Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина

Авторы патента:

Штырлин Юрий Григорьевич (RU)

Петухов Алексей Сергеевич (RU)

Никитина Елена Владимировна (RU)

Гарипов Марсель Радыикович (RU)

Стрельник Алексей Дмитриевич (RU)

C07D491/052 - в шестичленном кислородсодержащем кольце

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

Владельцы патента RU 2480471:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) (RU)

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда и представляет собой продукты модификации сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R₁-8-R₂-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I

где R₁, R₂ выбраны из группы: атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил или R₁ и R₂ вместе образуют спироциклоалкильную группу. Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью, наиболее эффективны в отношении как грамотрицательных бактерий Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, так и грамположительной бактерии Staphylococcus aureus, и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 1 табл., 11 пр.

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим противомикробной активностью и представляющим собой продукты модификации сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R₁-8-R₂-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I

где R₁, R₂ выбраны из группы: атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил или R₁, R₂, которые вместе образуют спироциклоалкильную группу.

Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью и наиболее эффективны в отношении как грамотрицательных бактерий Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, так и грамположительной бактерии Staphylococcus aureus, и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов была обнаружена в начале 30-х годов. При инфекциях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, сульфаниламидные препараты достаточно эффективны и относительно хорошо переносятся, а некоторые бактерии поддаются действию только сульфаниламидных препаратов [Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. [Текст] / М.Д.Машковский - М.: Новая Волна, 2002]. Тем не менее, из-за появления микробных штаммов, устойчивых к существующим препаратам, поиск новых, более эффективных аналогов сульфаниламидов, активно продолжается. Перспективным подходом к решению этой задачи является создание эффективных и безопасных систем внутриклеточного транспорта активных веществ.

Многие активные вещества плохо преодолевают биологические барьеры вследствие высокой гидрофильности [O'Shea R. Physicochemical Properties of Antibacterial Compounds: Implications for Drug Discovery [Текст] / R.O'Shea, H.E.Moser // J. Med. Chem. - 2008. - V.51, N.10. - P.2871-2878], что отрицательно сказывается на их антибактериальной активности. В частности, сульфаниловая кислота в восемь раз активнее стрептоцида в опытах с иммобилизованными ферментами [Gale E.F. The Molecular Basis of Antibiotic Action [Текст] / E.F.Gale, E.Cundliffe, P.E.Reynolds, M.H.Richmond, М.J.Waring. - London: Wiley & Sons, 1981. - 464 p.], но при этом не проявляет антибактериальной активности вследствие низкой проницаемости через клеточные мембраны.

Ряд соединений, обладающих антибактериальной активностью, известен и среди производных пиридоксина. Известно, что 4-дезоксипиридоксин и его сложные эфиры обладают антибактериальным действием против Eimeria acervulina [Morisawa Y., Kataoka M., Watanabe T., Kitano N., Matsuzawa T. Studies on anticoccidial agents. 2. Synthesis and anticoccidial activity of pyridoxol analogs. // J. Med. Chem. - 1974. V.17, N.11. - P.1235-1237). Несмотря на низкую токсичность, антибактериальная активность вышеуказанных соединений оказалась невысокой.

Следует отметить, что описанные выше соединения, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре. Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Задача заявленного технического решения состоит в создании новых биологически активных соединений с высокой антибактериальной активностью в отношении как грамотрицательных бактерий Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, так и грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.

Поставленная задача решается путем синтеза противомикробных веществ общей формулы (I)

Заявляемые вещества общей формулы (I) могут применяться в виде нейтральных форм или в виде солей с катионами натрия, калия, лития, аммония, магния, кальция или другими фармакологически приемлемыми катионами.

Наиболее близкими по химическому строению и назначению к заявленному противомикробному веществу являются сульфаниловая кислота и антибактериальный препарат стрептоцид, которые были выбраны в качестве реперных соединений для сравнения антибактериальной активности.

