Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами. В формуле I

каждый R² и R⁴ независимо представляют собой фенил, замещенный одним или более R⁸ группами, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где гетероарил необязательно замещен одной или более R⁸ группами и, по меньшей мере, один из R² и R⁴ представляет собой гетероарил; R⁵ выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или более одинаковыми или разными R⁸ группами, -OR^d, -SR^d, фтор, (C1-C3)галогеналкилокси, (C1-C3)пергалогеналкилокси, -NR^cR^c, (C1-C3)галогеналкила, -CN, -NO₂, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c; -OC(NH)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nOR^d, R³⁵ представляет собой водород или R⁸; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH; каждый Y¹ независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH; каждый Y² независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH₂, S, N, NH и NR³⁷. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I:

каждый R² и R⁴ независимо представляют собой фенил, замещенный одним или более R⁸ группами или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из

где гетероарил необязательно замещен одной или более R⁸ группами и, по меньшей мере, один из R² и R⁴ представляет собой гетероарил;
R⁵ выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или более одинаковыми или разными R⁸ группами,
-OR^d, -SR^d, фтор, (C1-C3)галогеналкилокси, (C1-C3)пергалогеналкилокси,
-NR^cR^c, (C1-C3)галогеналкила, -CN, -NO₂, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c; -OC(NH)NR^cR^c, - [NHC(O)]_nOR^d,
R³⁵ представляет собой водород или R⁸;
R⁸ представляет собой R^e, R^b, R^e, замещенные одной или более одинаковыми или разными R^a или R^b, -OR^a, замещенный одной или более одинаковыми или разными R^a или
R^b, -(CH₂)_m-R^b, -(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂,
-O-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_m-R^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b,
-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,
-S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,-O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b,
-S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b,
-NH[(CH₂)_m-R^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b,
-NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b и -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b;
каждый R^a независимо выбран группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (C4-C11)циклоалкилалкила, фенила или нафтила, (C7-C16)арилалкила, 2-6-членного гетероалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 3-8-членного циклогетероалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 6-16-членного гетероарилалкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S;
каждый R^b представляет собой группу, независимо выбранную из группы, состоящей из =O, -OR^d, (C1-C3)галогеналкилокси, -OCF₃, -NR^cR^c,
галогена, -CF₃, -CN, -NC, -C(O)OR^d, -C(NOH)R^a, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d-,
-[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, - [NHC(O)]_nOR^d, - [NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c;
каждый R^c является независимо R^a, или, альтернативно, два R^c, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный циклогетероалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, или 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, которые необязательно могут включать один или более одинаковых или разных дополнительных гетероатомов и которые необязательно могут быть замещены одним или более одинаковыми или разными R^a или R^b группами;
каждый R^d независимо является R^a;
каждый R^e необязательно выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C3-C8)циклоалкила, (C4-C11)циклоалкилалкила, фенила или нафтила, (C7-C16) арилалкила, 2-6-членного гетероалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 3-8-членного циклогетероалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 4-11-членного циклогетероалкилалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, S или N, 5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, и 6-16-членного гетероарилалкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S;
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH;
каждый Y¹ независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH;
каждый Y² независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH₂, S, N, NH и NR³⁷;
R³⁶ представляет собой водород или (C1-С6)алкил;
R³⁷ представляет собой водород;
причем в определениях арилалкил - арил представляет собой фенил или нафтил; а алкил - (C1-С6)алкил;
каждый m независимо является целым числом от 1 до 3; и каждый n независимо является целым числом от 0 до 3.

2. Соединение по п.1, где гетероарил выбран из

3. Соединение по п.1, где R² и R⁴ являются одинаковыми.

4. Соединение по п.1, где каждый R³⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -NR^cR^c, -(CH₂)_m-NR^cR^c, -C(O)OR^d, -(CH₂)_m-C(O)OR^d и -(CH₂)_m-OR^d.

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя R⁸ группами.

6. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя R⁸ группами.

7. Соединение по пп.1, 2 или 3, где R² представляет собой тризамещенный фенил.

8. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, замещенный одной R⁸ группой, выбранной из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

9. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, замещенный двумя R⁸ заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

10. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, замещенный тремя R⁸ заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

11. Соединение по п.1, где R замещен в 3-, 4- и 5-положениях.

12. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя R⁸ группами.

13. Соединение по п.12, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный в 3-положении, 4-положении, 5-положении, или их комбинации.

14. Соединение по п.13, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный одним R⁸ заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

15. Соединение по п.12, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный двумя R⁸ заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

16. Соединение по п.12, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный тремя R⁸ заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C6)алкил, -OR^d, -O-(CH₂)_m-NR^cR^c, -O-C(O)OR^a, -O-(CH₂)_m-C(O)OR^a, -O-C(NH)NR^cR^c, -O-(CH₂)_m-C(NH)NR^cR^c, -NH-(CH₂)_m-NR^cR^c и -NH-C(O)NR^cR^c.

17. Соединение по п.1, где один из R² и R⁴ представляет собой фенил, замещенный одной или более R⁸ группами, а другие R² и R⁴ представляют собой гетероарильную группу , причем гетероарильная группа необязательно замещена одной или более R⁸ группами.

18. Фармацевтическая композиция для ингибирования дегрануляции иммунных клеток, включающая эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или экципиент.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами, у животных.