Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf

Изобретение относится к соединению формулы I:

или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy¹; Cy²; L¹; L², R; R¹; R^x и R^y и R² представлены в п.1 формулы изобретения. При этом указанные соединения подходят для применения в качестве ингибиторов протеинкиназы Raf. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Соединение формулы I

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения,
где Cy¹ представляет собой фенил или 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Cy² представляет собой 5-14-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, где указанное кольцо может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4алкила и 1-метилциклопропила;
L¹ представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-6;
L² представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-6, при этом один или два метиленовых звена в группе L² могут быть независимо замещены на -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
каждая группа R независимо представляет собой водород или алифатическую группу C_1-6;
R¹ представляет собой водород или алифатическую группу C_1-6;
каждый из R^x и R^y независимо выбран из следующих групп: -R², -галоген, -CN, -OR², -SR², -N(R²)₂, -CO₂R², -C(O)N(R²)₂, -N(R²)C(O)R², -N(R²)N(R²)₂, -N(R²)SO₂N(R²)₂, -NHСН₂СН₂СН₂N(СН₃)₂ или -N(R²)SO₂R²: и
каждый R² независимо представляет собой водород или группу, выбранную из следующих групп: алифатической C_1-6, моноциклического или бициклического арильного кольца С_6-10 или 5-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического или бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или
две группы R² у одного и того же атома азота совместно с указанным атомом азота образуют 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

2. Соединение по п.1, в котором каждый из R^x и R^y независимо выбран из следующих групп: R², галоген, -OR², -N(R²)₂, -N(R²)C(O)R², -N(R²)N(R²)₂, -N(R²)SO₂N(R²)₂, или -N(R²)SO₂R².

3. Соединение по п.2, в котором R^x представляет собой водород, алифатическую группу C_1-6 или галоген.

4. Соединение по п.2, в котором группа R^y выбрана из R², -OR² или -N(R²)₂.

5. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой -NH₂, -NНСH₃, -NHCH₂CH₃, -NНСН₂СН₂СН₃, -NHСН(СН₃)₂, -NH(C₃H₅), -NHCH₂CH₂CH₂OH, -N(CH₂CH₂)₂O или -NНСН₂СН₂СН₂N(СН₃)₂.

6. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой алифатическую группу С_1-6.

7. Соединение по п.6, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из С_2-6алкенильной или С_2-6алкинильной группы.

8. Соединение по п.4, в котором R^y представляет собой 5-10-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

9. Соединение по п.8, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из:
(a) 5-6-членного насыщенного моноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
(b) 5-6-членного ароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
(c) 8-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

10. Соединение по п.8, в котором R^y представляет собой группу, выбранную из фенила, октагидроазоцинила, тиоциклопентанила, тиоциклогексанила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидротиопиранила, тетрагидротиофенила, дитиоланила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, диоксанила, тиоксанила, морфолинила, оксатиоланила, имидазолидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиофенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинида, пиридазинила, триазинила, тетразинила, тетрагидропиридинила, бензофуранила, тианафтенила, пиролизинила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, имидазопиридинила, пуринила, индазолила, пирролопиридинила, циннолинила, хиназолинила, фталазинила, нафтиридинила или хиноксалинила.

11. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой водород, a L¹ представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь C_1-4.

12. Соединение по п.11, в котором L¹ представляет собой разветвленную алкиленовую цепь С_1-4.

13. Соединение по п.1, в котором Cy¹ представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

14. Соединение по п.13, в котором Cy¹ представляет собой пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, тиофенильную, фуранильную, тиазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную или оксадиазолильную группу.

15. Соединение по п.1, в котором L² представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую цепь С_1-4, при этом один или два метиленовых звена в группе L² замещены на -N(R)- или -C(O)N(R)-.

16. Соединение по п.15, в котором L² представляет собой -C(O)N(R)-.

17. Соединение по п.16, в котором L² представляет собой -C(O)N(H)-.

