Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12

Изобретение относится к производным формулы I_CE и их применению при лечении заболеваний, ассоциируемых с агрегацией тромбоцитов

где P(O)R⁵R⁸ выбран из

R¹ выбран из фенила; W выбран из связи, -O-, -NR³-; R² выбран из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкила, фенила, гетероциклила или гетероарила, алкоксикарбонилалкила, карбоксиалкила или фенилалкила; R³ выбран из водорода или алкила; или R² и R³ образуют вместе с атомом азота кольцо; R^a выбран из водорода или метила; R⁴ выбран из алкокси; n от 0 до 3; m от 0 до 1; V выбран из связи и фенила; R⁵ и R⁸ выбраны из гидрокси, фенилокси, бензилокси, -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-R⁷, -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-O-R⁷, -O-(CHR⁶)-C(=O)-O-R⁹, -NH-(CHR¹⁰)-C(=O)-O-R⁹, -NH-С(СН₃)₂-С(=O)-O-R⁹; q равен 2; R⁶ выбран из водорода и алкила; R⁷ выбран из алкила или циклоалкила; R⁹ выбран из алкила; R¹⁰ выбран из водорода, алкила, фенила или бензила; и R¹¹ выбран из водорода, алкила или алкокси. Получены новые антагонисты рецептора P2Y12. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 126 пр., 5 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I_CE

где R¹ представляет собой фенил, который является незамещенным или монозамещенным галогеном, метилом или трифторметилом;
W представляет собой связь, и R² представляет собой алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, которая может быть однократно замещена гидроксиметильной или алкоксиметильной группами, фенильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной алкоксигруппой, или незамещенную моноциклическую гетероарильную группу; или
W представляет собой -O-, и R² представляет собой алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или гетероциклил; или
W представляет собой -NR³-, R² представляет собой алкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гетероциклил, циклоалкил, фенил или фенилалкил и R³ представляет собой водород или алкил; или
W представляет собой -NR³- и R² и R³ образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, где члены, необходимые для образования названного гетероциклического кольца, каждый независимо выбирают из -СН₂-, -CHR^x-, -О- и -NR^y-, при этом следует иметь в виду, что названное гетероциклическое кольцо не содержит более одного члена, выбранного из группы, включающей -CHR^x-, -О- и -NR^y-, R^x представляет собой гидроксигруппу, гидроксиметил, алкоксиметил или алкоксигруппу, и R^y представляет, собой алкил;
или W представляет собой -NR³-, а R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиразолильное кольцо, которое может быть незамещенным или монозамещенным алкильной группой;
R^a представляет собой водород или метил;
R⁴ представляет собой алкоксигруппу;
n представляет собой 0, 1, 2 или 3, V представляет собой связь, и m представляет собой 0; или
n представляет собой 0 или 1, V представляет собой фенил, и m представляет собой 0; или
n представляет собой 1, V представляет собой фенил, и m представляет собой 1;
R⁵ и R⁸ являются идентичными и представляют собой каждый гидроксигруппу, незамещенную фенилоксигруппу, незамещенную бензилоксигруппу, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-O-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-C(=O)-O-R⁹, группу -NH-(CHR¹⁰)-C(=O)-O-R⁹ или группу -NH-C(CH₃)₂-C(=O)-O-R⁹; или
R⁵ представляет собой гидроксигруппу и R⁸ представляет собой группу -O-(CH₂)-О-С(=О)-R⁹; или
R⁵ представляет собой незамещенную фенилоксигруппу, и R⁸ представляет собой группу -NH-CH(CH₃)-C(=O)-O-R⁹; или
P(O)R⁵R⁸ представляет собой группу, выбранную из следующих структур



