Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин

Авторы патента:

Бутов Геннадий Михайлович (RU)

Бурмистров Владимир Владимирович (RU)

C07C275/28 - с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

C07C275/18 - насыщенного углеродного скелета, содержащего кольца

A61K31 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2486893:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения новых бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы

где

Полученные продукты могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Способ заключается во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6 или 4,4'-дифенилметандиизоцианат, при температуре 15-25°C, в течение 2-4 часов в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин: диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделением целевого продукта. Соединения получают с выходом продуктов 93-94%. 2 пр.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно что 1,3-дизамещенные мочевины, имеющие структурную формулу:

где R=-NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂Br, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₃CH₃, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₃O(CH₂)₂CH₃, -NH(CH₂)₅O(CH₂)₂O(CH₂)₂OPhCH₂CH₃,получаемые из 1-изоцианатадамантана активно исследуются в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов растворимого эпоксида гидролазы. Их применяют в качестве нейромедиаторов, влияющих на кровяное давление и воспалительные процессы. Одним из важнейших параметров исследуемых соединений является их температура плавления и растворимость, влияющих на биодоступность соединений, которая для многих испытанных веществ была достаточно высока [In-Hae Kim, Hsing-Ju Tsai, and Bruce D. Hammock 1,3-Disubstituted Ureas Functionalized with Ether Groups are Potent Inhibitors of the Soluble Epoxide Hydrolase with Improved Pharmacokinetic Properties, J. Med. Chem. 2007, 50, p.5217-5226].

Аналогичными свойствами обладает 1,1'-(адамант-1,3-диил)бис[3-(нафтален-2-ил)мочевина] [Vesna Blazek, Nikola Bregovic, Nikola Basaric, Tetrahedron 2011, 67, 3846-3857].

Однако эти способы не позволяют получать соединения заявляемой структурной формулы.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа получения новых бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин с высоким выходом по исходному диизоцианату.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения бис[3-метил (адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

заключающийся во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат при температуре 15-25°C, в течение 2-4 часов в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделением целевого продукта.

Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 93-94%.

Реакция взаимодействия 1-аминометиладамантана с диизоцианатами проводится в течение 2-4 часов. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия 1-аминометиладамантана с диизоцианатами в диметилформамиде является ее осуществление при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129). Использование большего избытка амина или диизоцианата не влияло на выход целевых продуктов и поэтому являлось нецелесообразным. Меньший избыток диметилформамида приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка диметилформамида не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия амина с диизоцианатами является ее осуществление при температуре 15-25°C. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.

Способ осуществляется следующим образом:

к 1-аминометиладамантану добавляют диизоцианат из ряда гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат и диметилформамид при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и перемешивают при температуре 15-25°C в течение 2-4 часов. Затем выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Получение 1,6-(гексаметилен)бис[3-метил(адамант-1-ил)мочевины]

К 500 мг (2,97 ммоль) гексаметилендиизоцианата-1,6 в 20 мл диметилформамида добавляли 1000 мг (6,05 ммоль) 1-аминометиладамантана (мольное соотношение 1:2,04:87) при температуре 15-25°C. После перемешивания в течение 2 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 1390 мг (2,79 ммоль, 94%), твердое вещество белого цвета, т.пл. 178-180°C. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 500 (18%, [М+2]⁺). Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 1.20-1.68 м (30Н, 2Ad).

Пример 2.

Получение 1,1'-[4,4'-метиленбис(4,1-фенилен)]бис[3-метил(адамант-1-ил)мочевины]

К 500 мг (2,0 ммоль) 4,4'-дифенилметандиизоцианата в 20 мл диметилформамида добавляли 700 мг (4,24 ммоль) 1-аминометиладамантана (мольное соотношение 1:2,12:129) при температуре 15-25°C. После перемешивания в течение 4 часов кристаллический осадок отфильтровывали и промывали 50 мл воды, а затем 30 мл этилацетата. Полученное твердое вещество сушили в вакууме. Получено 1075 мг (1,87 ммоль, 93%), твердое вещество белого цвета, т.пл. 280-282°C. Масс-спектр, m/z (I_отн., -5%): 582 (36%, [М+2]⁺), 447 (15%, [M-Ad]⁺). Спектр ЯМР 1Н δ, м.д.: 1.39-1.93 м (30Н, 2Ad); 3.33 с (4Н, 2СН₂); 2.68-2.71 д (2Н, СН₂); 5.71-6.05 2т (4Н, 4NH); 7.24-7.35 2м (8Н, СН аром).

