Фармацевтическая противодиабетическая композиция и способ получения противодиабетической композиции
Владельцы патента RU 2482846:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к противодиабетической композиции. Способ получения противодиабетической фармацевтической композиции включает предварительное приготовление тритурационной смеси действующего вещества - репаглинида, взятого в терапевтически эффективном количестве, с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидного, последующее добавление наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование методом прямого прессования. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, полученная указанным способом, характеризуется высокой степенью высвобождения действующего вещества, удовлетворительной прочностью и имеет срок годности более 2 лет. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения диабета.
Репаглинид широко применяется в медицинской практике в качестве гипогликемического средства.
В международной заявке WO 2007/111933 описана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества репаглинид и в качестве вспомогательных веществ - наполнитель/разбавитель, растворитель/солюбилизатор и, необязательно, другие вспомогательные вещества. Известная композиция предназначена для назального введения и не может быть выполнена в твердой форме.
В патентном документе CN 101695491 описана композиция репаглинида, которая содержит в качестве вспомогательных веществ наполнитель, связующее, например оксипропилметилцеллюлозу, лубрикант, например стеариновую кислоту и другие вспомогательные вещества, которые пролонгируют высвобождение репаглинида. Композиция характеризуется замедленным высвобождением действующего вещества, что не всегда приемлемо.
В патентной заявке US 2009/0209587 описана фармацевтическая композиция, включающая репаглинид и комплексообразующее вещество, например меглумин. В предпочтительном варианте композиция включает также связующее (поливинилпирролидон), солюбилизатор/растворитель (полоксамер 188, глицерин), наполнитель (микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, безводный дикальций фосфат), дезинтегрант (полиакрилин калия), лубрикант (стеарат магния). К недостаткам известной композиции следует отнести необходимость использования микронизированного репаглинида для достижения приемлемых показателей высвобождения репаглинида и чрезмерно большой разброс их значений (83-100%). Кроме того, известная композиция может быть получена в виде таблетки только методом влажной грануляции.
Задачей данного изобретения является создание противодиабетического препарата на основе репаглинида в виде твердой лекарственной формы, имеющего срок годности 2 года, с высокой степенью высвобождения действующего вещества и способа получения противодиабетической композиции.
Для решения поставленной задачи предлагаемый способ получения противодиабетической композиции включает предварительное приготовление смеси действующего вещества - репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния, последующее добавление остальных ингредиентов - наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование прямым прессованием, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас.ч.:
| Репаглинид | - 0,50-2,00 |
| Комплексообразующее | |
| вещество | - 1,50-30,00 |
| Солюбилизатор | - 0,50-10,00 |
| Диоксид кремния коллоидный | - 0,05-2,00 |
и таблетирование. Предпочтительно смесь репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния протирают через сито, более предпочтительно через сито с диаметром ячеек не более 450 мкм.
В другом аспекте изобретения предлагается противодиабетическая фармацевтическая композиция в форме таблетки, включающая действующее вещество репаглинид в терапевтически эффективном количестве в виде тритурационной смеси с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидного, а также наполнитель, дезинтегрант и лубрикант при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:
| Репаглинид | - 0,50-2,00 |
| Комплексообразующее | |
| вещество | - 1,50-30,00 |
| Солюбилизатор | - 0,50-10,00 |
| Диоксид кремния коллоидный | - 0,05-2,00, |
и полученная заявляемым способом.
Действующим веществом в предлагаемой композиции является репаглинид. Репаглинид - гипогликемическое средство, быстро снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Применяется при лечении сахарного диабета 2 типа (инсулиннезависимого). Заявляемая композиция может также содержать краситель.
Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:
| Репаглинид | - 0,50-2,00 |
| Комплексообразующее | |
| вещество | - 1,50-30,00 |
| Солюбилизатор | - 0,50-10,00 |
| Наполнитель | - 13,50-330,00 |
| Дезинтегрант | - 0,50-15,00 |
| Лубрикант | - 0,05-2,00 |
| Диоксид кремния | - 0,05-2,00 |
| Краситель | - 0-0,15 |
Заявленная композиция характеризуется высокой степенью и равномерностью значений высвобождения действующего вещества, стабильностью показателей в процессе хранения при удовлетворительной прочности без применения метода влажной грануляции. Так, композиция высвобождает 99-100% действующего вещества в среду растворения - буферный раствор Мак-Ильвина с pH 5,0 через 30 минут (ВЭЖХ).
В сравнительном примере у композиции в отсутствие комплексообразующего вещества и солюбилизатора высвобождение репаглинида составило 20% за такой же временной интервал.
Введение в состав таблеток репаглинида, полученных методом прямого прессования комплексообразователя и солюбилизатора (репаглинид присутствует в виде механической смеси со вспомогательными веществами), повысило скорость высвобождения на 20%, а для таблеток, в которых репаглинид присутствует в виде тритурата с солюбилизатором и комплексообразующим веществом и диоксидом кремния, скорость высвобождения повысилась в 2,7 раза относительно последнего сравнительного примера (или в 3,25 раз относительно состава, где комплексообразующее вещество и солюбилизатор отсутствуют).
В процессе разработки препарата удалось применить технологию прямого прессования вместо технологии влажной грануляции, используемой при получении прототипа. Получение таблеток методом прямого прессования является научно-обоснованным, поскольку позволяет исключить использование увлажнителя и последующую сушку, которые оказывают неблагоприятное воздействие на активную субстанцию и являются критическими факторами в производстве таблеток, влияющими на стабильность лекарственной формы.
В предпочтительном варианте композиция включает в качестве наполнителя комбинацию лактозы моногидрата и целлюлозы микрокристаллической, более предпочтительно в соотношении 0,05-30,0 мас.ч. лактозы моногидрата на 1 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы, что позволяет достичь высокой прочности полученных таблеток без применения влажной грануляции.
