Способ получения бета-лактамных антибиотиков в виде геля полимерного комплекса с ионами серебра

Авторы патента:

Алексеев Владимир Георгиевич (RU)

Алексеева Елизавета Павловна (RU)

Пахомов Павел Михайлович (RU)

B82B3 - Изготовление или обработка наноструктур

A61P31 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K9 - Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами (препараты, содержащие радиоактивные вещества A61K 51/12)

A61K31/43 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

A61K31/166 - имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Владельцы патента RU 2484810:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверской государственный университет (RU)

Изобретение относится к способу получения бета-лактамных антибиотиков в виде гелей полимерных комплексов с ионами серебра, включающему приготовление растворов натриевых солей антибиотиков концентрации 0,1÷1,0 моль/л, раствора нитрата серебра концентрации 0,1÷1,0 моль/л, смешивание, соблюдая соотношение антибиотик: серебро не менее 1 и не более 9, полученных растворов при температуре 10÷40°С с образованием дисперсии белого цвета, выдерживание дисперсии без перемешивания до ее обесцвечивания с образованием бесцветных прозрачных гелей, отличающемуся тем, что в качестве антибиотика используются производные оксациллина, растворы натриевых солей антибиотика содержат 50-90 объемных процентов воды и 10-50 объемных процентов органического растворителя. Гель термически устойчив, обеспечивает более высокую бактерицидную и антибактериальную активность и готовится без дополнительных полимерных загустителей. 11 ил., 2 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способам получения антибиотиков.

Известен способ получения бета-лактамных антибиотиков в виде гелей полимерных комплексов с ионами серебра (Алексеева Е.П., Алексеев В.Г., Пахомов П.М. Исследование гелеобразования в системе оксациллин-серебро(I) // Межвузовский сб. науч. трудов «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2010. С.9-11),

содержащий

- приготовление водного раствора натриевой соли оксациллина концентрации 0,1÷1,0 моль/л;

- приготовление водного раствора нитрата серебра концентрации 0,1÷1,0 моль/л;

- смешивание полученных растворов при температуре 10÷40°С с образованием дисперсии белого цвета;

- выдерживание дисперсии без перемешивания в течение 15 минут до ее обесцвечивания с образованием бесцветного прозрачного геля.

Технический результат данного изобретения заключается в том, что бета-лактамные антибиотики в виде геля полимерного комплекса с производными оксациллина (3,3-диметил-6-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты) - клоксациллином, диклоксациллином, флоксациллином, получены без использования дополнительных полимерных загустителей (гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, полиакриловой кислоты), обладают более высокой антагонистической активностью, чем гель полимерного комплекса ионов серебра с оксациллином (Таблицы 1, 2).

Технический результат достигается тем, что способ включает приготовление водно-органических растворов натриевой соли антибиотиков концентрации 0,1÷1,0 моль/л, водного раствора нитрата серебра концентрации 0,1÷1,0 моль/л, смешивание полученных растворов при температуре 10÷40°С с образованием дисперсии белого цвета, выдерживание дисперсии без перемешивания в течение 5÷7 минут до ее обесцвечивания с образованием бесцветных прозрачных гелей. В качестве водно-органических растворов используются смеси, содержащие 50÷90% (объемных) и 10÷50% (объемных) органического растворителя, а в качестве антибиотика - производные оксациллина: клоксациллин, диклоксациллин, флоксациллин. По окончании реакции проводится отбор проб гелей, исследование проб гелей методом динамического светорассеяния с определением диаметра агрегатов в диапазоне 50÷200 нм, исследование проб гелей методом просвечивающей электронной микроскопии с определением диаметра стержнеобразных частиц в диапазоне 10÷30 нм.

Изобретение поясняется графическими материалами (Фиг.1÷11) и Таблицами 1, 2.

Фиг.1. Структурные формулы клоксациллина, диклоксациллина и флоксациллина.

Фиг.2. Фотография водной суспензии полимерного комплекса клоксациллина с ионами серебра.

Фиг.3. Фотография водной суспензии полимерного комплекса диклоксациллина с ионами серебра.

Фиг.4. Фотография водной суспензии полимерного комплекса флоксациллина с ионами серебра.

Фиг.5. Фотография водного геля полимерного комплекса клоксациллина с ионами серебра.

Фиг.6. Фотография водного геля полимерного комплекса диклоксациллина с ионами серебра.

Фиг.7. Фотография водного геля полимерного комплекса флоксациллина с ионами серебра.

Фиг.8. Фотография структуры геля полимерного комплекса клоксациллина с ионами серебра, полученная методом просвечивающей электронной микроскопии.

