Комбинированная терапия для лечения пациентов с неврологическими нарушениями и церебральным инфарктом
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается лечения пациентов с неврологическими нарушениями, церебральным инфарктом и инфарктом миокарда. Для этого вводят эффективное количество композиции, включающей от 4 до 14 компонентов растительного и животного происхождения, таких как корень астрагала, корень шалфея многокорневищного, корень пиона красного, корневище гирчовника влагалищного, корень гинуры перистонадрезной, кора корней пиона полукустарникового, древесина дальбергии пахучей, высушенное тело скорпиона, корень истода, корневище аира, пиявка, жужелица, коровий безоар, и одного из препаратов, используемых в западной медицине для лечения вышеуказанных заболеваний, такого как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор. Это обеспечивает эффективное лечение указанных патологических состояний за счет антиоксидантного, противовоспалительного и уменьшающего апоптоз действия композиции, что, в свою очередь, сопровождается повышением жизнеспособности клеток, пролиферации нейронов и уменьшением ишемии тканей. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 ил., 6 пр.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения внезапных ударов и неврологических нарушений. По настоящему изобретению сочетают подходы традиционной китайской медицины (ТКМ) и западной медицины.
Предшествующий уровень техники
Внезапный удар является основной причиной смерти и недееспособности. Профилактика первого удара фокусируется на изменении факторов риска образа жизни, в то время как профилактика повторного удара нацелена на снижение общего риска рецидива у человека, уже перенесшего удар.
В настоящее время в западной медицине испытывается недостаток способов для восстановления после удара, которые часто ограничиваются следующими способами:
а) внутриартериальный тромболизис с внутривенным активатором плазмогена ткани (rt-PA), который может применяться только для 3-5% пациентов, страдающих от удара (поскольку он должен применяться только для острых ишемических форм, и только если у пациентов не имеется каких-либо противопоказаний, а также только в течение 3-6 часов после начала проявления симптомов), может восстановить перфузию крови и предотвратить неврологическое и функциональное повреждение до некоторой степени;
б) назначение аспирина / других антитромбоцитарных средств / или иногда антикоагулянта большинству пациентов с церебральным ударом для профилактики повторного удара, что дает эффект выздоровления примерно в 1 % случаев (The International Stroke Trial (1ST) a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997 May 31; 349(9065): 1569-81);
в) могут быть необходимы медицинские препараты типа болеутоляющих средств для контроля сопутствующих симптомов;
г) реабилитация включает физическую терапию типа физиотерапии, массажа, речевой терапии или трудотерапии.
Одним из известных продуктов ТКМ является NeuroAid®. Клинические исследования, проведенные в Китае для композиций, подобных NeuroAid®, показали, что эта композиция натуральных составляющих улучшает восстановление пациентов с неврологическими расстройствами, страдающих от удара, и функциональный результат с очень немногими побочными и другими неблагоприятными эффектами. Композиция NeuroAid® была одобрена и зарегистрирована Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами Китая (SFDA) и назначается для лечения пациентов, страдающих церебральным инфарктом, во время их реабилитации на ранней или поздней стадии, а показаниями согласно традиционной китайской медицины являются: необходимость добавления Ци (qi) и активизация кровообращения. Он применяется для лечения тех пациентов, которые также страдают от ишемического или геморрагического (для последнего случая в настоящее время назначается только на последней фазе) церебрального инфаркта при недостатке Ци и гемостазе с проявлениями гемиплегии, гемианестезии, кривого рта, афазии (нечленораздельности) и т.п., во время периода выздоровления каналов и коллатерального выздоровления при ишемической апоплексии, а эффект подтверждается данными клинических испытаний.
Эта композиция также может быть полезна для лечения других типов ударов, отличных от инсульта мозга, таких как сердечно-сосудистая болезнь (инфаркт сердца, главным образом вследствие инфаркта коронарной артерии), так же, как и другие неврологические расстройства. Неврологические расстройства - это расстройства, которые воздействуют на центральную нервную систему, периферическую нервную систему и автономную нервную систему, такие как нейродегенеративные болезни (например, болезнь Алжеимера и болезнь Паркинсона), эпилепсия, приступ, демиелинизирующие болезни (например, многократный склероз), паралич мозга, травматические повреждения или опухоли мозга, спинного мозга и периферических нервов.
NeuroAid® может использоваться в качестве лекарственного средства в западной медицине или в качестве пищевой добавки для обеспечения здорового питания человека, а также для пациентов, страдающих от удара или невралгическими расстройствами.
NeuroAid® обычно назначается перорально (внутрь) или путем растворения капсул в воде, или через желудочный зонд, 3 раза в день по 4 капсулы при 4-недельном курсе лечения. Продолжительность лечения обычно составляет 3 месяца / 3 курса в зависимости от состояния пациента.
Использование ТКМ, однако, в частности, оспаривается европейскими клиническими врачами из-за несостоятельности рекомендаций, клинических данных и небольшого числа исследований, проведенных в соответствии с европейскими рекомендациями. Потенциальное взаимодействие между лекарственными средствами ТКМ и западной медицины, которое может привести к неблагоприятным побочным эффектам, также является основной причиной беспокойства среди практиков как ТКМ, так и западной медицины. Один из поводов для такого беспокойства - это увеличение или уменьшение эффекта от такого разбавителя крови, как Варфарин, который может вызвать либо кровотечение, либо привести к формированию сгустка крови, а также снижение эффекта лечения кровяного давления, которое может привести к повышенному кровяному давлению и удару. Например, потенциальное взаимодействие китайской травы шалфей с западным лекарственным средством Варфарин ведет к чрезмерному истончению крови с кровотечением, что было отчетливо зарегистрировано с подтверждением лабораторными исследованиями. Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDS), в частности аспирин, также обладают потенциалом для взаимодействия с китайскими травами с увеличением риска открытия кровотечения. Поэтому, как впрочем и по другим причинам, ТКМ вообще не используется совместно с лекарственными средствами западной медицины.
Поскольку современные методы лечения не предназначены для нужд тяжелобольных пациентов с тяжелыми расстройствами от удара, такими как, например, гемипараплегия или афазия, настоящее изобретение направлено на объединение лекарственных средств ТКМ с отработанными на практике агентами для лечения пациентов, страдающих от удара, чтобы представить новый терапевтический выбор для пациентов, страдающих от удара.
Раскрытие изобретения
В соответствии с первым аспектом предлагается способ лечения пациента, находящегося в состоянии, выбираемом из группы: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, включающий назначение пациенту (i) композиции, включающей по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарата, используемого в западной медицине для лечения церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и состояний, связанных с нейропластичностью.
В соответствии со вторым аспектом предлагается использование: (i) композиции, включающей по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарата, используемого в западной медицине для лечения удара, в производстве медикамента для использования при лечении пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и состояниями, связанными с нейропластичностью.