В качестве солюбилизатора композиция может содержать натрийлаурилсульфат, диоктилсульфосукцинат, декстран, полиоксиэтиленалкилэфиры, твины, полоксамеры, полоксамины, полиэтиленгликольпроизводные и другие подобные вещества, предпочтительно полоксамер 188, в качестве комплексообразующего вещества композиция может содержать меглумин, диэтаноламин, лизин, аргинин, трометамол и другие, предпочтительно N-метил-D-глюкамин.
В качестве дезинтегранта композиция может содержать кальций кармеллозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидоны, калия полакрилин, предпочтительно калия полакрилин, в качестве лубриканта стеариновую кислоту и ее производные, такие как соли стеариновой кислоты - кальций стеарат, магний стеарат, цинк стеарат, а также натрийстеарилфумарат, предпочтительно используют стеарат кальция и/или магния, в качестве красителя предпочтительно применяется железа оксид желтый.
Новый фармацевтический состав выполняют в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки.
Примеры осуществления изобретения представлены в таблице.
Типовой пример (пример 1). Для достижения однородности смешения и обеспечения высвобождения активного вещества из таблеток просеянную субстанцию репаглинида смешивают с кремния диоксидом коллоидным, комплексообразующим веществом и солюбилизатором. После смешения смесь протирают через сито с размером ячеек 450 мкм.
При необходимости применения красителя в составе таблетки дозировкой 1 мг для достижения равномерного окрашивания таблеток отдельно готовят смесь части наполнителя, например лактозы моногидрата и красителя оксида железа желтого. Для этого краситель оксид железа желтый растирают в ступке с небольшим количеством лактозы моногидрата.
К смеси субстанции репаглинида с кремния диоксидом, комплексообразующим веществом и солюбилизатором добавляют наполнитель, дезинтегрант и соль стеариновой кислоты (стеарат магния) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,100 г (для дозировок 0,5 мг и 1 мг) и 0,130 г (для дозировки 2 мг), прочностью 70÷90 Н (для дозировок 0,5 мг и 1 мг) и 110÷140 Н (для дозировки 2 мг).
Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения репаглинида в среду растворения - буферный раствор Мак-Ильвина с pH 5,0 - через 30 минут (ВЭЖХ) - 99, содержание репаглинида в одной таблетке (ВЭЖХ) - 0,5 мг (дозировка 0,5 мг), 1,0 мг (дозировка 1 мг) и 2,0 мг (дозировка 2 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.
| Таблица | |||||||||
| Ингредиенты | Содержание, мас.ч. | ||||||||
| Дозировка 0,5 мг | Дозировка 1 мг | Дозировка 2 мг | |||||||
| Примеры | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | |
| Репаглинид | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,000 | 1,00 |
| Полоксамер 188 | 6,00 | 1,00 | 20,00 | 3,00 | 0,50 | 10,00 | 1,50 | 0,250 | 5,00 |
| N-метил-D-глюкамин | 20,00 | 3,00 | 60,00 | 10,00 | 1,50 | 30,00 | 6,50 | 0,750 | 15,00 |
| Лактозы моногидрат | 95,60 | 280,00 | 16,00 | 47,50 | 140,00 | 8,00 | 30,85 | 95,000 | 5,00 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 67,40 | 11,20 | 220,00 | 33,45 | 5,50 | 100,00 | 22,50 | 3,500 | 70,00 |
| Калия полакрилин | 8,00 | 1,00 | 30,00 | 4,00 | 0,50 | 15,00 | 2,00 | 0,250 | 7,50 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,00 | 0,10 | 4,00 | 0,50 | 0,05 | 2,00 | 0,35 | 0,025 | 1,00 |
| Соль стеариновой кислоты | 1,00 | 0,10 | 4,00 | 0,50 | 0,05 | 2,00 | 0,30 | 0,025 | 1,00 |
| Краситель железа оксид желтый | - | - | - | 0,05 | 0,01 | 0,15 | - | - | - |
1. Способ получения противодиабетической фармацевтической композиции, который включает предварительное приготовление тритурационной смеси действующего вещества - репаглинида, взятого в терапевтически эффективном количестве, с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидным, последующее добавление наполнителя, дезинтегранта и лубриканта и таблетирование прямым прессованием, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас.ч.:
| Репаглинид | 0,50-2,00 |
| Комплексообразующее вещество | 1,50-30,00 |
| Солюбилизатор | 0,50-10,00 |
| Диоксид кремния коллоидный | 0,05-2,00 |
2. Способ по п.1, по которому смесь репаглинида с комплексообразующим веществом, солюбилизатором и диоксидом кремния коллоидным протирают через сито.
3. Способ по п.2, по которому сито имеет диаметр ячеек не более 450 мкм.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что дополнительно используют краситель.
5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используют в качестве наполнителя комбинацию моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
6. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что берут моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в следующем соотношении, мас.ч.:
| Лактоза | 0,05-30,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 1 |
7. Противодиабетическая фармацевтическая композиция в форме таблетки, которая содержит действующее вещество репаглинид в терапевтически эффективном количестве в виде тритурационной смеси с комплесообразующим веществом, солюбилизатором и диоксида кремния коллоидным, а также наполнитель, дезинтегрант и лубрикант при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:
| Репаглинид | 0,50-2,00 |
| Комплексообразующее вещество | 1,50-30,00 |
| Солюбилизатор | 0,50-10,00 |
| Диоксид кремния коллоидный | 0,05-2,00, |
и полученная способом по любому из пп.1-6.
8. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 0,5 мг.
9. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 1 мг.
10. Противодиабетическая фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке репаглинид в количестве 2 мг.
