Фармацевтическая композиция для лечения дерматозов, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, и способ ее получения
Владельцы патента RU 2482852:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний кожи. Композиция содержит сочетание метилпреднизолона ацепоната и гликокерамидов или комплекса гликокерамидов, содержащего холестерин в количестве 1-3% и фосфолипиды в количестве 25-34%, а также вспомогательные вещества. Способ получения композиции заключается в том, что метилпреднизолона ацепонат вводят в эмульсионную основу, содержащую комплекс гликокерамидов в виде раствора, до начала образования коагуляционной структуры. Новый фармацевтический состав характеризуется расширенным спектром фармакологических свойств; стабильностью, однородным распределением действующих веществ. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения воспалительных явлений и зуда при дерматозах и может применяться для лечения заболеваний кожи (в т.ч. хронического течения), поддающихся терапии глюкокортикостероидами.
Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых, часто торпидных и резистентных к терапии форм этих заболеваний. Заболеваемость аллергодерматозами составляет 6-15%, псориазом - 2-4% населения Земного шара, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость этой проблемы.
В настоящее время отмечается тенденция к увеличению количества больных хроническими распространенными дерматозами со склонностью к диссеминации кожных высыпаний. Пристальное внимание к этой проблеме обусловлено и тем, что до настоящего времени окончательно не выяснены вопросы этиологии и многие звенья патогенеза хронических распространенных дерматозов.
Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. В последние десятилетия возрос интерес к наружной терапии кортикостероидами, что связано с разработкой и внедрением в медицинскую практику местных средств, позволяющих направленно воздействовать на область локализации патологического процесса и свести к минимуму осложнения, которые часто возникают при их оральном или парентеральном применении. В этом направлении проводятся научно-исследовательские работы как по синтезу новых эффективных кортикостероидов, так и по разработке новых лекарственных средств наружной терапии, включающих различные кортикостероиды.
Наибольшей активностью обладают фторированные синтетические аналоги природных кортикостероидов - бетаметазон, флуоцинолон, триамцинолон. Вместе с тем фторированные глюкокортикоиды оказывают достаточно выраженные системные побочные эффекты, особенно при длительном применении.
Нефторированные глюкокортикоиды по сравнению с фторированными, как правило, менее эффективны, но более безопасны в отношении развития системных побочных эффектов в процессе терапии. В связи с этим, актуальным является создание препаратов, сравнимых по силе действия с фторированными глюкокортикоидами, но оказывающих менее выраженное побочное действие.
Одним из таких препаратов является негалогенизированный синтетический глюкокортикоид метилпреднизолон. Его структурная модификация - метилпреднизолона ацепонат - сочетает высокую терапевтическую эффективность, сравнимую с активностью сильных фторированных глюкокортикоидов, с минимальными системными побочными эффектами. Быстрое развитие клинического эффекта и высокая безопасность делает метилпреднизолона ацепонат препаратом выбора в терапии дерматозов и открывает новые перспективы в терапии кожных заболеваний.
Важным путем модификации стероидов является получение их эфиров. Стероидные эфиры имеют невысокое сродство к рецепторам, однако присутствие в коже эстераз, которые расщепляют эфирные связи, приводит к активации стероида в месте действия, то есть стероидный эфир можно рассматривать в качестве пролекарства. Оптимальное сочетание высокой местной активности и слабого системного действия удалось получить путем включения эфирных боковых цепей в структуру метилпреднизолона [6].
Метилпреднизолона ацепонат, являясь диэфиром, характеризуется высокой липофильностью, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Попадая в дерму, препарат под влиянием содержащихся там эстераз подвергается деэтерификации с образованием метилпреднизолон-17-пропионата, который по сравнению с метилпреднизолона ацепонатом и дексаметазоном более активно (соответственно в 2,4 и 1,4 раза) связывается со стероидными внутриклеточными рецепторами.
Процесс биоактивации метилпреднизолона ацепоната в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Проникновение его метаболитов из кожи в кровь незначительно, время полужизни в крови мало, а связывание с транскортином достаточно велико, что определяет практическое отсутствие системных побочных эффектов у препарата.
При местном применении метилпреднизолона ацепонат оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и антиэкссудативное действие, вызывает противозудный эффект. Так, на модели кротонового отека уха крыс противовоспалительный эффект метилпреднизолона ацепоната при местном применении сравним с активностью клобетазола пропионата, дифлюкортолона валерата и выше, чем активность бетаметазона валерата и гидрокортизона бутирата.
Согласно классификации, принятой в США и большинстве стран Европы, по силе воздействия метилпреднизолона ацепонат относят к III классу «сильных» топических кортикостероидов.