Заявляемые вещества проявили высокую антибактериальную активность в отношении штаммов Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Заявителем не выявлены источники, в которых содержались бы сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый в заявленном техническом решении технический результат. Указанное новое свойство объекта обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «изобретательский уровень», так как не является очевидным для специалиста в данной области техники.

Предлагаемые в заявленном техническом решении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенной схеме

Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения.

Пример 1. Синтез 1,5-дигидро-3,8-диметил-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ола (IIa).

Через суспензию 20 г (0.096 моль) пиридоксингидрохлорида в 300 мл уксусного альдегида, при охлаждении до 3-5°C и перемешивании, пропустили 22 г (0.603 моль) хлористого водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем осадок отфильтровали, промыли эфиром и нейтрализовали 25%-ным водным раствором поташа. Продукт отфильтровывали, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход составил 65%. Т.пл. 186-186.5°C (лит. 189.5-190°C [Pat. GB 1034483, C07D 213/67. A process for the manufacture of pyridine derivatives [Текст] / ROCHE PRODUCTS LTD. - Опубл. - 29.26.1966]), ЯМР ¹H (300 МГц, ацетон-d₆): δ 1.31 (д, ³J_HH=6 Гц, СН₃, 3Н); 2.36 (с, СН₃, 3Н); 4.73, 5.21 (АВ, ²J_HH=-15.4 Гц, СН₂); 4.74, 4.86 (АВ, ²J_HH=-14.4 Гц, СН₂); 5.05 (к, ³J_HH=6 Гц, 1 Н); 7.74 (с, СН, 1 Н).

Пример 2. Синтез 1,5-дигидро-3,3,8-триметил-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ола (IIб).

Через суспензию 20 г (96 ммоль) осушенного в вакууме водоструйного насоса коммерчески доступного пиридоксингидрохлорида (1) в 300 мл ацетона, при охлаждении до 3-5°C и перемешивании, пропускали 22 г (603 ммоль) хлористого водорода. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, выдерживали 20 ч при комнатной температуре, затем осадок отфильтровали, промыли эфиром и нейтрализовали 25%-ным водным раствором поташа. Продукт отфильтровывали, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 17.9 г (выход 87%), т.пл. 184.5-186°C (лит. 184-185°C [Korytnyk W. A Seven-Membered Cyclic Ketal of Piridoxol [Текст] / W.Korytnyk // J. Org. Chem. - 1962. - V.27, N.10. - P.3724-3726]). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.44 с (6Н, 2СН₃), 2.38 с (3Н, СН₃), 4.74 с (2Н, СН₂), 4.86 с (2Н, СН₂), 7.75 с (1Н, СН)

Пример 3. Синтез 1,5-дигидро-3-изопропил-8-метил-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ола (IIв).

К раствору хлористого водорода (полученного из 10.5 г (0.095 моль) хлористого кальция и избытка конц. серной кислоты) в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида добавили 5 г (0.024 моль) пиридоксингидрохлорида и 0.048 моль изомасляного альдегида. Реакционную массу нагревали 2 часа при 50-60°C. Затем вылили в 30 мл водного раствора 14.5 г (0,136 моль) карбоната натрия при перемешивании, и нейтрализовали разбавленным раствором хлористого водорода до pH 7. Выпавший осадок отфильтровали, маточный раствор высушили в вакууме и получившуюся маслообразную смесь промыли водой. Не растворившуюся в воде массу объединили с осадком, полученным после нейтрализации реакционной массы, и перекристаллизовали из этилового спирта. Выход 62%. Т.пл. 163.5-164°C (лит. 164-164.5°C [Pat. FR 1384099, C07D 491/04. Procédé pour la préparation de dérivés de pyridine [Текст] / Hoffmann La Roche. - Опубл. - 04.01.1965]), ЯМР ¹Н (300 МГц, ацетон-d₆): δ 1.31 (д, ³J_HH=6 Гц, СН₃, 3Н); 2.36 (с, СН₃, 3 Н); 4.73, 5.21 (АВ, ²J_HH=-15.4 Гц, СН₂); 4.74, 4.86 (АВ, ²J_HH=-14.4 Гц, CH₂); 5.05 (к, ³J_HH=6 Гц, 1 Н); 7.74 (с, СН, 1 Н).

