Стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций. Указанный стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций содержит 0,5-1 вес.% янтарной кислоты в качестве стабилизатора, а содержание кальция глюконата составляет 10 вес.%. Технический результат заявленного изобретения заключается в повышении стабильности раствора глюконата кальция, увеличении его сроков хранения, устойчивости к низким температурам и механическим воздействиям. 4 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано на производстве для получения стабильного инъекционного раствора кальция глюконата.

Соли кальция присутствуют во всех тканях и жидкостях организма, ионы кальция необходимы для нормального функционирования живых клеток. Недостаток кальция ведет к ряду тяжелых патологий, а применение солей кальция в качестве лечебных средств давно известно в фармакологии. Так, соли кальция используют в терапии многих болезненных состояний, при этом в острых и неотложных случаях вводят соли кальция внутримышечно или внутривенно, при этом для инъекционного пути введения почти исключительно применяется 10% раствор глюконата кальция.

Глюконат кальция - кальциевая соль глюконовой кислоты, восполняющая дефицит Са2+, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Глюконат кальция показан при заболеваниях, сопровождающихся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в том числе сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани. Так, препарат применяют при гипопаратиреозе (латентной тетании), нарушениях обмена витамина D (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН).Также препарат нашел применение при усиленном выведении Са2+(длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приема диуретиков и противоэпилептических ЛС). Применяется глюконат кальция также при кровотечениях различной этиологии; аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь), крапивнице, лихорадочном синдроме, зуде и зудящих дерматозах, реакциях на введение ЛС и прием пищевых продуктов (ангионевротический отек); бронхиальной астме, эклампсии. Кальция глюконат показан при отравление солями Мд2+, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид), при токсических поражениях печени, гиперкалиемической форме пароксизмальной миоплегии.

Существуют различные формы выпуска кальция глюконата: порошок, таблетки по 0,5 г; 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл; для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом. Из всех выпускаемых лекарственных форм наиболее эффективной является раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Реестр Лекарственных Средств РФ, 2010).

Вместе с тем, 10%-ный раствор кальция глюконата нестабилен, поскольку истинная растворимость кальция глюконата в воде не превышает 3.5%, и, таким образом, 10% раствор является пересыщенным. С химической точки зрения пересыщенный раствор кальция глюконата является метастабильным, т.е. при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента, т.е. кальция глюконата (Рыкунова И.П. Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10% раствора. Автореферат дисс. канд., Пятигорск, 2007). Пересыщенность раствора кальция глюконата ведет к тому, что при хранении и незначительных воздействиях (низкая температура, механическое воздействие) происходит помутнение раствора и выпадение кальция глюконата в осадок. Эти изменения, происходящие очень часто, например, при транспортировке препарата в условиях холода и плохих дорог, делают невозможным использование в медицинской практике больших партий препарата. Кроме того, для такого раствора обязателен особый режим хранения при температуре 18-20°С. Вышесказанное приводит к многочисленные отбраковки партий раствора кальция глюконата, что, в свою очередь, ведет к серьезным финансовым потерям производителей и дистрибьютеров фармацевтической продукции.

В связи со сказанным остро встает вопрос об обеспечении стабильности раствора кальция глюконата, т.е. повышении устойчивости его пересыщенного 10% раствора. Предпринимались неоднократные попытки стабилизировать раствор кальция глюконата с помощью различных добавок. Так, показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата существенно возрастает. Для получения устойчивого при хранении раствора применяют также добавление кальция лактата, в количестве более 10% от массы кальция глюконата (патент РФ №2332994). Известен комбинированный препарат «кальция лактат глюконат», представляющий собой комбинацию двух молекул кальция глюконата и трех молекул кальция лактата (Martindale:TheExtraPharmacopoeia, 31 edition), где кальция лактат добавляется с целью стабилизации раствора кальция глюконата. Кроме того, известен препарат раствора кальция глюконата 10%, содержащий для стабильности до 5% кальция сахарата (Британская фармакопея, 2007 г.).

Задачей предлагаемого изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков раствора кальция глюконата для инъекций, при этом технический результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в повышении стабильности раствора кальция глюконата 10% для инъекций, и, как следствие, в увеличении сроков его хранения, устойчивости к низким температурам, процедурам замораживания-размораживания, устойчивости к механическим воздействиям (встряхиванию).