Известна фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества метилпреднизолона ацепонат и вспомогательные вещества [Регистр лекарственных средств России: РЛС Энциклопедия лекарств. - М.: «РЛС-патент», 20046 с.38]. Препарат обладает высокой противовоспалительной активностью, однако негативно влияет на процесс репаративной пролиферации и снижает барьерную функцию кожи.
Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции для наружного применения на основе метилпреднизолона ацепоната в виде мягкой лекарственной формы, а также разработке способа получения композиции для лечения дерматитов.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества метилпреднизолона ацепонат в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества, композиция отличается тем, что содержит дополнительно керамиды или керамидный комплекс.
Отличительной особенностью композиции является введение керамидов (церамидов) или их производных в виде отдельных веществ или в виде комплексов (смесей) с холестерином, жирными кислотами. Предпочтительным является использование гликокерамидов или комплекса гликокерамидов, содержащего холестерин в количестве 1-3% и фосфолипиды в количестве 25-34%.
Предпочтительная концентрация гликокерамидов (или гликокерамидного комплекса) г/100 г композиции:
| Метилпреднизолона ацепонат | 0,05-0,2 |
| Гликокерамидный комплекс (или гликокерамиды) | 0,01-2,0 |
Керамидный комплекс представляет собой концентрированные и высокоочищенные гликокерамиды, аналогичные 4/5 керамидов кожи человека. В их состав введено меньшее содержание холестерина и фосфолипидов. Комплекс, предпочтительно, продукт природного происхождения. Керамидный комплекс оказывает специфическое биологическое действие в верхних слоях эпидермиса - действует, как гликокерамиды, а также как прекурсоры керамидов.
В проведенных исследованиях установлено преимущество заявленной комбинации метилпреднизолона ацепоната с гликокерамидами или комплексом гликокерамидов, в частности:
- на модели линейных ран у крыс установлено, что введение гликокерамидов в композицию, содержащую метилпреднизолона ацепонат (МПА), способствует достоверному увеличению прочности раневого рубца. Как свидетельствуют данные при включении гликокерамидов или комплекса гликокерамидов в состав мягкой лекарственной формы, содержащей МПА, репаративная активность резко возрастает по сравнению с контрольной патологией, что свидетельствует о наличии высокой ранозаживляющей активности предложенной комбинации (Таблица 1). Исследовано влияние концентрации гликокерамидов на прочность раневого рубца и показано, что репаративная активность на данной модели максимальна при концентрации гликокерамидов или комплекса на основе гликокерамидов 0,25-0,5%.
- на модели плоскостных ран у крыс показано, что в предлагаемой комбинации устранены побочные эффекты глюкокортикостероида на репаративную пролиферацию и барьерную функцию кожи, в результате чего новая композиция положительно влияет на процесс заживления ран, способствуя уменьшению площади ран и их эпителизации (Таблица 2), а также предотвращая развитие инфекционных процессов и гибель животных.
| Таблица 1 | ||
| Репаративная активность на модели линейной резаной раны у крыс составов с разной концентрацией комплекса на основе гликокерамидов | ||
| Условия опыта | Показатели тензиометрии, г | Репаративная активность, % |
| Контроль, патология | 371,7±45,2 | - |
| МПА + 0% гликокерамидов | 435,8±47,6 | 17,2 |
| МПА + 0,1% гликокерамидов | 505,0±33,9* | 35,9 |
| МПА + 0,25% гликокерамидов | 590,0±38,7* | 58,7 |
| МПА + 0,5% гликокерамидов | 600,0±54,8* | 61,4 |
| МПА + 0,75% гликокерамидов | 560,0±40,3* | 50,7 |
| МПА + 1,0% гликокерамидов | 546,7±32,3* | 47,1 |
| Таблица 2 | ||
| Сравнение репаративных свойств | ||
| Показатели репаративного действия | Крем (МПА + комплекс гликокерамидов) | Крем (МПА) |
| Площадь ран | Уменьшилась в 26,8 раза | Уменьшилась в 1,01 раза |
| Коэффициент скорости заживления ран | 25,8 | 0,01 |
| Гибель животных (%) | 0 | 33,3 |
Также результаты исследования морфоструктуры линейных резаных ран у крыс подтверждают рациональность сочетания метилпреднизолона ацепоната и гликокерамидов или комплекса гликокерамидов.
При этом на моделях декстранового и аэросильного воспаления стопы крыс установлено, что заявляемая комбинация проявляет противовоспалительную активность, сравнимую с активностью препарата сравнения (прототипа).
Таким образом, введение гликокерамидов (или комплекса на основе гликокерамидов) в состав фармацевтической композиции, содержащей МПА, расширяет спектр ее фармакологических свойств; наряду с противовоспалительным действием у препарата проявляется также ранозаживляющая активность, что позволяет применять его для нормализации кожного барьера при дерматозах, сопровождающихся эрозиями и нарушением целости кожных покровов.
