Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с
Изобретение относится к аналогам циклоспорина, обладающим противовирусной активностью в отношении ВГС, их фармацевтическим композициям и способу лечения вирусной инфекции у субъекта. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 131 пр.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение, представленное формулой:
или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где
R представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой метил, этил, аллил или пропил;
R4 и R5 независимо выбраны из водорода, метила, этила, аллила, пропила и изопропила;
R6 выбран из
(a) C1-C8 алкила;
(b) C2-C8 алкенила;
(c) C2-C8 алкинила;
(d) -M-R11;
(e) -M-NR16R11, где R16 представляет собой R11, или R16 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
(f) -M-S(O)mR11, где m равен 0, 1 или 2;
(g) -M-OR11;
(h) -M-C(O)R11;
(i) -M-OC(O)R12;
(j) -M-OC(O)OR12;
(k) -M-NR17C(O)R12, где R17 представляет собой R11;
(l) -MNR17C(O)OR12;
(m) -M-C(O)NR16R11;
(n) -M-C(O)N(R16)-OR11;
(o) -M-OC(O)NR16R11;
(p) -M-NR17C(O)NR16R11;
(q) -M-C(S)SR11;
(r) -M-OC(S)SR12;
(s) -M-NR17C(O)SR12;
(t) -M-SC(O)NR16;
(u) -M-CH=N-OR11;
(v) -M-CH=N-NR16R11;
M представляет собой C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил или C2-C8 алкинил;
R11 и R16 независимо представляют собой водород, дейтерий, C1-C8 алкил, С2-С8 алкенил, C2-C8 алкинил, С3-С12 циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, или R16 и R11 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил; и
R12 представляет собой C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, С2-С8 алкинил, С3-С12 циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил;
каждый арил независимо представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил;
каждый гетероарил независимо представляет собой моно- или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более атомов кольца, выбранных из S, О или N; а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом любой N или S, содержащийся в кольце, может быть необязательно окислен; и
каждый гетероциклоалкил независимо представляет собой неароматическое кольцо или би- или трициклическую конденсированную систему, где (i) каждая кольцевая система является насыщенной или ненасыщенной и содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, которые необязательно содержат в качестве заместителя оксогруппу, (ii) гетероатомы азота и серы необязательно окислены, (iii) гетероатом азота необязательно кватернизирован, (v) любое из указанных колец необязательно сконденсировано с ароматическим кольцом;
при этом каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно содержит в качестве заместителя -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенную гидроксигруппу, -NO2, -CN, -N3, -NH2, защищенную амино-, оксо-, тиоксогруппу, -NH-С1-C12-алкил, -NH-С2-С8-алкенил, -NH-C2-C8-алкинил, -NH-С3-С12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-C1-C12-алкил, -O-С2-С8-алкенил, -O-С2-С8-алкинил, -O-С3-С12-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклоалкил, -С(O)-С1-С12-алкил, -С(O)-С2-С8-алкенил, -С(O)-С2-С8-алкинил, -С(O)-С3-С12-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-C1-C12-алкил, -CONH-С2-С8-алкенил, -CONH-С2-С8-алкинил, -CONH-С3-С12циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -OCO2-C1-C12-алкил, -ОСО2-С2-С8-алкенил, -OCO2-С2-С8-алкинил, -OCO2-C2-C12-циклоалкил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-С1-С12-алкил, -OCONH-С2-С8-алкенил, -OCONH-C2-C8-алкинил, -OCONH-С3-С12-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-C1-C12-алкил, -NHC(O)-С2-С8-алкенил, -NHC(O)-С2-С8-алкинил, -NHC(O)-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2-С1-С12-алкил, -NHCO2-С2-С8-алкенил, -NHCO2-C2-С8-алкинил, -NHCO2-С3-С12-циклоалкил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-алкил, -NHC(O)NH-С2-С8-алкенил, -NHC(O)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(O)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-алкил, -NHC(S)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(S)NH-С2-С8-алкинил, -NHC(S)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-алкил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкенил, -NHC(NH)NH-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)NH-C3-C12-циклоалкил, NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероалкил, -NHC(NH)-C1-C12-алкил, -NHC(NH)-С2-С8-алкенил, -NHC(NH)-C2-C8-алкинил, -NHC(NH)-C3-C12-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C1-C12-алкил, С(NH)NH-С2-С8-алкенил, -С(NH)NH-С2-С8-алкинил, -С(NH)NH-С3-С12-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -С(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-С1-С12-алкил, -S(O)-С2-С8-алкенил, -S(O)-C2-C8-алкинил, -S(O)-С3-С12-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил, -SO2NH2, -SO2NH-С1-С12-алкил, -SO2-С2-С8-алкенил, -SO2NH-С2-С8-алкинил, -SO2NH-C3-C12-циклоалкил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-C1-C12-алкил, -NHSO2-C2-С8-алкенил, -NHSO2-С2-С8-алкинил, -NHSO2-C3-C12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, CH2SO2CH3, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, гетероциклоалкил, -С3-С12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-C1-C12-алкил, -S-С2-С8-алкенил, -S-С2-С8-алкинил, -S-С3-С12-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил.
2. Соединение, представленное формулой (V):
,
или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где R3, R4, R5 и R6 для каждого соединения определены ниже:
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и R6=Ас;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и R6 = аллил;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и R6 = бензил;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=CH3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=Н, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=CH3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3 = аллил, R4=H, R5=СН3 и 
;
R3=СН3, R4=CH3, R5=H и R6 = аллил.
3. Соединение, представленное формулой (VI):
или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где R3, представляет собой СН3, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой СН3 и R6 выбран
из аллила; бензила; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
, 
, 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
; 
;
; 
; 
; 
;
; 
; и 
.
4. Соединение по п.3, где R6 представляет собой 
.
5. Соединение по п.3, где R6 представляет собой 
.
6. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
7. Способ лечения вирусной инфекции у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.6.
8. Способ по п.7, в котором указанная вирусная инфекция выбрана из инфекции ВГС, ВГВ, ВГА и ВИЧ.
9. Способ по п.7, дополнительно включающий совместное введение одного или более дополнительных противовирусных агентов.
10. Способ по п.9, в котором указанный дополнительный противовирусный агент выбран из ПЭГ-интерферона, прицельно воздействующих на вирусные ферменты соединений, прицельно воздействующей на вирусный геном терапии, иммуномодулирующих агентов и агонистов Toll-рецепторов или их комбинаций.
11. Способ по п.10, в котором указанная прицельно воздействующая на вирусный геном терапия представляет собой РНК-интерференцию.
12. Способ по п.10, в котором указанный иммуномодулирующий агент выбран из рибавирина и интерферона.