В соответствии с третьим аспектом предлагается использование: (i) композиции, включающей по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng), в производстве медикамента для использования при лечении пациента, имеющего состояние, выбираемое из группы, включающей церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, где пациент также принимает препарат западной медицины для лечения пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и состояниями, связанными с нейропластичностью.
В соответствии с четвертым аспектом предлагается использование препарата западной медицины для лечения пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и состояниями, связанными с нейропластичностью, в производстве медикамента для использования при лечении пациента, имеющего состояние, выбираемое из группы, включающей церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, где пациент также принимает композицию, которая включает по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng).
В соответствии с пятым аспектом предлагается препарат, включающий в качестве комбинированного препарата: (i) композицию, включающую по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарат, используемый в западной медицине для лечения удара, для одновременного, раздельного или последовательного назначения при лечении пациента, страдающего церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и состояниями, связанными с нейропластичностью, с назначаемыми инструкциями по применению.
В соответствии с шестым аспектом предлагается способ лечения пациента, находящегося в состоянии, выбираемом из группы: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, включающий назначение пациенту (i) NeuroAid®; и (ii) препарата, используемого в западной медицине для лечения церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и состояний, связанных с нейропластичностью.
В соответствии с седьмым аспектом предлагается препарат, включающий в качестве комбинированного препарата: (i) NeuroAid®; и (ii) препарат, используемый в западной медицине для лечения удара, для одновременного, раздельного или последовательного назначения в качестве медикамента при лечении пациента, имеющего состояние церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, с назначаемыми инструкциями по применению.
В соответствии с восьмым аспектом предлагается способ идентификации по крайней мере одного соединения для лечения по крайней мере одного из: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью, причем способ включает этап выбора одного отдельного соединения или более из одного или более натуральных ингредиентов, выбираемых из группы: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng).
В соответствии с девятым аспектом предлагается соединение или выбранная комбинация соединений, идентифицированных в соответствии со способом по восьмому аспекту.
В соответствии с десятым аспектом предлагается соединение или выбранная комбинация соединений, идентифицированных в соответствии со способом по восьмому аспекту, при этом названное соединение или названная выбранная комбинация соединений выбирается из группы, в которую входят: гамма-мууролен; циперен; альфа-элемен; гамма-кадинен; дельта-кадинен; альфа-гурьюнен; альфа-гуайен; альфа-копаен; бета-куабебен; кариофиллен; дельта-гуайен; альфа-цедрен; 1,9,9-триметил-4,7-диметано-2,3,5,6,7,8-гексагидроазулен; 1,1,5,5-тетраметил-4-метано-2,3,4,6,7,10-гексагидронафтален; купарен; бета-элемен; гамма-элемен; альфа-мууролен; бета-гуайен; 2,6-дитерт-бутил-4-метил фенол; 2,8-диметил-5-ацетил-бицило[5,3,0]декадиен-1,8; метил пальмитат; этил пальмитат; метил гептадекадиеноат; метил октадекадиеноат; этил октадекадиеноат; а-дитертбутил фталат; дикаприл фталат; диизокаприл фталат; уксусная кислота; энантовая кислота; октановая кислота; нонановая кислота; пальмитиновая кислота; изоаллил-бензол; фенилэтанон; октадекадиеновая кислота; 3-ен-нонанон-2; цик-лододеканон; транс-ноненал-2; тридецен; 1-метил-4-диоксиметилтинобицикл[2,2,2]октан; тетрадекан; пентадекан; гексадекан; гептадекан; октадекан; нонадекан; эйкозан; генэйкозан; докозан; альфа, альфа-диметил-бензенметанол; 1-метоксил-бензен; 2,2,2-три-этоксил-этанол; 1-метил-4-изоаллил-циклогексан[1,2]; гинсенозид Rb1; гинсенозид Rd; гинсенозид Re; гинсенозид Rg; гинсенозид Rg2; гипенозид XV II; нотогипенозид R1; нотогипенозид R2; нотогипенозид R3; нотогипенозид R4; нотогипенозид R6; денцичин; бета-N-оксало-L-альфа, бета-диаминопропионовая кислота; кверцетин; бета-ситстерол; стигмастерол; даукостерол; санчинан А; декстроз альдегидная кислота; пикраты; холин; бетаин; фолиевая кислота (2',4'-дигидрокси-5,6-диметоксииз из лаванды); куматакенин; таншинон I; криптотаншинон; гидрокситаншинон; метилтаншинонат; метилентаншихинон; прзеватаншихинон А, прзеватаншихинон В, милтирон; дигидротаншинон I; таншинол А; таншинол В; таншинол С; 3-α-гидрокси таншинон II; нортаншинон; 1,2,15,16-тетрагидротаншихинон; таншинон II А; таншинон II В; криптотаншинон; изотаншинон I; изотаншинон II; изокриптотаншинон; милтирон; изотаншинон; изокриптотаншинон; таншихинон А; таншихинон В; таншихинон С; салоиленон; даншенспирокетальлактон; таншинлактон; сальвиол; таншиальдегид; даншенсуан А; даншенсуан В; даншенсуан С; протокатеховая кислота; протокатеховый альдегид; байкалин; β-ситостерин; урзоловая кислота; даукостерол; изоферуловая кислота; дигидротаншинон I; пэонифлорин; пэонол; пэонин; альбифлорин; тритерпеноиды; систостерол; оксипэонифлорин; бензоилпэонифлорин; бензойная кислота; β-ситостерол; галлотаннин; педункулагин; 1-O-галлопедункулагин; эугениин; танниновая кислота; камедь; лигроин; цнидиумлактон; чуанксинол; 4-гирокси-3-бутилиден-фталид; 4,5-дигидро-3-бутилиден-фталид; 3-бутил-фталид; 7-гидрокси-3-бутилиден-фталид; 3-бутил-4,5-дигидрофталид; (Z)-4,5-дигидро-6,7-транс-дигидрокси-3-бутилиден-фталид; (Z)-4,5-дигидро-6,7-цис-дигидрокси-3-бутилиден-фталид; сенкьюнолид К; сенкьюнолид L; сенкьюнолид М; (Z)-6,7-эпокси-лигустилид; 3,6,7-тригидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-3-бутил-фталид; неокнидилид; 3-n-бутил-3-гидроксил-4,5,6,7-тетрагидро-6,7-дигидроксифталид; (Z,Z')-дилигустилид; (Z)-6,8',7,3'-дилигустилид; уалличилид; (Z')-3,8-дигидро-6,6',7,3'а-дилигустилид; чуанксингзен; тетраметил-пиразин; L-изолейцин-L-валин ангидрид; аденин; L-валин-L-валин ангидрид; триметиламин; перлолирин; феруловая кислота; седаноновая кислота; ванилиновая кислота; кофейная кислота; протокатеховая кислота; линоленовая кислота; хризофанол; метил фенилацетат; лактон седановой кислоты; метил петнадеканоат; этил петнадеканоат; этил гептадеканоат; этил изогептадеканоат; этил октадеканоат; этил изоктадеканоат; метил