где стрелка обозначает точку присоединения к оставшейся части соединений формулы I_CE;
q представляет собой 2;
R⁶ представляет собой водород или C_1-3алкил;
R⁷ представляет собой С_1-4алкил или незамещенный С_3-6циклоалкил;
R⁹ представляет собой С_1-4алкил;
R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4алкил, незамещенный фенил или незамещенный бензил; и
R¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алкоксигруппу;
где термин «циклоалкил» относится к насыщенному циклическому углеводородному фрагменту, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, который может быть незамещенным или однократно замещен гидроксигруппой, гидроксиметилом, алкоксиметилом или алкоксигруппой;
термин «гетероциклил» относится к незамещенному насыщенному моноциклическому фрагменту, включающему от 3 до 7 кольцевых членов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом, однако, следует иметь в виду, что (i) гетероциклильная группа не присоединена к остатку молекулы через атом азота, (ii) гетероциклильная группа с 3 или 4 кольцевыми членами содержит только один гетероатом, который является атомом азота и (iii) гетероциклильная группа не содержит 2 атома серы; атом серы гетероциклильной группы может находиться в окисленной форме, то есть в виде сульфоксида или сульфонила; и
термин «моноциклический гетероарил» относится к моноциклической ароматической кольцевой системе, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, среди которых 1 или 2 атома могут быть гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение формулы I_CE по п.1, где V представляет собой связь или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение формулы I_CE по п.1, где V представляет собой фенил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение формулы I_CE по п.1, где, когда V представляет собой связь, тогда m представляет собой 0 и n представляет собой 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение формулы I_CE по п.2, где n представляет собой 1, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение формулы I_CE по п.1, где R¹ представляет собой незамещенный фенил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение формулы I_CE по п.5, где R¹ представляет собой незамещенный фенил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение формулы I_CE по п.1, где W представляет собой связь; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение формулы I_CE по п.1, где W представляет собой -O-; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение формулы I_CE по п.1, где W представляет собой -NR³-, R² представляет собой алкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гетероциклил, циклоалкил, фенил или фенилалкил, и R³ представляет собой водород или алкил; или где W представляет собой -NR³-, а R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, где члены, необходимые для образования названного гетероциклического кольца, каждый независимо выбирают из -СН₂-, -CHR^x-, -О- и -NR^y-, при этом, однако, следует иметь в виду, что названное гетероциклическое кольцо не содержит более одного члена, выбранного из группы, включающей -CHR^x-, -О- и -NR^y-, R^x представляет собой гидроксигруппу, гидроксиметил, алкоксиметил или алкоксигруппу, и R^y представляет собой алкил, или где W представляет собой -NR³-, а R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиразолильное кольцо, которое может быть незамещенным или монозамещенным алкильной группой; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение формулы I_CE по п.1, где W представляет собой -NR³-, а R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое 4-6-членное кольцо, где члены, необходимые для образования названного гетероциклического кольца, каждый независимо выбирают из -СН₂-, -CHR^x-, -О- и -NR^y-, при этом следует иметь в виду, что названное гетероциклическое кольцо не содержит более одного члена, выбранного из группы, включающей -CHR^x-, -О- и -NR^y-, R^x представляет собой гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксиметил или метоксигруппу, и R^y представляет собой метил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

12. Соединение формулы I_CE по п.7, где W представляет собой -NR³-, a R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое 4-6-членное кольцо, где члены, необходимые для образования названного гетероциклического кольца, каждый независимо выбирают из -СН₂-, -CHR^x-, -О- и -NR^y-, при этом следует иметь в виду, что названное гетероциклическое кольцо не содержит более одного члена, выбранного из группы, включающей -CHR^x-, -О- и -NR^y-, R^x представляет собой гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксиметил или метоксигруппу, и R^y представляет собой метил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

13. Соединение формулы I_CE по п.1. где R⁴ представляет собой С_2-4алкоксигруппу; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

14. Соединение формулы I_CE по п.12, где R⁴ представляет собой C_2-4алкоксигруппу; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

15. Соединение формулы I_CE по п.1, где R⁵ и R⁸ идентичны и представляют собой гидроксигруппу; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

16. Соединение формулы I_CE по п.14, где R⁵ и R⁸ идентичны и представляют собой гидроксигруппу; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