Предпочтительно в качестве вспомогательных веществ композиция включает гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и консервант.
Предпочтительное соотношение ингредиентов композиции составляет, г/100 г композиции:
| Метилпреднизолона ацепонат | 0,05-0,2 |
| Гликокерамиды (или комплекс гликокерамидов) | 0,01-2,0 |
| Гидрофобный компонент | 11,0-52,0 |
| Гидрофильный компонент | 30,0-82,8 |
| Эмульгатор | 4,5-16,5 |
| Консервант | 0,05-1,5 |
В качестве гидрофобного компонента (гидрофобной фазы) используют жидкие масла с различным коэффициентом растекания в пределах от 1600 мм2/10 мин до 250 мм2/10 мин, например, дикаприлил карбонат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилдодеканол, гексилдецилстеарат, сквалан, силиконы (циклометикон, диметиконы различной вязкости), растительное масло, касторовое масло, пальмовое масло, а также полутвердые (ланолин и его производные, масло ши) и твердые жирные кислоты и липиды, фосфолипиды, холестерин.
Для оказания смягчающего и увлажняющего действия необходима комбинация эмолентов (масел) с сильным, средним и слабым растеканием. Сочетание комбинации масел обеспечит хорошее распределение средства по поверхности кожи, быстрое и легкое впитывание, создание равномерной защитной масляной пленки.
В настоящее время в мировой практике в составе фармацевтических и косметических средств применяется достаточно большое количество смягчающих веществ (эмолентов), которые не окисляются в процессе хранения препарата и, следовательно, не требуют дополнительного введения антиоксидантов. Выбор комбинации этих веществ осуществлен на основании того, что они имеют разный коэффициент растекания, а для оказания смягчающего и увлажняющего действия необходима комбинация эмоллиентов с сильным, средним и слабым растеканием. Концентрация каждого из эмолентов с различным растеканием, предпочтительно, должна быть одинакова для достижения каскадного эффекта растекания при нанесении крема. Кроме того, предпочтительно включение силиконового масла, например диметикона, в концентрации от 0,5 до 10,5 г/100 г композиции, которое улучшает впитывание и способствует устранению ощущения жирности после применения препарата.
Общее содержание гидрофобной фазы может составлять от 11,0 до 52,0, предпочтительное содержание компонентов гидрофобной фазы от 18,0 до 27,0 г/100 г композиции.
В качестве гидрофильной фазы (гидрофильного компонента) применяют гидрофильный неводный растворитель, буферные вещества, динатрия эдетат (трилон Б) и воду.
Предпочтительное соотношение составляет, г/100 г композиции:
| Гидрофильный неводный растворитель | 1,0-10,0 |
| Буферные вещества | 0,1-2,0 |
| Динатрия эдетат | 0,01-0,5 |
| Вода | 17,5-81,7 |
Гидрофильный неводный растворитель используется для растворения метилпреднизолона ацепоната, кроме того, способен оказывать увлажняющее действие на кожу. В качестве гидрофильного неводного растворителя могут быть использованы пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, гексиленгликоль, ПЭО-400.
Динатрия эдетеат в рамках данного изобретения выполняет функцию комплексообразователя, связывающего ионы металлов и снижающего вероятность микробиологического загрезнения крема. Динатрия эдетеат может быть исключен из композиции в случае введения высокой концентрации консерванта.
В качестве буферных могут быть использованы неорганические буферные вещества, предпочтительно соли фосфорной кислоты (калия и натрия фосфаты).
В качестве эмульгатора композиция содержит предпочтительно комбинацию эмульгаторов 1-го и 2-го рода в количестве, г/100 г композиции
| Эмульгатор | 4,5-16,5 |
Эмульгаторами могут быть вещества дифильной природы на основе оксиэтилированных спиртов, жирных спиртов, сложные эфиры многоатомног спирта и жирной кислоты, производные глюкозы.
Более предпочтительное количество эмульгаторов составляет, г/100 г композиции:
| Эмульгаторы | 5,5-13,0 |
В качестве консерванта предпочтительно используют консерванты на основе феноксиэтанола в суммарной концентрации от 0,05 г до 1,5 г на 100 г композиции. Также допускается использовать консерванты из числа: метил-, этил- и пропилпарабенов и их смеси; фенилэтиловый спирт, сорбиновую кислоту, диазолидиилмочевина, имидазолидинилмочевина.
Из полученных данных следует, что в испытуемых образцах препарата с содержанием Euxyl РЕ 9010 1,0 г/100 г композиции наблюдается быстрая гибель бактерий и грибов. В исходном высеве логарифм снижения числа жизнеспособных клеток P.aeruginosa составил 2,72, при последующих высевах жизнеспособные клетки не были обнаружены. Жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов S. aureus, C. albicans и A. niger уже в исходном и последующих высевах не были обнаружены.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (вода/масло) и раствором (по отношению к активному ингредиенту).
