Применение антитела против амилоида-бета при глазных заболеваниях

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, содержащая антитело к амилоиду-бета. Рассмотрены: способ понижения нагрузки и снижения количества бляшек в слое ганглиозных клеток сетчатки, снижения общего количества растворимого амилоида-бета в слое ганглиозных клеток сетчатки и поддержания или снижения внутриглазного давления у субъекта, а также способ предупреждения, лечения и облегчения проявления глазных заболеваний, ассоциированных со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, способ диагностики такого заболевания и предрасположенности к нему и способ мониторинга минимального остаточного глазного заболевания, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями, включающие введение пациенту композиции, содержащей антитело к амилоиду-бета. Настоящее изобретение может найти дальнейшее применение в терапии офтальмологических заболеваний. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 3 пр., 13 табл., 20 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Фармацевтическая композиция для лечения глазного заболевания, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, включающая терапевтически эффективное количество
антитела или его функционально активного фрагмента, включающего CDR1 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9; CDR2 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; CDR3 легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11; CDR1 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; CDR2 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13 и CDR3 тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой глазное заболевание, ассоциированное со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, выбрано из группы, состоящей из кортикальной зрительной недостаточности, глаукомы, первичной дегенерации сетчатки, дегенерации желтого пятна, старческих бляшек зрительного нерва, зрительной невропатии, ретробульбарного неврита, катаракты, глазного амилоидоза и решетчатой дистрофии роговицы.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой глазное заболевание, ассоциированное со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, является глаукомой.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой глаукома выбрана из группы, состоящей из хронической открытоугольной глаукомы, острой закрытоугольной глаукомы, глаукомы смешанного или комбинированного механизма, глаукомы, не сопровождающейся повышением внутриглазного давления, врожденной глаукомы, вторичной глаукомы, пигментированной глаукомы и эксфолиативной глаукомы.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой глазное заболевание, ассоциированное со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, выбрано из группы, состоящей из кортикальной зрительной недостаточности, глаукомы, зрительной невропатии и решетчатой дистрофии роговицы.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где антитело является моноклональным антителом.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где антитело является химерным или гуманизированным антителом.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, где антитело или его функционально активный фрагмент включает вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, где антитело или его функционально активный фрагмент включает по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три или более консервативных аминокислотных замен, встроенных в вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, так, что антитело или его функционально активный фрагмент, по существу, сохраняют присущую им полную функциональность.

10. Фармацевтическая композиция по п.5, где антитело или его функционально активный фрагмент включает вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

11. Способ (i) понижения нагрузки бляшек в слое ганглиозных клеток сетчатки, (ii) снижения количества бляшек в слое ганглиозных клеток сетчатки, (iii) снижения общего количества растворимого амилоида-β в слое ганглиозных клеток сетчатки, или (iv) поддержания или снижения внутриглазного давления у субъекта с глазным заболеванием, ассоциированным со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, включающий введение животному фармацевтической композиции по п.1.

12. Способ по п.11, в котором субъектом является млекопитающее.

13. Способ по п.12, в котором млекопитающим является человек.

14. Способ предупреждения, лечения или облегчения проявлений глазного заболевания, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, включающий введение животному фармацевтической композиции по п.1.

15. Способ по п.14, в котором субъектом является млекопитающее.

16. Способ по п.15, в котором млекопитающим является человек.

17. Способ по п.14 или 16, где антитело является моноклональным антителом.

18. Способ по п.14 или 16, где антитело является химерным или гуманизированным антителом.

19. Способ по п.14 или 16, в котором глазное заболевание, ассоциированное со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, выбрано из группы, состоящей из кортикальной зрительной недостаточности, глаукомы, зрительной невропатии и решетчатой дистрофии роговицы.

20. Способ по п.14 или 16, где антитело или его функционально активный фрагмент включает вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

21. Способ по п.14 или 16, где антитело или его функционально активный фрагмент включает по меньшей мере одну, по меньшей мере две или по меньшей мере три или более консервативных аминокислотных замен, встроенных в вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, так, что антитело или его функционально активный фрагмент, по существу, сохраняют присущую им полную функциональность.

22. Способ по п.12 или 14, где антитело или его функционально активный фрагмент включает вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

23. Способ диагностики глазного заболевания или предрасположенности к нему, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, включающий обнаружение иммуноспецифического связывания антитела или его функционально активного фрагмента, как определено в п.1, с эпитопом амилоидного белка в образце или in situ, который включает стадии:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела, предположительно содержащих амилоидный белок, в контакт с антителом или его функционально активным фрагментом,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок с формированием иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса, и
(г) корреляция наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или определенной части, или области организма.

24. Способ по п.23, в котором субъектом является млекопитающее.

25. Способ по п.24, в котором млекопитающим является человек.

26. Способ по п.23, в котором повышение количества указанного комплекса по сравнению с нормальной контрольной величиной показывает, что указанный пациент болен или подвержен риску развития глазного заболевания, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы.

27. Способ мониторинга минимального остаточного глазного заболевания, ассоциированного со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, с последующим лечением фармацевтической композицией по п.1 или прогнозирования чувствительности субъекта, которого лечат фармацевтической композицией по п.1, причем указанный способ включает:
(а) приведение образца, или специфической части тела, или области тела, предположительно содержащих амилоидный белок, в контакт с антителом или его функционально активным фрагментом, как определено в п.1,
(б) предоставление возможности для антитела связать амилоидный белок с формированием иммунологического комплекса,
(в) выявление формирования иммунологического комплекса,
(г) корреляцию наличия или отсутствия иммунологического комплекса с наличием или отсутствием амилоидного белка в образце, или определенной части, или области организма, и
(д) сравнение количества указанного иммунологического комплекса с нормальной контрольной величиной,
в котором повышение количества указанного комплекса по сравнению с нормальной контрольной величиной показывает, что указанный пациент все еще болен минимальным остаточным глазным заболеванием, ассоциированным со связанными с амилоидом-бета патологическими нарушениями или изменениями в тканях зрительной системы, или снижение количества иммунологического комплекса указывает на то, что субъект имеет большой потенциал, являясь чувствительным к лечению.

28. Способ по п.27, в котором субъектом является млекопитающее.

29. Способ по п.28, в котором млекопитающим является человек.

30. Фармацевтическая композиция по п.1, где глазное заболевание не является дегенерацией желтого пятна.

31. Способ по пп.11, 14, 23 или 27, где глазное заболевание не является дегенерацией желтого пятна.