леноленат; лактон; асафетидовая кислота; ванилин; бис-5,5'-формилфурперье эфир; 5-гидроксиметил-6-эндо-3'-метокси-4'-гидроксифенил-8-окса-абицикло(3,2,1 )-окт-3-ен-2-он; спатуленол; β-ситостерол; витамин А; арасапонин А; пэонол; пэонозид; апиопэонозид; пэцонол; пэонолид (пэцонол, арабский сахар или пэонифлорин); пэонифлорин; озипэонифлорин; бензоилпэонифлорин; бензоил-оксипэонифлорин; галлиевая кислота; 1,2,3,4,6-пентагаллоилглюкоза; гирудин; гепарин; ринхофиллин; изоринхофиллин; кориноксеин; изокориноксеин; коринантеин; дигидрокоринантеин; хирзутин; хирзутеин; гетер-гоутенг щелочь; кацутоксин; сецалин; лицин; коровья сульфоновая кислота; цетиловая кислота; стеариновая кислота; холестерин; лецитин; β-азарон (цис-форма); азарил-эфир; кариофиллен; α-гумулен; секишон; 1-аллил-2,4,5-триметил-окси-бензен; β-азарон; азарон; цис-метилизоэвгенол; транс-метилизоэвгенол; шиобунон; изошиобунон; эпишиобунон; лина-лоол; каламенен; β-гурьюнен; δ-кадинен; каламендиол; изокаламендиол; преизокаламендиол; акоронен; акорон; акорагермакрон; аколамон; изоаколамон; кариофиллен; цисметилэвгенол; онджисапонин А; онджисапонин В; онджисапонин С; онджисапонин D; онджисапонин Е; онджисапонин F; онджисапонин G; тенуифолин; 2-бета-2,7-дигидрокси-2,3-карбоксикарофиллин; 3-бета-O-глюкозид; тенуигенин А; тенуигенин В; сапонин; онджиксантон; 1,6-дигидрокси-3,7-диметокси ксантон; 1-гидрокси-3,6,7-триметокси ксантон; 5-ангидро-D-сорбитол; N-ацетил-D-глюкозамин; 3,4,5-триметокси-коричная кислота; полигалитол; тенуидин; билирубин; биливердин; холиевая кислота; хенодезоксихолевая кислота; литохолиевая кислота; стеро-холиевая кислота; конъюгированная желчная кислота; холестрол; муциген; каротин; SMC-S; SMC-F; порошок коровьей желчи; холалин; восстановленный холалин свиньи; коровья сульфокислота; холестерин; далбергин; нордалбергин; изодалбергин; O-метилдалбергин; далбергенон и далбергихромин, а также аналоги названных выбранных соединений и их любые фармацевтически приемлемые соли.
Толкование терминов
Этот раздел предназначен в качестве руководства для интерпретации слов и фраз, как сформулировано ниже (а также их соответствующих грамматических вариантов).
Как здесь применяется, термин «примерно» используется в отношении числовых значений, например, ±50% или ±30% от числового значения, предпочтительно ±20%, более предпочтительно ±5% и еще более предпочтительно ±1%. Там, где необходимо, слово «примерно» может быть опущено при формулировании изобретения.
Термин «включающий» обозначает «содержащий» или «состоящий из». Т.о., например, композиция, «включающая» X, может состоять исключительно из Х или может включать один или более дополнительных компонентов.
Термин «лечение» включает любое и всякое применение средства, улучшающего состояние при болезни или симптомы, предотвращающего возникновение болезни, или, другими словами, предотвращение, препятствование, замедление или изменение в сторону улучшения прогрессирования болезни или других нежелательных симптомов любым способом вообще. Следовательно, «лечение» включает как профилактику, так и терапевтические мероприятия.
Термином «пациент, страдающий от удара», мы используем для пациента, перенесшего ишемический, геморрагический или церебральный инфаркт. Церебральный инфаркт - это внезапное или перманентное отмирание клеток мозга, встречающееся, когда заблокирован приток крови и кислород не может быть доставлен к клеткам мозга, ишемический инфаркт главным образом проявляется, когда приток крови не обеспечивается из-за закупоривания (известно как «тромбоз» артерии) или отрыва тромба, находящегося в артерии (называется как «эмболический удар»). Геморрагический инфаркт происходит из-за разрыва стенки артерии и выхода крови в окружающую часть мозга. Геморрагический инфаркт типа ишемического удара вызывает отмирание ткани, лишая мозг притока крови и кислорода, и приводит к ряду неврологических расстройств (нарушения моторики, речи), а также к функциональным расстройствам.
Термин «удар» или апоплексия относится к внезапному отмиранию клеток ткани из-за недостатка кислорода, когда ток крови ухудшается по причине закупорки или разрыва артерии. Удар является нарушением сосуда, которое может проявиться в головном мозге или в кардиальной системе. Последний случай известен в медицине как «инфаркт миокарда» и более часто называется как «сердечный приступ». Благодаря схожести механизмов возникновения обоих ударов, может быть полезным использование NeuroAid® для оказания помощи пациентам с сердечным приступом за счет лучшего восстановления после перенесенного расстройства.
Подробное описание
Настоящее изобретение обеспечивает новое комбинированное лечение для пациентов, находящихся в одном или более из следующих состояний: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью.
Настоящее изобретение обеспечивает способы и композиции для лечения пациентов, находящихся в состоянии, выбираемом из группы: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и состояния, связанные с нейропластичностью. Пациентам назначается:
(i) композиция, включающая по крайней мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 из следующих ингредиентов: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng);
и (ii) препарат, используемый в западной медицине для лечения удара.
Это изобретение основано на том, что NeuroAid® не только является эффективным при лечении пациентов, страдающих от удара, но и может быть безопасно использован в сочетании с лечением, обычно используемым в западной медицине для лечения пациентов, без побочных эффектов типа расстройств гемостаза или повышения кровяного давления, как было описано выше.
Поскольку хронические формы нейродегенерации, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона (связанные с когнитивной дисфункцией), имеют общие механизмы нейронного отмирания с острыми формами нейродегенерации, которые сопровождают удар, травму головы, остановку сердца и субарахноидальное кровотечение, то NeuroAid® может быт полезным для улучшения состояния или лечения этих расстройств мозга, т.к., как предполагается, он обладает потенциальной активностью в отношении нейропротективного действия или нейропластичности. Нейропластичность (также называемая как пластичность мозга или кортикальная пластичность) относится к изменениям, которые проявляются в структуре мозга и системах его нейронов, в частности к изменениям, которые проявляются в локализации специфических функций обработки информации. Этот процесс поддерживает обучаемость новым функциям в результате опыта в течение развития взрослых животных и создание новой информации с участием здоровых нейронов, минуя нейроны, поврежденные в результате травмы или медицинского состояния.