Фиг.9. Фотография структуры геля полимерного комплекса диклоксациллина с ионами серебра, полученная методом просвечивающей электронной микроскопии.

Фиг.10. Фотография структуры геля полимерного комплекса флоксациллина с ионами серебра, полученная методом просвечивающей электронной микроскопии.

Фиг.11. Диаграмма распределения частиц в растворе по размерам: а - клоксациллин, б - диклоксациллин, в - флоксациллин.

Таблица 1. Антагонистическая активность гелей и водных растворов натриевых солей оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина, флоксациллина и нитрата серебра по отношению к тест-культурам патогенных и условно патогенных микроорганизмов.

Таблица 2. Антагонистическая активность геля на основе оксациллина и водных растворов натриевой соли оксациллина и нитрата серебра по отношению к тест-культурам.

Описание изобретения

Молекулы клоксациллина, диклоксациллина и флоксациллина (Фиг.1) содержат способные к комплексообразованию фрагменты: иминогруппу NH=, электронодонорный азот в циклах, гидроксидную группу OH-, Cl и S.

Координационное число ионов серебра со степенью окисления +1 соответствует двум или трем, в зависимоти от природы лиганда (молекулы, способной образовывать координационные связи с катионами металлов), и пространственных затруднений при образовании комплексов.

Радиус катиона Ag⁺ - 1,3 Ангстрема, на уровне ионных радиусов активных комплексообразователей: переходных элементов. Наличие в оксациллине и его производных активных электронодонорных групп и сравнительно невысокий уровень стереохимических препятствий, благодаря малому диаметру катиона серебра(I), способствуют образованию прочных многоядерных полимерных комплексов.

Водно-органические растворители обладают более высокой проникающей способностью по сравнению с водой. Это отражается и на времени реакции (в нашем случае - это снижение времени реакции на несколько минут) и на способности готового препарата проникать под кожные покровы. Например, диметилсульфоксид применяется в виде водных растворов (10÷50%) или в составе мазей как местное противовоспалительное и обезболивающее средство для увеличения трансдермального переноса действующих веществ. Диметилсульфоксид и этиловый спирт, при их использовании в гелях, повышают проницаемость кожи по отношению к гелю.

Производные оксациллина в настоящее время выпускаются в виде следующих лекарственных форм: таблетки, капсулы, порошки для приготовления инъекционных растворов, мази на вазелиновой основе. Соотношение антибиотик: серебро не менее 1 и не более 9. Образующуюся дисперсию серебряной соли антибиотика белого цвета (Фиг.2, 3, 4) оставляют без перемешивания в течение 5÷7 минут до превращения ее в тиксотропный, бесцветный прозрачный гель (Фиг.5, 6, 7).

Гелеобразование обусловлено полимеризацией молекул серебряных солей антибиотика и образованием полимерных комплексов, составляющих молекулярную сетку гелей. Существование таких комплексов обнаруживается и подтверждается исследованием гелей физико-химическими методами.

1. Метод просвечивающей электронной микроскопии.

Пробу гелей наносили на стандартную медную сетку с полимерной подложкой из формвара (поливинилформаля) толщиной около 100 нм, сушили вакуумированием, помещали в электронный микроскоп «Leo 912 АВ OMEGA» («Carl Zeiss», Германия) и фотографировали. На снимках (Фиг.8, 9, 10) видно, что молекулярная сетка геля состоит из переплетенных стержнеобразных частиц, имеющих практически одинаковый диаметр около 10÷20 нм. Диаметр стержнеобразных частиц в различных пробах геля (с различными исходными концентрациями бета-лактамных антибиотиков и нитрата серебра) колеблется в диапазоне 10÷30 нм.

2. Метод динамического светорассеяния

Пробы гелей смешивали с двукратным объемом воды до получения гомогенных растворов. Исследование растворов методом динамического рассеяния лазерного излучения на приборе Malvern Zetasizer Nano ZS выявило наличие в нем агрегатов размером около 50÷200 нм. Диаграмма распределения частиц в растворе по размерам представлена на Фиг.11.

Результаты исследования антимикробной активности гелей и исходных компонентов для их приготовления методом диффузии в агар на газоне тест культур Bacillus subtilis 6633, Staphylococcus aureus P209 АТСС 25923, E. coli ATCC 25922, Shigella sonnei III №1908, Salmonella typhimurium 5715, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653 методом приведены в Таблице 1. Гели показали высокую антибактериальную активность в отношении всех культур.

Примеры выполнения способа

Пример 1.

