3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1н-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'н-азоло [1,2-a]азол)7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионы и способ их получения

Изобретение относится к 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1'-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств.

2 н.п. ф-лы, 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям ди-спиро[азол-2,2′-(азоло[1,2-a]азол)-7′,1″-(дигидронафталина)] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также после углубленного изучения и в медицинской практике.

1. Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIa-в) в абсолютном бензоле в течение 1-1.5 минут (Журнал органической химии. 2007. Том 43. С. 1335). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения аналогов пирролизидиновых алкалоидов.

Задачей изобретения является разработка способа синтеза 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионов, которые являются аналогами пирролизидиновых алкалоидов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia, б) с 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-оном (II), взятыми в соотношении 1:1 по схеме:

Процесс ведут при температуре 79-80°C, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол. Данная реакция сопровождается присоединением активированной группы β-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы спиронафталенпирролона соединения (II) к атому углерода в положении 3a пирролобензоксазинтрионов (Ia, б) с последующим замыканием пиррольного цикла путем внутримолекулярной атаки аминогруппой енаминофрагмента лактонной карбонильной группы бензоксазинонового цикла пирролобензоксазинтрионов и его раскрытия по связи С4-O5.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовался исходный продукт - 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-он, который, в данном случае, при взаимодействии с 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионами приводит к образованию аналогов пирролизидиновых алкалоидов, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметил-диспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло-[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3-(4-толил)-3',4″,5-трион (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-n-метилбензоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Ia) и 1.0 ммоль 2'5'5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-она (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 5 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIa) отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 213-215°C (из этилацетата).

ИК спектр, см-1: 3225 ш (OH), 1714 (С5=O, C3′=O), 1664 (С4″=O); 1625 (COC6H4Me-4).

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.60 с, 1.70 с (6Н, 2Ме), 2.03 с (3H, 4-MeC6H4), 2.54 центр АВ-система (2Н, С6′H2), 4.54 с (1H, C1′H), 6.14 д (1H, С3″Ннафтал.), 6.38 д (1H, С2″Ннафтал.), 6.98-7.94 гр.с (12Н, 4C6H4), 9.56 с (1H, OH фенол.), 12.31 уш.с (1Н, OH енол.).

Найдено, %: C 73.26; H 5.05; N 4.70. C35H28N2O6.

Вычислено, %: C 73.41; H 4.93; N 4.89.

Пример 2. 4-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3-(4-хлорфенил)-3',4″,5-трион (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 3-n-хлорбензоил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) и 1.0 ммоль 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4H-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-она (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 2 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали. Выход 96%, т.пл. 204-205°C (из этилацетата).

ИК спектр, см-1: 3219 ш (OH), 1708 (С5=O, C3′=0), 1663 (C4″=O), 1620 (COC6H4Cl-4).

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.60 с, 1.70 с (6Н, 2Ме), 2.62 центр АВ-система (2Н, C6′H2), 4.55 с (1Н, C1′Н), 6.13 д (1H, С3″Ннафтал.), 6.39 д (1Н, C2″Ннафтал.), 6.89-7.94 гр.с (12Н, 4C6H4), 9.57 с (1H, OH фенол.), 11.93 уш.с (1Н, OH енол.).

Найдено, %: C 68.80; H 4.25; N 4.55. C34H25N2O6Cl.

Вычислено, %: C 68.86; H 4.25; N 4.72.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1″-(1″,4″-дигидронафталин)]-3',4″,5-трионы практически с количественным выходом, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 3-Ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-a]азол)-7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионы общей формулы (IIIа,б):

2. Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5',5'-диметилдиспиро[2,5-дигидро-1H-азол-2,2'-(2',5',6',7'-тетрагидро-3'H-азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(1'',4''-дигидронафталин)]-3',4'',5-трионов общей формулы (IIIа,б):