Пример 4. Синтез 8-метил-1,5-дигидроспиро[[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-3,1'-циклогексан]-9-ола (IIг).

В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, приготовили суспензию 5 г (0.024 моль) пиридоксингидрохлорида, 1.34 г (0,007 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 0.02 моль циклогексанона в 150 мл бензола. Реакционную массу кипятили 2 ч, затем растворитель отгоняли в вакууме. К полученной смеси добавили раствор 0.32 г (0,008 моль) гидроксида натрия в 100 мл воды и нейтрализовали до pH 7 разбавленной соляной кислотой. Выпавший маслянистый осадок отфильтровали, промыли водой и смесью ацетон-гептан в соотношении 1:1 и перекристаллизовывали из этилового спирта. Т.пл.: 162-163°C (лит. 167-169°C [Pat. FR 1384099, C07D 491/04. Précédé pour la préparation de dérivés de pyridine [Текст] / Hoffmann La Roche. - Опубл. - 04.01.1965]), ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,40 (м, СН₂, 2Н); 1,49 (м, 2СН₂, 4Н); 1,72 (м, 2CH₂, 4H); 2,33 (с, СН₃, 3Н); 4,71 (с, СН₂, 2Н); 4,83 (с, СН₂, 2Н); 7,72 (с, СН, 1Н), 8,83 (уш.с, ОН, 1Н).

Пример 5. Синтез 8-метил-1,5-дигидроспиро[[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-3,1'-циклопентан]-9-ола (Iд).

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (IIг), используя циклопентанон вместо циклогексанона. Т.пл.: 163-164°C, ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,63(м, 2СН₂, 4H); 1,81 (м, 2СН₂, 4H); 2,28 (с, СН₃, 3Н); 4,63 (с, СН₂, 2Н); 4,76 (с, СН₂, 2Н); 7,51 (с, СН, 1Н).

Пример 6. Синтез n-(1,5-дигидро-3,8-диметил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты натриевой соли (Iа).

В колбе на 50 мл готовили раствор диазосоединения из 0.005 моль сульфаниловой кислоты, 0.35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 50 мл (0,01 моль) 0.2 н. соляной кислоты при температуре 0-5°C. Отдельно готовили раствор 0.005 моль ацеталя IIа и 0.86 г (0,015 моль) гидроокиси калия в 15 мл воды. К раствору фенолята ацеталя по каплям при перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавили раствор диазосоединения. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут и нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до pH 7.5. Реакционную массу сушили в вакууме досуха, продукт перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 60%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1.41 (д, ³J=5.3 Гц, СН₃, 3Н); 2.32 (с, СН₃, 3Н); 4.65, 5.15 (АВ-квартет, ²J=-14.9 Гц, СН₂, 2Н); 5.11, 5.64 (АВ-квартет, ²J=-14.9 Гц, СН₂, 2Н); 5.19 (кв, ³J=5.3 Гц, СН, 1Н); 7.74 (с, С₆Н₄, 4H). Вычислено C₁₆H₁₅N₃Na₂O₆S×H₂O: С 43.54; Н 3.88; N 9.52. Найдено: С 43.82; Н 3.28; N 9.36.

Пример 7. Синтез n-(1,5-дигидро-3,3,8-триметил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты натриевой соли (Iб).