Поставленная результат достигается тем, что к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций добавляют в качестве стабилизатора дикарбоновую кислоту общей формулы НООС-Х-СООН, где: Х=(CH2)n, n=1÷5.

Варианты реализации изобретения предполагают содержание кальция глюконата в растворе от 5 до 15 вес.%, предпочтительно, 10 вес.%, а также использование в качестве дикарбоновой кислоты янтарной в количестве от 0,1 до 10,0 вес.%, предпочтительно в пределах от 0.5 до 1.0 вес.%.

Нижеследующие примеры подтверждают возможность достижения поставленного результата в заявленном изобретении.

Пример 1. Проверяли стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях ускоренного хранения при термостатировании при 60°С в течение 30 дней. При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида.

В исследованиях получения стабильного раствора кальция глюконата в качестве вспомогательных веществ тестировались:

аскорбиновая кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

лимонная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

молочная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

глицин в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

сахарат кальция в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный).

Тест на прозрачность проводили в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XI, вып.1, с.198). Ампулы просматривали на черном фоне в проходящем свете (мощность матовой электролампы 40 Вт) в сравнении с растворителем, запаянном в аналогичные ампулы, водой очищенной. Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Пример 2. Проверили стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях механического воздействия и пониженной температуры (постоянное встряхивание в холодной комнате при +5°С в течение 5 дней). При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида:

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный). Эксперименты продемонстрировали, что стабилизирующими свойствами при длительном хранении и при создании «стрессовых» условий (встряхивание при пониженной температуре) обладают насыщенные дикарбоновые кислоты: малоновая, янтарная, глютаровая, адипиновая. Наиболее перспективной в этом отношении является янтарная кислота, широко используемая в инъекционных препаратах и смесях, например, таких как Реамберин (1,5% раствор для инфузий) и Мексидол (раствор для инъекций) (РЛС, 2010).

Пример 3. Применение в качестве стабилизатора янтарной кислоты в низких концентрациях в вышеуказанных условиях тестирования. Раствор глюконата кальция оставался прозрачным и соответствовал всем фармакопейным параметрам при добавлении янтарной кислоты в количестве 0.5 или 1,0 вес.%.

Тест на прозрачность проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.98). Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.93). Приготовленные растворы были бесцветными.

Определение рН растворов проводили потенциометрически (ГФ XII, ч. 1, с.85), рН находилось в пределах от 6,0 до 7,5.

Количественное определение: 4 мл препарата разбавляли 16 мл воды. Прибавляли 10 мл аммиачного буферного раствора и титровали 0,05 М раствором натрия эдетата до сине-фиолетового окрашивания (индикатор - 0,5 мл раствора кислотного хромового темно-синего).

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляли 40 мл воды, затем прибавляли 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены результаты стабильности при хранении в термостате (ТС - 1/80 СПУ) при температуре 60°С кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты в количестве 0,5 и 1,0 вес.%.

Таблица 1.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (0.5 вес.%)
п.п. Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций
Прозрачность Цветность рН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10125
2. ** соотв./соотв. соотв. соотв. 6,68 0,10114
3. 6 мес соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,10182
4. 1 год соотв./соотв. соотв. соотв. 6,63 0,10139
5. 2 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,65 0,10119
6. 3 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,10107
* дата изготовления препарата
** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения
Таблица 2.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (1.0 вес.%)
п.п. Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций
Прозрачность Цветность РН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10112
2. ** соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10130
3. 6 мес соотв./соотв. соотв. соотв. 6,53 0,10133
4. 1 год соотв./соотв. соотв. соотв. 6,56 0,10127
5. 2 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,53 0,10122
6. 3 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,52 0,10133
* дата изготовления препарата
** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения

Таким образом, добавление янтарной кислоты, в частности, в количествах 0,5 и 1.0 вес.%, полностью стабилизирует раствор кальция глюконата и не оказывает влияния на основные показатели, применяемые для характеристики раствора кальция глюконата 10% для инъекций.

Дополнительно оценили влияние замораживания и размораживания на стабильность раствора кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем заморозки ампул с указанным раствором в морозильнике при температуре -20°С в течение 2 часов, после чего ампулы размораживали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученные результаты тестирования приведены в Таблице 3.