Таким образом, дополнительно при лечении пациентов, страдающих от удара, предусматривается, что NeuroAid® или композиция, подобная NeuroAid® (например, композиция (i) выше), в комбинации по выбору с доступными препаратами западной медицины может быть полезна для лечения таких нейродегенеративных заболеваний. Обычно, препаратом западной медицины, используемым в комбинации с NeuroAid® или композицией, подобной NeuroAid®, является такой, который имеет целью использование другого механизма, отличного от механизма действия NeuroAid® или композиции, подобной NeuroAid®. Например, препаратом западной медицины может быть антитромбоцитарное средство и противосвертывающее средство, обычно используемые для предупреждения повторного удара, а также нейропротекторное средство, обычно используемое для улучшения потенциала регенерации при острой стадии удара через механизмы, описанные выше.
NeuroAid® и подобные композиции
Компоненты, сформулированные выше в композиции (i), описанной выше, могут присутствовать в составе в относительно сырой форме (например, необработанные или измельченные травы) или в более чистой форме (например, очищенные экстракты).
В одном варианте осуществления используется NeuroAid®. NeuroAid® является средством ТКМ в капсульной форме, включающим девять компонентов из трав и пять компонентов животного происхождения. NeuroAid® включает корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng).
NeuroAid®, который может быть зарегистрирован под различными наименованиями в различных странах (например, в ЮАР он известен на рынке как Strocaid® или Danqi Piantan Jiaonang®), производится и доступен в продаже в КНР от производителя Tianjin Shitian Pharmaceutical Group Co., Ltd (компания расположена в Китае по адресу: Jianxin Industrial area, Wangwenzhuang town, Xiqing district, Tianjin City, 300381China). Он также коммерчески доступен от компании Moleac Pte Ltd (бывшее название Molecular Acupuncture Pte Ltd), являющейся основным лицензиатом за пределами КНР (адрес в Сингапуре: 11 Biopolis Way, Helios #09-08 Singapore 138667; телефон: 65 64789430; факс: 65 64789435).
Для избежания возможных недоразумений, следует отметить, что NeuroAid® может включать не только NeuroAid® в той форме, в которой он присутствует на рынке в настоящее время, но также может включать и будущие новые рецептуры NeuroAid®, которые могут, например, быть представлены на рынок компанией Tianjin Shitian Pharmaceutical Group Co., Ltd или Moleac Pte Ltd. Такие будущие рецептуры могут, например, варьироваться по дозировке или концентрации активных компонентов.
Комбинированная терапия с NeuroAid®
В настоящем изобретении имеется возможность использовать NeuroAid® в комбинации с одним или более препаратов, используемых в западной медицине для лечения удара. В понятие «препарат, используемый в западной медицине», мы включаем любую форму господствующего лекарства или препарата западной медицины, включая пищевые добавки. Для избежания неоднозначности понимания, мы не включаем в это понятие медикаменты, используемые в медикаментах ТКМ или подобной традиционной медицины.
Примеры подходящих препаратов включают антитромбоцитарные средства, противосвертывающие средства и нейропротекторные средства. Один, два или три из таких препаратов могут, например, использоваться в комбинации с NeuroAid®. Т.о., последующее рассматривается как подходящие примеры для использования в качестве партнера комбинации (N): антитромбоцитарное средство; противосвертывающее средство; нейропротекторное средство; антитромбоцитарное средство в комбинации с противосвертывающим средством; антитромбоцитарное средство в комбинации с нейропротекторным средством; противосвертывающее средство в комбинации с нейропротекторным средством; и антитромбоцитарное средство в комбинации с противосвертывающим средством и нейропротекторным средством.
Антитромбоцитарные средства
Антитромбоцитарные средства являются медикаментами, которые блокируют формирование тромбов за счет предотвращения группировки тромбоцитов. Неограничивающие примеры антитромбоцитарных средств включают: Аспирин, производные тиенопиридина типа тиклопидина (Тиклид) и клопидогреля (Плавикс), ингибиторы фосфодиэстеразы III типа Цилостазола (Плетал), ингибиторы повторного поглощения аденозина типа Дипиридамола (Персантин или Агренокс (в комбинации с аспирином)) и ингибиторы гликопротеидов IIb/IIIa типа Абциксимаба (РеоПро), Эптифибатида (Интегрилин) и Тирофибана (Аграстат), а также орально активные к RGD пролекарства типа Орбофибана, Сибрафибана, SR121566 или Роксифибана.
Эти лекарственные средства отличаются по способу, которым они предотвращают агрегацию тромбоцитов, например: Аспирин (ингибитор циклооксигеназы) блокирует тромбоксан А-2 за счет ингибирования фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1); производные тиенопиридина (ингибиторы АДФ) блокируют связывание рецепторов с адезинофосфатом (АДФ-рецепторы) на поверхности мембраны тромбоцитов; а ингибиторы гликопротеидов IIb/IIIa предотвращают агрегацию тромбоцитов за счет ингибирования различных рецепторов на поверхности тромбоцитов (связывание гликопротеида IIb/IIIa со его рецептором является конечным этапом всех путей, приводящих к агрегации тромбоцитов).
В настоящем изобретении может использоваться одно или более из антитромбоцитарных средств, например, в комбинации, в частности могут использоваться сразу два, три или более антитромбоцитарных средства.
Терапия противосвертывающими средствами
Антитромбоцитарные средства являются частью противосвертывающей терапии. Существуют две другие группы противосвертывающих средств, которые также могут использоваться в настоящем изобретении:
- ингибиторы синтеза фактора свертывающей системы крови, такие как, не ограничиваясь этим, антагонисты витамина К типа производных кумарина или инданедиона (Варфарин или Коумадин);
- ингибиторы тромбина, которые включают несколько продуктов, таких как, не ограничиваясь этим, Гепарин (обычный нефракционированный гепарин (SUH), низкомолекулярный гепарин (LMWH) типа Эноксопарина, Тинзапарина) или рекомбинантные формы гирудина типа дезирудина и лепирудина (Рефлудан).