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь IIб вместо соединения IIа. Выход 70%. Т.разл. 239-240°C. ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 1.51 (с, 2СН₃, 6Н); 2.25 (с, СН₃, 3Н); 4.79 (с, СН₂, 2Н); 5.32 (с, СН₂, 2Н); 7.69, 7.71 (АВ-квартет, ³J=8.94 Гц, С₆Н₄, 4Н). Вычислено C₁₇H₁₇N₃Na₂O₂S×2H₂O: С 43.13; Н 4.47; N 8.80. Найдено: С 42.03; Н 3.61; N 8.50.

Пример 8. Синтез n-(1,5-дигидро-3-изопропил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты натриевой соли (Iв).

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь IIв вместо соединения IIa. Выход 70%. Т.разл. 229-230°C. ЯМР ¹Н (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 1.02 (д, ³J=6.8 Гц, СН₃, 3Н); 1.03 (д, ³J=6.8 Гц, СН₃, 3Н); 2.00 (м, СН, 1Н); 2.28 (с, СН₃, 3Н); 4.61 (д, ³J=6.45 Гц, СН, 1Н); 4.61, 5.74 (АВ-квартет, ²J=-14.47 Гц, СН₂, 2Н); 5.06, 5.20 (АВ-квартет, ²J=-14.56 Гц, СН₂, 2Н); 7.74 (s, С₆Н₄, 4Н). Вычислено C₁₈H₁₉N₃Na₂O₆S×2H₂O: С 44.35; Н 4.76; N 8.62. Найдено: %: С 44.74; Н 4.13; N 8.40.

Пример 9. Синтез n-(8-метил-9-гидрокси-1,5-дигидроспиро[[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-3,1'-циклогексил]-6-азо)фенилсульфокислоты натриевой соли (Iг).

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia), используя ацеталь IIг вместо соединения IIa. Выход: 38,5%. Т.разл. 220°C, ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1.41 (м, СН₂, 2Н); 1,52 (м, 2СН₂, 4Н); 1,75 (м, 2СН₂, 4Н); 2,22 (с, СН₃, 3Н); 4,75 (с, СН₂, 2Н); 5.24 (с, СН₂, 2Н); 7,65 (с, 4СН, 4Н).

Пример 10. Синтез n-(8-метил-9-гидрокси-1,5-дигидроспиро[[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-3,1'-циклопентил]-6-азо)фенилсульфокислоты динатриевой соли (IIд).

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia), используя ацеталь IIд вместо соединения IIa. Выход: 41%, Т.разл. 220°C, ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,77 (м, 2СН₂, 4Н); 1,85 (м, 2СН₂, 4Н); 2,16 (с, СН₃, 3Н); 4,68 (с, СН₂, 2Н); 5,19 (с, СН₂, 2Н); 7,62 (с, 4СН, 4Н).

Пример 11. Методика изучения антибактериальной активности.

Измерение антимикробной активности проводилось на штаммах микроорганизмов: Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, которые были выделены из физиологических жидкостей людей, больных инфекционными заболеваниями. Культивирование бактерий осуществляли на стандартной питательной среде - мясопептонный агар (МПА).

Антимикробную активность исследовали при инкубировании тест-штаммов в мясопептонном бульоне в присутствии тестируемых соединений. За 12-15 ч до проведения эксперимента культуру штаммов стерильно переносили со скошенного МПА в пробирки с 5 мл МПБ для получения «ночной культуры», которую в дальнейшем разбавляли до концентрации клеток в среде 0,01 опт.ед. (λ=600 нм). Полученную суспензию разливали по пробиркам с добавлением тестируемых веществ, растворенных в 50%-ном водном растворе ДМСО, в конечной концентрации от 10^-5 до 10^-2 мг/мл, в качестве контроля использовали растворитель. Инкубирование приводили при 37°C в течение 6 и 12 ч. Измерение оптической плотности проводили фотометрически на спектрофотометре СФ-2000 при 600 нм. Рассчитывали процент ингибирования роста относительно контроля.