Введением в состав рационально подобранной комбинации эмульгаторов в сочетании с другими вспомогательными ингредиентами в заявленном соотношении достигается кремообразная консистенция лекарственной формы, стабильность эмульсии в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.
Выбранный состав обеспечивает однородное распределение и достаточно мелкий размер частиц дисперсной фазы эмульсии - менее 25 мкм, а также кремообразную консистенцию и структурную вязкость, которые обеспечивают физическую стабильность эмульсии в процессе хранения и надлежащую экструзию крема из туб.
Заявленный состав стабилен в процессе хранения.
pH водного извлечения из композиции заявленного состава лежит в интервале 4,0-5,5, что позволяет снизить вероятность нежелательных побочных реакций при применении и одновременно препятствует деструкции активного ингредиента при производстве и в процессе хранения.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.
Согласно предлагаемому способу вводят метилпреднизолона ацепонат в виде раствора в эмульсионную основу лекарственной формы, которая также включает комплекс гликокерамидов. В предпочтительном варианте способа основу готовят в одном реакторе без использования вспомогательных емкостей для отдельного нагрева водной и масляных фаз. Более предпочтительно вводить метилпреднизолона ацепонат в виде раствора в неводном растворителе, и при необходимости включения в композицию буферных веществ и натрия эдетата они вводятся на стадии приготовления основы в виде водного раствора. Раствор действующего вещества вводят в жидкую основу до начала образованию коагуляционной структуры.
Применение заявленного способа получения противодерматозного средства позволяет эффективно осуществлять гомогенизацию композиции (практически без разрушения эмульсии) и уменьшить воздействие деструкционных факторов на активный ингредиент в процессе производства.
Типовой пример.
В реактор загружают воду очищенную, и, при необходимости, буферные вещества, и трилон Б, добавляют керамиды LS (комплекс гликокерамидов), гидрофобный компонент и эмульгатор (глицерил моностеарат, макрогола 40 стеарат, цетостеариловый спирт). Нагревают массу до 70°C и осуществляют выдержку до полного расплавления всех компонентов. Включают высокоскоростной гомогенизатор и интенсивное перемешивание, получают жидкую эмульсию и охлаждают ее до температуры 60°C. Растворяют при нагревании до 60°C метилпреднизолона ацепонат в пропиленгликоле, загружают полученный раствор одновременно с консервантом в основу крема и проводят гомогенизацию. Охлаждают полученный крем до комнатной температуры при медленном перемешивании под вакуумом. Получают крем белого цвета, который расфасовывают в тубы. Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 3.
Полученная композиция на основе метилпреднизолона ацепоната по примерам 1, 2, 3, 4 отвечает нормативным требованиям на микробиологическую чистоту и однородность и имеет срок годности более 2 лет.
| Таблица 3 | ||||
| Компоненты | Примеры, г/100 г композиции | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Метилпреднизолона ацепонат | 0,1 | 0,2 | 0,15 | 0,05 |
| Комплекс гликокерамидов | 0,5 | 2,0 | 1,0 | 0,01 |
| Гидрофобный компонент | 24,9 | 9,0 | 30,65 | 52,0 |
| Гидрофильный компонент | 64,5 | 82,8 | 51,6 | 35,54 |
| Эмульгатор | 9,0 | 4,5 | 16,5 | 12,0 |
| Консервант | 1,0 | 1,5 | 0,1 | 0,4 |
1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы для лечения заболеваний кожи, которая включает метилпреднизолона ацепонат в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что дополнительно включает гликокерамиды или комплекс гликокерамидов, содержащий холестерин в количестве 1-3% и фосфолипиды в количестве 25-34% при следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Метилпреднизолона ацепонат | 0,05-0,2 |
| Гликокерамиды или комплекс гликокерамидов | 0,01-2,0 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, гидрофильный компонент, эмульгатор и консервант.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента комбинацию октилдодеканола, гексилдецилстеарата и диметикона.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофильного компонента комбинацию неводного растворителя и воды.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит дополнительно буферное вещество и натрия эдетат.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит в качестве неводного растворителя пропиленгликоль и в качестве буферных веществ - комбинацию калия фосфата однозамещенного и натрия фосфата двузамещенного 12-водного.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в качестве комплекса на основе гликокерамидов керамиды LS.
8. Способ получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний кожи по любому из пп.1-7, по которому метилпреднизолона ацепонат вводят в эмульсионную основу, содержащую комплекс гликокерамидов в виде раствора.
9. Способ по п.8, по которому метилпреднизолона ацепонат вводят до начала образования коагуляционной структуры.