Нейропротекторные средства
Нейропротекторными средствами являются соединения, использующие различные механизмы для предохранения нейронной ткани при риске смерти во время удара и после удара. Некоторые нейропротекторные средства иногда используются для лечения пациентов, страдающих от удара, и включают антиоксиданты (например, селен, 30 витаминов Е, витамин С, глютатион, цистеин, флавиноиды, хинолины, ферменты со сниженной активностью и т.д.), антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (Декстрорфан, Селфотел, сернокислая магнезия), антагонист опиатных рецепторов (Налмефен (Cervene)), блокаторы Ca-канала, модуляторы Na-канала (Лубелузол), агонист альфа-аминомасляной кислоты (Клометиазол), модуляторы рецептора глутамата, агонисты рецептора серотонина (репинотан), фосфолипиды, нейтрализатор свободных радикалов (Тирилазад и NXY-059), ингибитор активации астроцитов (ONO 2506), моноклональные антитела типа анти-ICAM-1 (Энлимомаб), антилейкоцитарное антитело человека, Hu23F2G, агент стабилизации мембраны CDP-холин (Цитихолин), фактор роста фибробласта (Фибласт), ненасыщенные и полиненасыщенные жирные кислоты, эстрогены селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMS), гормон щитовидной железы и соединения, эквивалентные гормону щитовидной железы, циклоспорин А и его производные, талидомид и его производные, метиксантины, ингибиторы моноаминоксидазы (IMAO), серотонин, норадреналин и блокаторы всасывания допамина, агонист допамина I, диоксифенилаланин (L-DOPA), никотин и его производные, модуляторы NO-синтазы.
Способы введения
Партнеры комбинации (i) и (ii) могут быть представлены в виде одной лекарственной формы или отдельных лекарственных форм. В одном варианте осуществления может проявиться синергетический эффект. Как было упомянуто выше, партнер комбинации (ii) может включать более одного средства, например, могут использоваться два антитромбоцитарных средства или антитромбоцитарное средство и нейропротекторное средство.
Партнеры комбинации (i) и (ii) могут назначаться пациенту в одно и тоже время (т.е. одновременно) или в различное время (т.е. последовательно) и через различные периоды времени, которые являются отельными один от другого или накладываются друг на друга. Партнеры комбинации (i) и (ii) могут назначаться в любом порядке.
Для используемого партнера комбинации (ii), адекватный способ приема и величина дозы известны специалистам в области медицины или могут быт достаточно просто определены ими. Обычно, как хорошо известно в области медицины, способ приема могут зависеть от различных факторов, включая размеры пациента, площадь поверхности тела, возраст, конкретный назначаемый состав, пол, время и схему назначения, общее состояние здоровья и параллельное назначение других лекарственных средств. При изменении индивидуальных нужд, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента осуществляется в пределах, известных в медицине. Может использоваться та же дозировка, как назначалось бы без использования NeuroAid®.
Величина дозы для тиклопидина и дипиридамола описана в Настольном справочнике врача, как и величины доз для других антитромбоцитарных и нейропротекторных средств. Дозировка аспирина для достижения идентичных эффектов известна для специалиста в области медицины и, главным образом, находится в диапазоне от около 20 мг до около 325 мг в день. Например, лекарственная форма может содержать приблизительно 20 мг, 30 мг, 80 мг, 160 мг, 250 мг, 300 мг, 325 мг или 350 мг аспирина.
NeuroAid® может назначаться перорально, обычно он назначается по 4 капсулы по 0,4 г в каждой три раза в день. Для пациентов, у которых имеются трудности с глотанием, капсулы могут открываться, после чего содержащийся в них порошок разводится в воде, а раствор может быть выпит или введен через желудочный зонд. Таким образом, суточная доза составляет примерно 4,8 г. В одном из вариантов осуществления суточная доза NeuroAid® (или другой подобной композиции (i), описанной выше) для пациента составляет примерно от 2 г до 8 г; 3-7 г; 4-6 г; 4,25-5,75 г; 4,50-5,25 г; 4,5-5,0 г; 4,6-5,0 г или 4,7-4,9 г. «Суточная доза» может быть в виде только одной таблетки или капсулы и т.п. или в виде нескольких таблеток, капсул и т.п., подлежащих приему в течение одних суток. Соответственно, композиция (i) принимается перорально.
В одном варианте осуществления каждый курс лечения с помощью NeuroAid® длится около 4 недель. Обычно назначается 3 курса, чаще всего один за другим. Никакого терапевтического окна не требуется, но могут добавляться дополнительные курсы даже через несколько дней после прекращения приема. Следовательно, в одном варианте осуществления терапевтическое лечение с использованием NeuroAid® длится около 12 недель. В другом варианте осуществления курс лечения с использованием NeuroAid® (или другой подобной композиции (i), описанной выше) составляет примерно от 4 до 24 недель; 7-16 недель; 9-15 недель; 10-14 недель или 11-13 недель.
В случаях ишемического инфаркта, лечение антитромбоцитарными средствами начинается как можно скорее после появления симптомов такого удара, а в случаях геморрагического инфаркта, противосвертывающая терапия средствами типа Коумадина или Гепарина является в высшей степени противопоказанной и прекращается немедленно, если она являлась часть обычного лечения пациента. Протамин и витамин К могут назначаться для уменьшения кровотечения у пациентов с кровотечением, вызванным противосвертывающими средствами.
В дополнение к партнерам комбинации (i) и (ii), могут назначаться другие препараты, например ингибиторы протонной помпы, такие как Нексиум, Протоникс и Ацифекс. Для снижения риска развития у пациентов язвы и кровотечения из-за длительного приема небольших доз аспирина или антитромбоцитарной терапии назначаются обычно используемые суточные дозы ингибиторов протонной помпы.
Краткое описание фигур чертежей
Фиг.1* - результаты фазы II клинических испытаний применения NeuroAid® в сравнении с BNJ: (a) улучшение неврологического дефицита (шкала DTER) до и после лечения с помощью NeuroAid® или BNJ; (b) функциональные результаты до и после лечения с помощью NeuroAid® или BNJ.
Фиг.2* - результаты фазы III клинических испытаний применения NeuroAid® в сравнении с BNJ: (а) улучшение неврологического дефицита (шкала DTER) до и после лечения с помощью NeuroAid® или BNJ; (b) функциональные результаты до и после лечения с помощью NeuroAid® или BNJ.
Фиг.3 - результаты клинических исследований взаимодействия между NeuroAid® и аспирином на здоровых добровольцах и эффекта влияния на кровяное давление: (а) систолическое кровяное давление; (b) диастолическое кровяное давление.
*Для фиг.1 и фиг.2:
уровни серьезности удара: низкий, умеренный, обычный, тяжелый;
функциональные результаты: 0 pts - способен заботиться о себе и свободно говорить; 2 pts - способен жить независимо и выполнять некоторые виды простой работы неполностью; 4 pts - способен ходить и заботиться о себе, но необходима частичная помощь; 6 pts - способен вставать и делать шаги, но необходима постоянная помощь; 8 pts - ограничен до постельного режима.
Примеры
В последующих примерах, таблицах и графических материалах термин «NeuroAid®» также относится к композиции, являющейся такой же, как «NeuroAid®».