Наиболее близкими по химическому строению и назначению к заявленному противомикробному веществу являются сульфаниловая кислота и антибактериальный препарат стрептоцид, которые были выбраны в качестве реперных (соединения для сравнения антибактериальных активности) соединений.

Таблица 1
Процент ингибирования роста патогенных бактерий тестируемыми веществами (концентрация 0,01 мг/мл) после разной продолжительности культивирования
Образец	Р. vulgaris	Р. aeroginosa	S. aureus
6 ч	12 ч	6 ч	12 ч	6 ч	12 ч
Iа	7±4	8±2	17±2	15±4	3±2	4±3
1б	50±6	35±4	62±4	51±7	93±5	85±6
Стрептоцид	29±4	59±6	32±5	86±3	21±6	35±7
Сульфаниловая кислота	10±3	11±5	6±3	7±4	19±4	12±4

Из представленных в таблице 1 данных следует, что заявленные вещества обладают антибактериальным действием, при этом соединение 16 ингибирует рост бактерий в 2-3 сильнее, чем стрептоцид.

Производные сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R₁-8-R₂-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенил сульфокислоты и их солевые формы, обладающие антибактериальной активностью общей формулы I

где R₁, R₂ выбраны из группы: атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил, или R₁ и R₂ вместе образуют спироциклоалкильную группу.

Карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы // 2448964

Конденсированное замещенное производное аминопирролидина // 2443698

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), к его соли или гидрату: в которой R1 обозначает атом водорода; R2 обозначает атом водорода; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода; R5 обозначает атом водорода или атом фтора; R6 и R7, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленную циклическую структуру, причем циклическая структура представляет собой частичную структуру, которая вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, пяти- или шестичленная циклическая структура может содержать атом кислорода в качестве кольцевого атома, R5 может быть метиленовой группой, которая вместе с R6 образует трехчленную конденсированную циклическую структуру; и Q представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой (II): в которой R8 обозначает 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу, циклопропильную группу или 6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ильную группу; R9 обозначает атом водорода; R10 обозначает атом водорода; R11 обозначает атом водорода; XI обозначает атом фтора или атом водорода; А1 обозначает атом азота или частичную структуру, представленную формулой (III): в которой Х2 обозначает метальную группу, этильную группу, метокси-группу или атом хлора, или Х2 и R8, вместе с их соединительной частью родительского скелета, образуют циклическую структуру, такую, что Q обозначает частичную структуру, представленную следующей формулой в которой YO обозначает метильную группу или форметильную группу, и X1, R9, R10, R11 имеют значения, определенные выше.

Новое производное кумарина, обладающее противоопухолевой активностью // 2428420

Изобретение относится к соединениям общей формулы (11), приведенной ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям. .

Способ получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2н-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1н,5н)-диона // 2412189

Изобретение относится к способу получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5Н)-диона формулы который заключается во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом в среде этилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:1 при температуре 70-80°С в течение 30 минут.

Производные бензимидазола в качестве селективных ингибиторов кислотной помпы // 2412188

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1, R2, R3, R4, А и Е имеют значения, указанные в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, и способу лечения и применению, для лечения состояния, опосредуемого антагонистической активностью в отношении кислотной помпой, таких как, желудочно-кишечное заболевание, желудочно-пищеводное заболевание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD), ларингофарингеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, NSAID-индуцированные язвы, гастрит, инфекция Helicobacter pylori, диспепсия, функциональная диспепсия, синдром Zollinger-Ellison, неэрозионная рефлюксная болезнь (NERD), висцеральная боль, рак, изжога, тошнота, эзофагит, дисфагия, гиперсаливация, нарушения дыхательных путей или астма.

Новое соединение пиперазина и его применение в качестве ингибитора hcv полимеразы // 2412171

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли: где каждый символ определен в формуле изобретения.