17. Соединение формулы I_CE по п.1, где R⁵ и R⁸ являются идентичными и представляют собой каждый незамещенную фенилоксигруппу, незамещенную бензилоксигруппу, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-O-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-C(=O)-O-R⁹, группу -NH-(CHR¹⁰)-C(=O)-O-R⁹ или группу -NH-C(CH₃)₂-C(=O)-O-R⁹; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

18. Соединение формулы I_CE по п.14, где R⁵ и R⁸ являются идентичными и представляют собой каждый незамещенную фенилоксигруппу, незамещенную бензилоксигруппу, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-O-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-C(=O)-O-R⁹, группу -NH-(CHR¹⁰)-C(=O)-O-R⁹ или группу -NH-C(CH₃)₂-C(=O)-O-R⁹; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

19. Соединение формулы I_CE по п.1, где R¹ представляет собой фенил, W представляет собой -NR³-, а R² и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-членное гетероциклическое кольцо, где члены, необходимые для образования названного гетероциклического кольца, каждый независимо выбирают из -СН₂- и -CHR^x-, при этом следует иметь в виду, что названное гетероциклическое кольцо не содержит более одной группы -CHR^x-, где R^x представляет собой алкоксигруппу,
R^a представляет собой водород;
R⁴ представляет собой алкоксигруппу;
n представляет собой 1 или 2, V представляет собой связь, и m представляет собой 0;
R⁵ и R⁸ являются идентичными и представляют собой каждый группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-R⁷, группу -O-(CHR⁶)-O-C(=O)-O-R⁷ или группу -NH-(CHR¹⁰)-C(=O)-O-R⁹; или
P(O)R⁵R⁸ представляет собой группу, выбранную из следующих структур

где стрелка обозначает точку присоединения к оставшейся части соединений формулы I_CE;
q представляет собой 2;
R⁶ представляет собой водород;
R⁷ представляет собой С_1-4алкил;
R⁹ представляет собой С_1-4алкил;
R¹⁰ представляет собой водород, С_1-4алкил или незамещенный фенил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

20. Соединение формулы I_CE по п.1, которое выбирают из группы, включающей:
этиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(S)-2-[(2-фенил-6-пиразол-1-илпиримидин-4-карбонил)амино]-4-фосфонобутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-(4-метилпиразол-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(S)-2-({2-фенил-6-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиримидина-4-карбонил}амино)-4-фосфонобутирил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(S)-2-[(2-фенил-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-карбонил)амино]-4-фосфонобутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(S)-2-[(6-изопропиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-4-фосфонобутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4{(S)-2-[(6-морфолин-4-ил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-4-фосфонобутирил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-метиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-диметиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-этиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-изопропиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[2-(4-фторфенил)-6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)пиримидина-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-п-толилпиримидина-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[2-(2-фторфенил)-6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)пиримидина-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[2-(3-фторфенил)-6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)пиримидина-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-метокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-метил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-циклопропиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(2-фенил-6-фениламинопиримидина-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-бензиламино-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-({2-фенил-6-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]пиримидина-4-карбонил}амино)-3-фосфонопропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-({6-[(2-метоксиэтил)метиламино]-2-фенилпиримидин-4-карбонил}амино)-3-фосфонопропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(2-этоксикарбонилэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(2-карбоксиэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(2,6-дифенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(2-фенил-6-тиофен-3-илпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(4-метоксифенил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-циклопропил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-бутил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-({2-фенил-6-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]пиримидина-4-карбонил}амино)-3-фосфонопропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)-2-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-метоксиметилциклопропил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((1S,2S)-2-гидроксиметилциклопропил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(3-метоксипропил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(3-гидроксибутил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-(3-трифторметил-фенил)пиримидина-4-карбонил]амино}-4-фосфонобутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-4-[бис-(2,2-диметилпропионилоксиметокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}бутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-4-(бис-изобутирилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}бутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-4-{бис-[(2,2-диметилпропионилокси)этокси]фосфорил}-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}бутирил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(2,2-диметилпропионилоксиметокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-{бис-[1-(2,2-диметилпропионилокси)этокси]фосфорил}-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(1-изобутирилоксиэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(1-пропионилоксиэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-изобутирилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-(2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-фосфоноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
или фармацевтически приемлемая соль таких соединений.