ПРИМЕР 1
Фаза II клинических испытаний: NeuroAid® в сравнении с препаратом Бучанг Наоксинтонг Джионанг (Buchang Naoxintong Jioanang, сокращенно - BNJ)
Для клинических испытаний эффективности NeuroAid® при лечении пациентов, страдающих от апоплексии, в сравнении с BNJ, который известен своей эффективностью при лечении пациентов, страдающих от апоплексии (см. пример 3), был принят стратифицированный метод с произвольным выбором в условиях двойной анонимности. Всего было исследовано 200 субъектов, при этом в 100 случаях лечение осуществлялось с помощью NeuroAid®, а в 100 других случаях лечение осуществлялось с помощью BNJ (контрольная группа). Использовался BNJ производства Xianyang Buchang Pharmaceutical Co., Ltd. (Ксинянг Бучанг Фармацеутикал Ко., Лтд., Китай). По четыре капсулы для каждого из препаратов назначались по 3 раза в день, каждый курс лечения длился 4 недели.
Критерии оценки неврологического и функционального восстановления после апоплексии (диагностический стандарт оценки DTER) и симптоматического терапевтического эффекта ТКМ (диагностический стандарт оценки симптоматики традиционной китайской медицины, далее - ТКМ) использовались в соответствии «Клиническими руководящими принципами для лечения апоплексии новым лекарственным растительным сырьем Китая», введенными в действие Министерством здравоохранения Китая в 1993 г. Уровни серьезности симптоматики диагностического стандарта оценки DTER классифицировались в соответствии с четырьмя уровнями (низкий, умеренный, обычный и тяжелый), а функциональные результаты классифицировались в баллах по шкале от 0 до 8.
Полученные данные (фиг.1) продемонстрировали клиническую эффективность NeuroAid® и его превосходство в улучшении неврологического дефицита пациентов и функциональных результатов (автономность/зависимость после удара) по сравнению с контрольной группой, где лечение осуществлялось с помощью BNJ.
ПРИМЕР 2
Фаза III клинических испытаний: NeuroAid® в сравнении с BNJ
Был принят стратифицированный метод с произвольным выбором в условиях двойной анонимности. Всего было исследовано 405 субъектов, при этом в 300 случаях лечение осуществлялось с помощью NeuroAid®, а в 105 других случаях лечение в контрольной группе осуществлялось с помощью BNJ производства Xianyang Buchang Pharmaceutical Co., Ltd. По четыре капсулы для каждого из препаратов назначались по 3 раза в день, каждый курс лечения длился 4 недели.
Критерии оценки неврологического и функционального восстановления после апоплексии (диагностический стандарт оценки DTER) и симптоматического терапевтического эффекта ТКМ (диагностический стандарт оценки симптоматики ТКМ) использовались, как в фазе II клинических испытаний.
Полученные данные (фиг.2) продемонстрировали, что NeuroAid® превосходит BNJ в улучшении неврологического дефицита пациентов, в частности в помощи восстановлению пациентов при гемиплегии. В отношении функциональных результатов, несмотря на то что NeuroAid® не продемонстрировал какого-либо превосходства над BNJ, все же оба препарата имели сравнимый эффект, а около 50% пациентов, страдающих от удара и принимающих участие в исследованиях, вернулись в функциональное состояние независимости через 4 недели лечения (здесь оценка общих функций от 0 до 2 баллов подобна как в модифицированной шкале оценки Ранкина, используемой в западной медицине).
При лечении NeuroAid® не наблюдалось нежелательных реакций ни в фазе II, ни в фазе III испытаний. Обнаружение широкого терапевтического окна (более 14 дней после начала удара) в обоих испытаниях также дает огромное преимущество перед фибринолитическими средствами, которые необходимо назначать в течение первых 3-6 часов.
ПРИМЕР 3
Сравнительное исследование эффективности BNJ по отношению к Цитихолину и аспирину
Для сравнительных исследований эффективности BNJ и Цитихолина при лечении пациентов, страдающих от апоплексии, был принят стратифицированный метод с произвольным выбором в условиях двойной анонимности. Цитихолин предположительно является единственным нейропротекторным средством, продемонстрировавшим результаты в западных клинических исследованиях методом с произвольным выбором в условиях двойной анонимности при его назначении в течение 24 часов после начала удара (Davalos et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke. An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials (2002) Stroke 33:2850) со способностью Цитихолина улучшать полное восстановление за 3 месяца.
Первое сравнительное исследование проводилось в КНР с привлечением 150 субъектов, лечение которых проводилось Цитихолином (0,5 г, IV) в течение 15 дней в комбинации с ТКМ (Xueshuantong, Ксуешуантонг), и 160 субъектов, лечение которых проводилось Цитихолином (0,5 г, IV) в течение 15 дней в комбинации с Xueshuantong и BNJ. Последняя группа, где лечение проводилось с использованием BNJ, продемонстрировала улучшения в баллах по шкале нейрофункциональных дефектов, уровню вязкости плазмы и уровню холестерина.
Во втором сравнительном исследовании сравнивалось 30 субъектов, лечение которых проводилось аспирином (150 мг), Цитихолином (0,75 г, IV) и инъекциями шалфея краснокорневого (Salvia miltiorrhizae, 60 мл), с 30 субъектами, лечение которых проводилось аспирином (150 мг), Цитихолином (0,75 г, IV), инъекциями шалфея краснокорневого (Salvia miltiorrhizae, 60 мл) и BNJ, в течение 1 месяца, группа, где лечение проводилось с использованием BNJ, продемонстрировала значительно лучшие неврологические и функциональные результаты.
Цитихолин (CDP-холин) является ключевым посредником в биосинтезе фосфатидилхолина, важного компонента мембраны нервной клетки, который стабилизирует мембраны клеток и ингибирует формирование цитотоксических свободных жирных кислот. Он продемонстрировал эффект благоприятного воздействия как в экспериментальных моделях на животных, так и в клинических испытаниях. Значительная разница между группами в пользу группы, где лечение осуществлялось с использованием Цитихолина, наблюдалась по срокам функциональных результатов, определенных по индексу Бартеля (Barthel Index) и модифицированной шкале оценки Ранкина (Rankin Scale), неврологической оценке, осуществленной по шкале, используемой при ударах национальными инстатутами здравоохранения (НИЗ), и по когнитивной функции, оцененной по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE).
Экспертиза. 1Поскольку эффект от применения Цитохолина был продемонстрирован клиническими испытаниями с превышениями эффекта плацебо, то из двух предыдущих сравнительных исследований может быть выведено, что эффект от применения BNJ подобным образом будет превышать эффект плацебо.