Производные 3-карбамоил-2-пиридона // 2392271

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Трициклические соединения бензопирана в качестве противоаритмических агентов // 2380370

Новые производные пиридина, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2366659

Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма // 2480463

Конъюгированные липидные производные // 2480447

Изобретение относится к новому липидному соединению общей формулы (I), в которой n=0; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, С1 -С7алкильной группы, атома галогена и С1 -С7алкокси группы; Х представляет собой COR3 или CH2OR4, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-С 7алкокси и амино; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С7алкила или С1 -С7ацила, Y представляет собой С9-С 21алкен с одной или несколькими двойными связями в Е- или Z-конфигурации, при этом цепь Y является незамещенной и содержит двойную связь в -3 положении; при условии, что R1 и R2 не могут одновременно представлять собой атом водорода.

Производное фенилпропионовой кислоты и его применение // 2479579

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении фермента фосфолипазы А 2 4 типа и таким образом обладают подавляющим продукцию простагландинов и/или лейкотриенов действием.

N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2',3':3,4]пиразоло[1,5- ]пиримидин-4-карбоксамиды и способ их получения // 2478640

Изобретение относится к новым N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2 ,3 :3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамидам формулы I, обладающим анальгетической активностью, и к способу их получения.

Трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2 // 2478639

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I') где R1 означает H, C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, галоген-С 1-С6-алкил, галоген-C1-С6 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5: n равно 1-4; R4 означает C1-С6-алкил, С2-С6 -алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C1-С6-алкил, C1 -С6-алкокси, С6-С10-арил, С 6-С10-арил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С1-С6-ациламино, C1-С6 -алкилсульфонил, тригалоген-С1-С6-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6-алкокси; R7 означает Н и C1-С6-алкил; R означает В; В означает: , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения // 2478638

Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы где где Ar=Ph, С6Н4 Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4 Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре.

Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений // 2478635

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-b]пиразина общей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой или арил, незамещенный или замещенный одной из групп: галоген, гидроксил, С1-6 алкил, С1-6алкоксил, NH2, NHC1-6 алкил, NH(C1-6алкил)2, NHC1-6 алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, -C(O)NH 2, -С(O)ОС1-6алкил, -С(O)NHC1-6алкил, циано, карбокси, гетероарил и гетероциклоалкил; или гетероарил, незамещенный или замещенный одной из групп: C1-6алкокси, гидрокси, -С1-6алкил, NH2 и NHC1-6 алкил; гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одной группой =O; и R2 представляет собой Н; незамещенный С 3-4алкил; С1-4алкил, замещенный С5-6 циклоалкилом, незамещенным или замещенным одной группой, выбранной из амино, гидроксила, C1-6алкокси, или гетероциклоалкилом, незамещенным или замещенным 1-2 группами, выбранными из =O, С 1-6алкила; или С5-6циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из гидроксила, С1-6алкоксила, С 1-6алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, CONH2; или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где арил представляет собой ароматическую структуру, состоящую из 6-10 атомов углерода, включающую одно кольцо или два конденсированных кольца; где гетероарил представляет собой 5-10-членную арильную кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; где гетероциклоалкил представляет собой 5-9-членный неароматический циклоалкил, в котором 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; при условии, что соединение не представляет собой 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он.

Соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и набор, включающий такую композицию // 2478631

Производное циклогексана и его фармацевтическое применение // 2478621

Новое биологически активное соединение n-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидина гидрохлорид с противовоспалительной активностью // 2478618

Изобретение относится к новому соединению -N-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидин гидрохлориду формулы (2) или его фармацевтически приемлемой соли, которое проявляет системное противовоспалительное и хондропротективное действие и не проявляет побочных эффектов.

Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее стерилизации // 2474425

Изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, включающей лекарственное соединение модификатора иммунного ответа, которое устойчиво к стерилизации и пригодно для локального нанесения непосредственно на участки тканей с нарушением кожного покрова, где указанная композиция подвергнута стерилизации посредством облучения электронным пучком, а лекарственное соединение представляет собой 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (имиквимод).