Применение по п.14, в котором заболеванием, связанным с нарушенной активностью протеинкиназ, является острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак легкого и гастроинтестинальные стромальные опухоли.
16. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с нарушенной активностью протеинкиназ, характеризующаяся тем, что содержит эффективное количество химического соединения по любому из пп.1-12 и фармакологически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.