ПРИМЕР 4
Исследования безопасности: Фаза IV открытых исследований эффекта NeuroAid® на гемостаз
Были собраны пробы крови 30 здоровых людей до приема ими NeuroAid®, а также через 2 часа и 8 часов после приема (4 капсулы). Было проведено по 5 проб на коагуляцию отобранных проб крови.
| Таблица 1 | |||
| Протромбиновое время по Квику | |||
| Проба крови | Первая (%) | Вторая (%) | Третья (%) |
| Среднее | 12,75 | 12,71 | 12,92 |
| Среднеквадратичное отклонение | 0,68 | 0,72 | 0,67 |
| Активированное парциальное тромбопластиновое время | |||
| Проба крови | Первая (%) | Вторая (%) | Третья (%) |
| Среднее | 37,64 | 37,15 | 38,6 |
| Среднеквадратичное отклонение | 4,28 | 4,44 | 4,26 |
| Фибриноген | |||
| Проба крови | Первая (%) | Вторая (%) | Третья (%) |
| Среднее | 2,98 | 3,05 | 3,06 |
| Среднеквадратичное отклонение | 0,61 | 0,59 | 0,57 |
| Агрегация тромбоцитов | |||
| Проба крови | Первая (%) | Вторая (%) | Третья (%) |
| Среднее | 63,01 | 62,19 | 61,52 |
| Среднеквадратичное отклонение | 15,50 | 12,08 | 13,37 |
| D-димер | |||
| Проба крови | Первая (%) | Вторая (%) | Третья (%) |
| Контрольный прибор | 63,01 | 62,19 | 61,52 |
Результаты подтвердили, что NeuroAid® не влияет на факторы гемостаза крови и, таким образом, не увеличивает риск кровотечения.
ПРИМЕР 5
Исследования безопасности: Фаза IV открытых исследований на потенциальное взаимодействие NeuroAid® и ацетилсалициловой кислоты (аспирин) на здоровых добровольцах, а также его эффекта на гемостаз и кровяное давление
Открытые однодневные исследования с произвольным выбором были проведены на 11 здоровых добровольцах, принимавших NeuroAid® (12 капсул в день) и аспирин (ASA, 300 мг в день) с 1-го дня по 5-й день, а также на 11 здоровых добровольцах, принимавших только аспирин (ASA, 300 мг в день) с 1-го дня по 5-й день. Пробы крови субъектов отбирались до приема препаратов, а также через 2 часа и 8 часов после приема препарата. Пробы крови анализировались по пяти пробам на коагуляцию, а именно по таким как протромбиновое время по Квику, активированное парциальное тромбопластиновое время, уровень фибриногена, агрегация тромбоцитов и D-димер, для выявления механизмов коагуляции, вызванных потенциальным взаимодействием между NeuroAid® и аспирином. Кровяное давление 22 субъектов также замерялось до приема препарата, а также через 2, 4, 6 и 8 часов после приема.
Результаты этого исследования показывают, что NeuroAid® может безопасно сопутствовать приему аспирина и не имеется какого-либо взаимодействия с аспирином по отношению к коагуляции крови (таблица 2) и кровяному давлению (фиг.3).
| Таблица 2 | |
| Протромбиновое время по Квику (сек) | |
| Только аспирин | Значение |
| Т=0 | 12,9 |
| Т+2 час | 12,6 |
| Т+8 час | 12,4 |
| Аспирин + NeuroAid® | Значение |
| Т=0 | 12,7 |
| Т+2 час | 12,6 |
| Т+8 час | 12,4 |
| Активированное парциальное тромбопластиновое время (сек) | |
| Только аспирин | Значение |
| Т=0 | 38,8 |
| Т+2 час | 39,0 |
| Т+8 час | 38,2 |
| Аспирин + NeuroAid® | Значение |
| Т=0 | 37,1 |
| Т+2 час | 38,2 |
| Т+8 час | 37,2 |
| Фибриноген (г/л) | |
| Только аспирин | Значение |
| Т=0 | 3,2 |
| Т+2 час | 3,2 |
| Т+8 час | 3.0 |
| Аспирин + NeuroAid® | Значение |
| Т=0 | 3,2 |
| Т+2 час | 3.0 |
| Т+8 час | 2,9 |
| Агрегация тромбоцитов (%) | |
| Только аспирин | Значение |
| Т=0 | 62,82 |
| Т+2 час | 62,87 |
| Т+8 час | 48,01 |
| Аспирин + NeuroAid® | Значение |
| Т=0 | 61,82 |
| Т+2 час | 58,28 |
| Т+8 час | 46,98 |
| D-димер (мкг/л) | |
| Только аспирин | Значение |
| Т=0 | 0,16 |
| Т+2 час | 0,16 |
| Т+8 час | 0,16 |
| Аспирин + NeuroAid® | Значение |
| Т=0 | 0,13 |
| Т+2 час | 0,09 |
| Т+8 час | 0,15 |
ПРИМЕР 6
Исследования безопасности: Пробные открытые исследования на потенциальное взаимодействие NeuroAid® и препаратов западной медицины на пациентах, страдающих от ишемического инфаркта, а также его эффекта на гемостаз и кровяное давление
Пробные открытые исследования были проведены на 10 пациентах, страдающих от ишемического инфаркта, в течение первой недели с начала удара (ранняя фаза). Тестируемые пациенты были отобраны на базе следующих критериев:
а) возраст более 18 лет;
б) наличие церебрального инфаркта по данным компьютерной томографии (КТ) и магниторезонансной томографии (МРТ); и
в) терапевтическое окно между началом удара и пробными исследованиями составляло менее одной недели.
И наоборот, следующие пациенты были исключены из этого исследования:
а) беременные женщины, кормящие матери или ухаживающие за грудными детьми;
б) пациенты с симптомами внутримозгового кровоизлияния по данным компьютерной томографии (КТ) и магниторезонансной томографии (МРТ);
в) пациенты, в истории болезни которых были легкие ушибы или нарушения коагуляции крови;
г) пациенты, принимающие другие средства ТКМ, отличные от NeuroAid®;
д) пациенты, которым проводился тромболизис;
е) пациенты, которые принимали NeuroAid® в пределах 3-месячного периода до отбора для открытых исследований.
Каждый пациент получал по 4 капсулы NeuroAid® три раза в день в течение одного месяца в дополнение к другим средствам западной медицины, которые принимал пациент. Средства западной медицины включали ингибиторы агрегации тромбоцитов, нитраты, антигипертензивные средства, препараты, регулирующие обмен жиров, оральные противодиабетические или противосудорожные лекарственные средства.