Таблица 3.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях замораживания-размораживания
п.п. Срок хранения Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций
Прозрачность Цветность рН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10115
2. 1 сутки соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10123
3. 1 неделя соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10172
4. 2 недели соотв./соотв. соотв. соотв. 6,69 0,10142
5. 1 месяц соотв./соотв. соотв. соотв. 6,66 0,10100
6. 3 месяца соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,1007
* до помещения в морозильную камеру

Результаты эксперимента показывают, что замораживание с последующим размораживанием не влияет на характеристики раствора глюконата кальция 10% с добавленной янтарной кислотой.

Дополнительно рассмотрели влияние механических возмущений на стабильность раствора кальция глюконата в присутствии янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем помещения ампулы с указанным раствором на аппарат для встряхивания, которое производили непрерывно в течение 30 дней, отбирая пробы для оценки состояния препарата. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4.
Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях непрерывного встряхивания
п.п. Срок встряхивания Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций
Прозрачность Цветность рн Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл)
1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10037
2. 1 день соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10094
3. 3 дня соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10188
4. 10 дней соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10045
5. 30 дней соотв./соотв. соотв. соотв. 6,70 0,10109
* до начала встряхивания

Как следует из полученных результатов, постоянное встряхивание не влияло на характеристики раствора кальция глюконата с добавленной янтарной кислотой.

Таким образом, предложен эффективный способ получения стабильного 10% раствора кальция глюконата для инъекций, содержащий в своем составе для стабилизации дикарбоновые кислоты, предпочтительно янтарную кислоту.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что использование янтарной кислоты в качестве стабилизатора совместимо с текущей технологией производства кальция глюконата для инъекций, так как янтарная кислота добавляется в незначительных количествах, которые не меняют основные химические и физико-химические свойства препарата, отраженные в нормативной документации.

Изобретение несет экономическую выгоду для отечественной фармацевтической промышленности, предоставляя простую и высокоэффективную формулу раствора кальция глюконата, стабильного при хранении и не портящегося при охлаждении (вплоть до замораживания-размораживания) и механических воздействиях.

Стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций, характеризующийся тем, что он содержит дикарбоновую кислоту в качестве стабилизатора, при этом содержание кальция глюконата составляет 10 вес.%, а в качестве дикарбоновой кислоты использована янтарная кислота в количестве 0,5-1,0 вес.%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым инданильным производным и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью антагониста кальциевого рецептора. .
Изобретение относится к ветеринарии. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой средство, компенсирующее недостаток кальция, включающее гуммиарабик в качестве активного вещества, характеризующееся тем, что указанный гуммиарабик принимается в количестве 1-100 г/день.

Изобретение относится к композиции с фиксированной дозой фитата и цинка в виде катиона Zn2+ для изготовления лекарственного средства для лечения обызвествления, образовавшегося в результате кристаллизации гидроксиапатита, в частности для профилактики и/или предотвращения кристалллизации гидроксиапатита у людей.

Изобретение относится к механоактивированным аморфным и аморфно-кристаллическим кальциевым солям глюконовой кислоты и композициям кальциевой соли глюконовой кислоты, фармацевтическим препаратам на их основе, способу их получения и применения для лечения стоматологических или костных заболеваний, связанных с нарушением обмена кальция в организме.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к новым замещенным 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим антигистаминным действием.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического раствора противоопухолевого действия, его получения и перфузионного раствора. .

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается создания лекарственного средства на основе активного вещества рифабутина путем парентерального введения для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственного или биологически активного средства. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для обезболивания при бужировании пищевода после ожога. .
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологическим средствам, а именно к лекарственным сиропам. .
Изобретение относится к мультидозовой офтальмологической композиции, которая включает простагландин в качестве терапевтического компонента, 0,15-0,5 мас./об.% маннита или сорбита, 0,2-1,8 мас./об.% пропиленгликоля или глицерина, 0,25-0,5 мас./об.% бората, 0,0003-0,003 мас./об.% противомикробного консерванта, представляющего собой полимерное четвертичное соединение аммония и воду.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пенному составу модификатора иммунного ответа. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано на производстве для получения стабильного инъекционного раствора кальция глюконата

Наверх