18. Соединение по п.1, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из:
(a) 5-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода;
(b) фенила или 6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, содержащего от 1 до 4 атомов азота; или
(c) 5-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 атомов азота;
где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

19. Соединение по п.18, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из:
(а) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода;
(b) фенила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 3 атомов азота; или
(c) 5,6-конденсированного бициклического гетероарильного цикла, содержащего от 1 до 4 атомов азота,
где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

20. Соединение по п.19, в котором Cy² представляет собой группу, выбранную из фенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фуранила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, тетразинила, пиролизинила, индолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила, имидазопиридинила, индазолила, пуринила, циннолинила, хипазолинила, фталазинила, нафтридинила, хиноксалинила, тианафтенила или бензофуранила;
где указанный циклический заместитель может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.

22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II-а или II-b

23. Соединение по п.22, в котором Cy¹ представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

24. Соединение, выбранное из нижеследующих соединений:




























































































































































































































































































































































































































или из фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

25. Способ ингибирования активности киназы Raf у пациента или в биологическом образце, включающий введение указанному пациенту соединения по п.1 или фармацевтической композиции указанного соединения или приведение указанного биологического образца в контакт с соединением по п.1 или фармацевтической композицией указанного соединения.

26. Способ лечения или уменьшения тяжести нарушения, опосредуемого Raf, у млекопитающего, страдающего or такого нарушения, причем указанное нарушение выбрано из пролиферативного нарушения, нарушения сердечной деятельности, нейродегенеративного нарушения, аутоиммунного нарушения, состояния, связанного с трансплантацией органа, воспалительного нарушения, иммунологически опосредуемого нарушения, вирусного заболевания или поражения костей, при этом указанный способ включает этап введения указанному пациенту соединения по п.1 или фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

27. Способ по п.26, в котором указанное нарушение выбрано из меланомы, лейкоза, paкa толстой кишки, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака яичников, рака легкого, рака головного мозга, рака гортани, рака шейки матки, рака почки, рака лимфатической системы, рака мочеполового тракта (включая рак мочевого пузыря и рак предстательной железы), рака желудка, рака кости, лимфомы, меланомы, глиомы, папиллярного рака щитовидной железы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.

28. Способ получения соединения формулы II-а'

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения,
где Cy¹ представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Cy² представляет собой 5-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, где указанное кольцо может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4алкила и 1-метилциклопропила;
каждая из групп R^x и R^y независимо выбрана из -R², -галогена, -CN, -OR², -SR², -N(R²)₂, -CO₂R², -C(O)N(R²)₂, -N(R²)C(O)R², -N(R²)N(R²)₂, -N(R²)SO₂N(R²)₂ или -N(R²)SO₂R²;
каждая группа R² независимо представляет собой водород или группу, выбранную из следующих групп: алифатической группы C_1-6, моноциклического или бициклического арильного кольца С_6-10 или 5-10-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического или бициклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или две группы R² у одного и того же атома азота совместно с указанным атомом азота образуют 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, включающий стадию проведения реакции сочетания соединения формулы II-viii

с соединением формулы II-vii

с образованием соединения формулы II-а'.

29. Способ по п.28, в котором соединение формулы II-vii получают из соединения формулы II-vi-b

где А' представляет собой подходящий хиральный анион,
включающий стадию обработки соединения формулы II-vi-b подходящим основанием с образованием соединения формулы II-vii.

30. Способ по п.29, в котором соединение формулы II-vi-b получают из соединения формулы II-v

включающий следующие стадии:
(а) обработка соединения формулы II-v хиральным агентом с образованием соединения формулы II-vi-a

и
(b) разделение полученных диастерсомсров с помощью подходящих физических способов
с получением соединения формулы II-vi-b.

31. Способ по п.30, в котором соединение формулы II-v

получают из соединения формулы II-iv

включающий стадию превращения оксимного фрагмента формулы II-iv в аминогруппу формулы II-v.

32. Способ по п.31, в котором соединение формулы II-iv получают из соединения формулы II-iii

включающий стадию обработки соединения формулы II-iii гидроксиламином с образованием соединения формулы II-iv.

33. Способ по п.32, в котором соединение формулы II-iii получают путем осуществления сочетания соединения формулы II-i

с соединением формулы II-ii

34. Соединение, выбранное из

и

35. Соединение формулы II-iv

в котором Cy¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Cy² представляет собой 5-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноцикличсское или бициклическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота или кислорода, где указанное кольцо может быть моно- или дизамещенным группами, независимо выбранными из галогена, -СF₃, С_1-4 алкила и 1-метилциклопропила.

36. Соединение по п.1 следующей формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.