21. Соединение формулы I_CE по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(2-гидроксиэтокси)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-5-фосфонопентаноил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(4-фосфонофенил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(4-фосфонофенил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(4-фосфонометилфенил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(4-фосфонометилфенил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-5-фосфонопентаноил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-изопропил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(3-метоксиметилазетидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-циклопентилокси-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-[(S)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(4-фосфонофенил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-[2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-(4-фосфонофенил)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-(4-фосфонофенил)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-[2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-(3-фосфонофенил)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-(3-фосфонофенил)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-2-(2-фосфонофенил)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-{(R)-2-[(6-морфолин-4-ил-2-фенилпиримидин-4-карбонил)амино]-3-фосфонопропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(этоксикарбонилметил)-3-{(S)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-4-оксо-4-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бутилфосфоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-ацетоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-пропионилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-бутирилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(этоксикарбонилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-этоксикарбонилэтил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(метоксикарбонилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-метоксикарбонил-2-метилпропил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-метоксикарбонилпропил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-метоксикарбонил-2,2-диметилпропил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-трет-бутилоксикарбонилэтил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-метоксикарбонил-2-фенилэтил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-метоксикарбонилфенилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-метоксикарбонилэтил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(пропилоксикарбонилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-мотоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(изопропилоксикарбонилметил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутокси-карбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-(2-этоксикарбонилпроп-2-ил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-метоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-этоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-изопропоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-трет-бутоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(1-этилоксикарбонилоксиэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(1-изопропилоксикарбонилоксиэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(1-циклогексилоксикарбонилоксиэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(дифеноксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(2-оксо-4Н-2λ⁵-бензо[1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-2λ⁵-бензо[d][1,3,2]оксазафосфинин-2-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(8-метил-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-2λ⁵-бензо[d][1,3,2]оксазафосфинин-2-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-(3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-илокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-этоксикарбонилметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[бис-((S)-1-этоксикарбонилэтокси)фосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
амид N-[(S)-1-этоксикарбонилэтил]-О-фенил-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(2-оксо-2λ⁵-[1,3,2]диоксафосфинан-2-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-[(R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-(8-метил-2-оксо-4Н-2λ⁵-бензо[1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)пропионил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(8-изопропил-2-оксо-4Н-2λ⁵-бензо[1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(8-метокси-2-оксо-1,4-дигидро-2Н-2λ⁵-бензо[d][1,3,2]оксазафосфинин-2-ил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-[(5-трет-бутил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметокси)гидроксифосфорил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(бис-бензилоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
бутиловый эфир 4-((R)-3-(ацетоксиметоксигидроксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-3-(бис-ацетоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-3-(бис-бутирилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-этоксикарбонилэтил)-2-{(S)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-3-(бис-этоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((R)-3-(бис-ацетоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((R)-3-(бис-бутирилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-этоксикарбонилэтил)-2-{(R)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропилфосфоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((R)-3-(бис-этоксикарбонилоксиметоксифосфорил)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-((S)-3-[4-(бис-бутирилоксиметоксифосфорил)фенил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
диамид N,N'-бис-((S)-1-этоксикарбонилэтил)-4-[2-{(S)-[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-оксо-3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)пропил]фенилфосфоновой кислоты; и
этиловый эфир 4-((S)-3-[4-(бис-этоксикарбонилоксиметоксифосфорил)фенил]-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;
или фармацевтически приемлемая соль таких соединений.

22. Соединение формулы I_CE по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение формулы I_CE по одному из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ для лечения окклюзионных сосудистых нарушений.

24. Применение соединения формулы I_CE по одному из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения окклюзионных сосудистых нарушений.

25. Соединение формулы I_CE по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для лечения окклюзионных сосудистых нарушений.