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в нижеизложенной формуле изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин общей формулы:

где

заключающийся во взаимодействии 1-аминометиладамантана с диизоцианатами, выбранными из ряда: гексаметилендиизоцианат-1,6, 4,4'-дифенилметандиизоцианат, при температуре 15-25°C, в течение 2-4 ч в диметилформамиде при мольном соотношении диизоцианат:амин:диметилформамид (1:2,04-2,12:87-129) и выделении целевого продукта.

Альдимины, содержащие реакционноспособные группы, включающие активный водород, а также их применение // 2432353

Изобретение относится к области альдиминов. .

Производные гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины // 2331635

Производные замещенной мочевины, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, обладающие ретиноидной активностью // 2303027

Изобретение относится к новым производным замещенной мочевины формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ретиноидной активностью, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2296120

Изобретение относится к новым производным мочевины общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой -СН- или атом азота, R1 представляет собой С3-10 алкил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С 1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С1-10алкил, фенил, фенил-С1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С1-10алкил и др.; R2 представляет собой водород, С1-6 алкил, С0-2алкил-С3-10 циклоалкил, С0-2алкил-фенил, С 3-10циклоалкил-С0-2алкил или фенил-С 0-2алкил; R5 представляет собой C1-6 алкил, С3-10циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил и др.; L1 представляет собой -S-, -S(О)-, -S(O)2, -С(O)-, -N(Rc)-, -CH2- и др.; L2 представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(O)-, -ОС(O)-, -N(Rc)- и др.; W представляет собой О или S; Z представляет собой -C(O)ORd; Rc, Rd и Re представляют собой водород или алкил; Rb представляет собой -ORe, -NO 2, галоген, -CN, -CF3, C 1-6алкил; р представляет собой целое число от 0 до 4.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) // 2232015

Изобретение относится к области медицины и касается способа подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой RAF, путем введения производных замещенной мочевины формулы I, гетероциклических производных мочевины формулы I и фармацевтической композиции, включающей производные мочевины формулы I.

Производные аминобензойной кислоты, фармацевтическая композиция // 2196769

Алкилзамещенные циклические амины в качестве селективных лигандов d3-допамина // 2185372

Изобретение относится к алкилзамещенным циклическим аминам формулы I, где Х и Y находятся в положении 5, 6 или 7, где i) n = 1, Х представляет (СН2)mCONR4R5, (CH2)mNR4CONR5, (CH2)mNHSO2R3, (где m = 0 или 1, за исключением того, что когда m = 0, то Y не может быть водородом и Y представляет водород или OR6; ii) n = 0 или 1, тогда Х и Y находятся в 0-положении относительно друг друга и вместе образуют: а) -С(О)NR10C(O)-, b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (где х = 0 или 1); с) -СН2NR10C(O)-; d) -(CH2)NR10C(O)-, e) -CH2C(O)NR10, g) -N(R3)-C(O)-O-, j) -CH2N(R8)CH2-; (iii) n = 0 и Y представляет OR9, тогда Х представляет (CH2)mCONR4R5, (CH2)mNHCOR3 (где m = 0 или 1); R1 и R2 представляют, независимо, С1-С8-алкил, R3 представляет С1-С8-алкил, арил; R4 и R5 представляют, независимо, Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил или арил; R6 представляет С1-С8-алкил, R8 представляет С1-С8-алкил, SO2R4 (при условии, что R4 не является водородом); R10 представляет Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил, арил, арил во всех перечисленных значениях представляет фенил, возможно замещенный метилом, нитро, хлором, фтором, бромом, амино, CN, карбоксамидо, ацетилом; или представляет тиофенил, изаксазолил, имидазолил.

Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2183211

Изобретение относится к новым производным 2- (иминометил) аминобензола общей формулы (I), где А означает: либо радикал, представленный в формуле изобретения, в котором R1 и R2 означают, независимо, атом водорода, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, R3 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -COR4, R4 означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикалы, представленные в формуле изобретения, R5 означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкоксил с 1-6 атомами углерода, В означает тиенил, Х означает -Z1-, -Z1-CO-, -Z1-NR3-CO, -СН=СН-СО- или простую связь, Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z2-Q, пиперазинил, гомопиперазинил, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z3 и -N(R3)-Z3-, Z1, Z2 и Z3 означают независимо простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z1, Z2 и Z3 означают -(СН2)m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6, R6 означает атом водорода или группу ОН, или их фармацевтически приемлемые соли.

Альдимины, содержащие реакционноспособные группы, включающие активный водород, а также их применение // 2432353

Изобретение относится к области альдиминов. .