Готовим раствор натриевой соли клоксациллина. В 30 мл воды растворяем 2 г NaCLOxa. Готовим раствор нитрата серебра(I). В 20 мл воды растворяем 0,4 г AgNO₃. Выливаем оба раствора в один стакан, интенсивно перемешиваем и оставляем полученную суспензию белого цвета без перемешивания на 5 минут. В течение этого времени визуально наблюдается обесцвечивание системы и образование тиксотропного бесцветного прозрачного геля. Исследование проб геля физико-химическими методами показывает образование полимерных комплексов клоксациллина с ионами серебра(I).

Пример 2.

Готовим водно-органический растворитель, содержащий 10 объемных % этанола и 90 объемных % воды. Готовим раствор натриевой соли диклоксациллина (NaCL₂Oxa). В 70 мл водно-органического растворителя растворяем 6 г NaCL₂Oxa. Готовим раствор нитрата серебра(I). В 30 мл водно-органического растворителя растворяем 0,6 г AgNO₃. Выливаем оба раствора в один стакан, интенсивно перемешиваем и оставляем полученную суспензию белого цвета без перемешивания на 7 минут. В течение этого времени визуально наблюдается обесцвечивание системы и образование тиксотропного бесцветного прозрачного геля. Исследование проб геля физико-химическими методами показывает образование полимерных комплексов диклоксациллина с ионами серебра(I).

Пример 3.

Готовим водно-органический растворитель, содержащий 25 объемных % диметилсульфоксида и 75 объемных % воды. Готовим раствор натриевой соли флоксациллина (NaFLOxa). В 70 мл водно-органического растворителя растворяем 10 г NaFLOxa. Готовим раствор нитрата серебра(I). В 30 мл водно-органического растворителя растворяем 0,6 г AgNO₃. Выливаем оба раствора в один стакан, интенсивно перемешиваем и оставляем полученную суспензию белого цвета без перемешивания на 15 минут. В течение этого времени изуально наблюдается обесцвечивание системы и образование тиксотропного бесцветного прозрачного геля. Исследование проб геля физико-химическими методами показывает образование полимерных комплексов флоксациллина с ионами серебра(I).

Гели на основе производных оксациллина совмещают в себе как бактерицидные свойства серебра, так и антибактериальные свойства антибиотиков широкого спектра действия, термически устойчивы: сохраняют свои свойства при нагревании до температуры не выше 90°С. Могут быть приготовлены в любом медицинском учреждении: их компоненты доступны и не являются дорогими.

Таблица 1
Клоксациллин
Исследуемые образцы	Зоны подавления роста тест-культур, мм
B. subtilis 6633	S. aureus ATCC 25923	E. coli ATCC 25922	Sh. sonnei III №1908	Salmonella typhimurium 5715	P. aeruginosa ATCC 27853	C. albicans ATCC 885-653
Раствор AgNO₃	14	13	18	12	11	8	12
NaСLOxa	18	8	18	4	5	3	2
Гель	24	16	19	16	13	16	15
Диклоксациллин
Исследуемые образцы	Зоны подавления роста тест-культур, мм
B. subtilis 6633	S aureus ATCC 25923	E. coli ATCC 25922	Sh. sonnei III №1908	Salmonella typhimurium 5715	P. aeruginosa ATCC 27853	C. albicans ATCC 885-653
Раствор AgNO₃	14	13	18	12	11	8	12
NaСL₂Oxa	16	10	18	4	6	9	2
Гель	25	14	19	14	15	17	16
Флоксациллин
Исследуемые образцы	Зоны подавления роста тест-культур, мм
B. subtilis 6633	S. aureus ATCC 25923	E. coli ATCC 25922	Sh. sonnei III №1908	Salmonella typhimurium 5715	P. aeruginosa ATCC 27853	C. albicans ATCC 885-653
Раствор AgNO₃	14	13	18	12	11	8	12
NaFLOxa	14	6	9	6	16	4	8
Гель	23	16	20	15	18	15	18

Таблица 2
Исследуемые образцы	Зоны подавления роста тест-культур, мм
В. subtilis 6633	S. aureus ATCC 25923	E. coli ATCC 25922	Sh. sonnei III №1908	Salmonella typhimurium 5715	P. aeruginosa ATCC 27853	C. albicans ATCC 885-653
Раствор AgNO₃	14	13	18	12	11	8	12
Раствор натриевой соли оксациллина	22	7	18	0	0	0	0
Гель	24	12	17	16	13	16	10

Способ получения бета-лактамных антибиотиков в виде гелей полимерных комплексов с ионами серебра, включающий приготовление растворов натриевых солей антибиотиков концентрации 0,1-1,0 моль/л, раствора нитрата серебра концентрации 0,1-1,0 моль/л, смешивание, соблюдая соотношение антибиотик: серебро не менее 1 и не более 9, полученных растворов при температуре 10-40°С с образованием дисперсии белого цвета, выдерживание дисперсии без перемешивания до ее обесцвечивания с образованием бесцветных прозрачных гелей, отличающийся тем, что в качестве антибиотика используются производные оксациллина, растворы натриевых солей антибиотика содержат 50-90 об.% воды и 10-50 об.% органического растворителя.