Исследования безопасности были проведены по пробам крови, взятым у тестируемых пациентов в трех временных интервалах: а) до приема NeuroAid® (для формирования исходного уровня); б) через 1 неделю после начала приема NeuroAid®; и в) через 4 недели после начала приема NeuroAid®. Пробы крови были проанализированы с использованием следующих гематологических и биохимических аналитических лабораторных проб: а) протромбиновое время (РТ); б) активированное парциальное тромбопластиновое время (АРТТ); в) уровень фибриногена; г) агрегация тромбоцитов; д) тест на D-димер; е) общий анализ крови; ж) анализ на креатинин; з) SGOT и SGPT; и) анализ на гликемию; и к) анализ на С-реактивный белок (CRP).
Результаты открытого исследования (таблица 3) продемонстрировали, что NeuroAid® не оказывает влияния на функции печени и почек, гликемию и С-реактивный белок при применении в комбинации со средствами западной медицины при лечении для снижения факторов риска повторного удара. Например, в пяти пробах на коагуляцию (протромбиновое время (РТ); активированное парциальное тромбопластиновое время (АРТТ); уровень фибриногена; агрегация тромбоцитов; тест на D-димер), проведенных для пациентов 4 и 5 (оба получали NeuroAid® и четыре различных типа средств западной медицины) (таблица 3, колонки 5 и 6), данные проб, взятые через 1 и 4 недели после начала приема NeuroAid®, не продемонстрировали значительной разницы по сравнению с исходным уровнем.
Статистический анализ данных открытого исследования (таблица 4) также показал, что данные для всех 10 пациентов не отличаются значительно от средних значений. Например, в пробе на протромбиновое время (РТ), значения среднеквадратичных отклонений (SD) через 1 и 4 недели после начала приема NeuroAid® составили 1,09 и 0,77 соответственно, что не отклоняется значительно от исходного уровня 0,88. Подобно этому, в пробе на уровень фибриногена, значения среднеквадратичных отклонений (SD) через 1 и 4 недели после начала приема NeuroAid® составили 1,22 и 1,11 соответственно, что не отклоняется значительно от исходного уровня 1,13.
Следовательно, результаты открытого исследования дополнительно продемонстрировали, что NeuroAid® может безопасно использоваться в комбинации со средствами западной медицины, такими как ингибиторы агрегации тромбоцитов, нитраты, антигипертензивные средства, препараты, регулирующие обмен жиров, оральные противодиабетические или противосудорожные лекарственные средства.
Должно быть понятно, что изобретение было описано с использованием примеров и возможны любые модификации в пределах духа и объема правовой охраны этого изобретения.
1. Способ лечения пациента, находящегося в состоянии, выбираемом из группы: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и патологические состояния, связанные с нейропластичностью, включающий назначение пациенту (i) композиции, включающей по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарата, такого как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор, используемого в западной медицине для лечения церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и патологических состояний, связанных с нейропластичностью, при этом указанные по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов содержат четыре или более ингредиентов, выбранных из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu).
2. Применение: (i) композиции, включающей по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарата, такого как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор, используемого в западной медицине для лечения инсульта, в качестве ингредиентов для использования в производстве медикамента для использования при лечении пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и патологическими состояниями, связанными с нейропластичностью, при этом указанные по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов содержат четыре или более ингредиентов, выбранных из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu).
3. Применение: (i) композиции, включающей по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng), в качестве медикамента для использования при лечении пациента, имеющего состояние, выбираемое из группы, включающей церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и патологические состояния, связанные с нейропластичностью, где пациент также принимает (ii) препарат западной медицины, такой как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор для лечения пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и патологическими состояниями, связанными с нейропластичностью, при этом указанные по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов содержат четыре или более ингредиентов, выбранных из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu).
4. Применение (ii) препарата западной медицины, такого как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор для лечения пациентов, страдающих церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и патологическими состояниями, связанными с нейропластичностью, в качестве медикамента для использования при лечении пациента, имеющего состояние, выбираемое из группы, включающей церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и патологические состояния, связанные с нейропластичностью, где пациент также принимает (i) композицию, которая включает по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng), при этом указанные по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов содержат четыре или более ингредиентов, выбранных из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu).
5. Комбинированный препарат, включающий: (i) композицию, включающую по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень гинуры перистонадрезной (Radix et Rhizoma Notoginseng или Sanqi), высушенная кора корней пиона полукустарникового (Cortex moutan Peony или Mudanpi), древесина дальбергии пахучей (Odoriferous Rosewood или Jiang Xiang), высушенное тело скорпиона (Quan Xie), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu), пиявка (Hirudo или Shuizhi), жужелица (Ground Beetle или Tu Bie Chong), натуральный или искусственный коровий безоар (calculus Bovis artifactus или Rengong Niuhuang), ветки с колючками ункарии клюволистной (Ramulus Uncariae cum uncis или Gou Teng); и (ii) препарат, такой как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор, используемый в западной медицине для лечения удара, для одновременного, раздельного или последовательного назначения при лечении пациента, страдающего церебральным инфарктом, инфарктом сердца, нейродегенеративными болезнями, травмой мозга, травмой нервной системы и патологическими состояниями, связанными с нейропластичностью, с назначаемыми инструкциями по применению, при этом указанные по меньшей мере четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать ингредиентов содержат четыре или более ингредиентов, выбранных из следующих: корень астрагала (Radix Astragali, корень Membranous Milkvetch или Huang Qi), корень шалфея многокорневищного (Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae, корень Red Sage или Dan Shen), корень пиона красного (Radix Paeoniae Rubra, корень Red Peony или Chi Shao), корневище гирчовника влагалищного (Ligusticum Chuanxiong или Chuan Xiong), корень истода (Radix Polygalae или Yuan Zhi), корневище аира (корневище Grassleaf Sweetflag или Shi Changpu).
6. Способ лечения пациента, находящегося в состоянии, выбираемом из группы: церебральный инфаркт, инфаркт сердца, нейродегенеративные болезни, травма мозга, травма нервной системы и патологические состояния, связанные с нейропластичностью, включающий назначение пациенту (i) NeuroAid®; и (ii) препарата, такого как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор, используемого в западной медицине для лечения церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и патологических состояний, связанных с нейропластичностью.
7. Комбинированный препарат, включающий: (i) NeuroAid®; и (ii) препарат, такой как антиагрегант, антикоагулянт и/или нейропротектор, используемый в западной медицине для лечения удара, для одновременного, раздельного или последовательного назначения в качестве медикамента при лечении пациента, имеющего состояние церебрального инфаркта, инфаркта сердца, нейродегенеративных болезней, травмы мозга, травмы нервной системы и патологические состояния, связанные с нейропластичностью, и, возможно, инструкции по применению.
8. Препарат по любому из пп.5 или 7, отличающийся тем, что включает композиции (i) и препарат (ii) в качестве отдельных составов.
9. Применение по любому из пп.2, 3 или 4, отличающееся тем, что медикамент включает композицию (i) и препарат (ii), подходящие для одновременного, раздельного или последовательного назначения.