отличающийся тем, что 3-ароил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (1а, б) подвергают взаимодействию с 2',5',5'-триметил-4',5'-дигидро-4Н-спиро[нафтален-1,3'-пиррол]-4-оном (II).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу лечения одной или более лекарственной зависимости, никотиновой зависимости и/или ожирения, включающему введение эффективного количества соединения, достаточного для уменьшения продуцирования и/или секреции допамина, причем соединение имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемых солей, где R1 представляет собой водород или метил, когда R2 представляет собой Су; R2 представляет собой водород или метил, когда R1 представляет собой Су; и где Су представляет собой группу которая необязательно замещена -R, -OR, -NR2 или галогеном, где каждый R независимо является необязательно замещенным низшим алкилом, арилом или гетероарилом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 6-фенил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R 1 представляет собой H; R2 представляет собой (C1-3)алкил; R3 представляет собой (C 1-4)алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; R4 представляет собой H; Х представляет собой O; n равно 1 или 2 или 3; Y выбран из OH, NR5R6 и Z, где Z представляет собой насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из NR7, где кольцо может быть замещено оксо, (C1-3)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом; или где Z представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо может быть замещено (C1-3)алкилом; R5 и R6 независимо представляют собой H, (C3-8)циклоалкил или (C 1-6)алкил, необязательно замещенный 1-2 раза галогеном, ОН, (C1-6)алкилокси, CONR14R15 , NR14R15 или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом, выбранный из NR8; или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1, 3 гетероатома, выбранных из NR9, причем кольцо необязательно замещено OH, оксо, (C1-4)алкилом, гидрокси(C1-3)алкилом, CONR10R11 или NR10R11 ; R7 представляет собой H; R8 представляет собой (C1-3)алкил; R9 представляет собой H, (C1-3)алкил, гидрокси(C1-3)алкил, (C 1-3)алкокси(C1-3)алкил, (C1-6)алкилкарбонил, (C1-6)алкилоксикарбонил, CONR12R13 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N; R10 и R11 независимо представляют собой H или (C1-3)алкил; R12 и R13 независимо представляют собой (C1-3)алкил; или R 14 и R15 независимо представляют собой (С 1-3)алкил.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые полезны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний легочных путей, легочной гипертензии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (I), имеющему приведенную ниже формулу.

Изобретение относится к медицине и касается средства для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. .

Изобретение относится к комбинированному жаропонижающему лекарственному средству в форме ректальных суппозиториев. .

Изобретение относится к 6'-Арил-2'-(2-гидроксифенил)-11',11'-диметил-3',4,4',13'-тетраоксоспиро[2,5-циклогексадиен-1,9'-(7'-окса- 2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12 ]-тетрадец-5'-ен]-14'-карбоксилатам общей формулы (IIIа,б) и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве анальгезирующих средств

Изобретение относится к новым производным 2-амино-2-фенил-алканола, обладающим анальгетической активностью

Изобретение относится к селективному аналогу тиазолидиндиона для применения при лечении и предотвращении диабета и дислипидемии, представляющему собой 5-(4-(2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль

Изобретение относится к амидному производному, представленному следующей формулой (I), где А представляет собой бензол или пиридин, где бензол и пиридин необязательно содержат 1, или 2, или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранные из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, атома галогена, нитро, циано, алкилсульфонила, содержащего 1-6 атомов углерода, амино, циклического амина, выбранного из 1,1-ди-оксоизотиазолидинила, 2-оксооксазолидинила, оксопирролидинила, 1,1-диоксотиазинила и 2-оксоимидазолидинила, который необязательно имеет заместитель, выбранный из алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, и алкилкарбонила, содержащего полное число атомов углерода 2-7, ациламино, содержащего полное число атомов углерода 2-7, и алкилсульфониламино, содержащего 1-6 атомов углерода, причем правая связь связана с карбонилом и левая связь связана с атомом азота, R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий 3 атома галогена в качестве заместителя, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, атом галогена или цианогруппу и R 1 и R2 одновременно не представляют собой атом водорода, R3 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или галоген, R4a, R4b и R4c каждый независимо представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или оксо, R5a, R5b и R5c одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно содержащий заместитель(и), выбранный из фенила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно замещенной алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, фенилкарбонилоксигруппой и гидроксигруппой, или фенил, Х представляет собой атом углерода (любой из R 4a, R4b и R4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой простую связь, атом азота может быть окислен с образованием N-оксида), Y представляет собой простую связь, карбонил или атом кислорода, Z1 и Z2 каждый независимо представляет собой атом углерода (заместитель R3 необязательно связан с атомом углерода) или атом азота, и m представляет собой 1 или 2, его фармакологически приемлемая соль

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антител против NR10, и может быть использовано в медицине
Наверх