Изобретение относится к области измерительной техники, в частности к средствам измерения линейных ускорений, угловых скоростей и тепловых полей малой интенсивности в инфракрасной и терагерцовой области.

Способ измерения давления, способ калибровки и датчик давления на основе нано- и микроэлектромеханической системы // 2484435

Изобретение относится к измерительной технике и может быть использовано при измерении давления жидких и газообразных средств. .

Способ получения микро- и наноструктурированных массивов кристаллов оксида цинка // 2484188

Изобретение относится к области полупроводникового материаловедения и может быть использовано для получения отдельных кристаллов и массивов оксида цинка для применения в качестве активных элементов, материала для фотокаталитической очистки сред, пьезоэлектрических датчиков, а также для фундаментальных физических исследований кинетики роста кристаллов.

Лазерная фторидная нанокерамика и способ ее получения // 2484187

Изобретение относится к технологии получения оптических поликристаллических материалов, а именно фторидной керамики, имеющей наноразмерную структуру и усовершенствованные оптические, лазерные и генерационные характеристики.

Устройство для выделения нуклеиновых кислот // 2484139

Изобретение относится к области молекулярной биотехнологии и химии и предназначено для выделения и очистки ДНК и РНК из биологических образцов - проб с чистотой, пригодной для их последующего анализа методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real Time PCR).

Способ повышения стабильности водного раствора квантовых точек - наночастиц селенида кадмия, покрытых меркаптокислотами // 2484116

Изобретение относится к аналитической химии. .

Способ получения пористого наноструктурного карбида кремния // 2484017

Изобретение относится к неорганической химии и может быть использовано при изготовлении носителей катализаторов, фильтров, материалов для электроники. .

Способ получения полых наночастиц // 2484015

Изобретение относится к технологии получения наночастиц. .

Способ получения углеродосодержащих наночастиц // 2484014

Изобретение относится к синтезу алмазных наночастиц, которые могут быть использованы в катализаторах, автомобильных маслах и фармакологии. .

Метод получения фуллеренполисульфокислоты // 2484012

Изобретение относится к химической промышленности и медицине и может быть использовано при получении пластификаторов бетона, микробицидов с анти-ВИЧ, не проявляющих цитотоксичности, модификаторов эпоксидных композитов.

Способ получения вируса гриппа // 2484136

Изобретение относится к области молекулярной биологии и вирусологии. .

Наноантитела amh1, amh2, связывающие антиген mycoplasma hominis, способ их получения, способ лечения инфекции, вызванной mycoplasma hominis // 2484095

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. .

Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori // 2484089

Изобретение относится к тиопроизводному пиридина, представленному общей формулой (I), или к его фармакологически приемлемой соли: где R1 и R2, соответственно, представляют атом водорода; R3 и R 4, соответственно, представляют атом водорода или С 1-8алкиловую группу; Х представляет -О- или -S-; Y представляет С1-12алкиловую группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-8алкоксигруппы или -(R5-O) n-R6 (где R5 представляет С1-5 алкиленовую группу, R6 представляет С1-8 -алкиловую группу, которая может быть замещена атомом галогена, и n означает целое число от 1 до 2) и Z представляет атом водорода.

Способ лечения герпетического стоматита у вич-инфицированных больных // 2483766

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения герпетического стоматита у ВИЧ-инфицированных больных. .

Способ лечения герпетического стоматита у вич-инфицированных больных // 2483766

Функциональные вирусоподобные частицы гриппа (vlps) // 2483751

Применение лиофилизированного препарата аллофибробластов для лечения заболеваний, вызванных вирусом герпеса // 2483739

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и предназначено для лечения заболеваний, вызванных вирусом герпеса. .

Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты // 2483722

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащих тиазольный цикл.

Модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae // 2483075

Изобретение относится к комбинации, по меньшей мере, двух описанных здесь пролекарств. .

Новые сульфатированные производные олигосахаридов // 2483074

Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и липосомы, для местного применения в виде биопленки // 2483749