Натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она дигидрат, обладающая противовирусным действием

Авторы патента:

Уломский Евгений Нарциссович (RU)

Киселев Олег Иванович (RU)

Медведева Наталья Розыевна (RU)

Синяшин Олег Герольдович (RU)

Мамедов Вахид Абдулла-оглы (RU)

Русинов Владимир Леонидович (RU)

Деева Элла Германовна (RU)

Чупахин Олег Николаевич (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Владельцы патента RU 2493158:

Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)
Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)

Описывается натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат

проявляющая противовирусное действие в отношении вируса гриппа A(H1N1). 1 табл.

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается натриевой соли 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4H)-она дигидрата, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

Актуальность проблемы противовирусной терапии, в особенности вирусов гриппа, вызывает постоянную потребность в новых средствах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью.

2. Уровень техники.

Имеются данные о противовирусном действии 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов (Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-c][1,2,4]триазинов. В.Л.Русинов, Е.Н.Уломский, О.Н.Чупахин, М.М.Зубаиров, А.Б.Капустин, Н.И.Митин и др. / Химико-фармацевтический журнал. №9, 1990, с.41-44).

В настоящее время известна натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4H)-она (1) дигидрат, которая принадлежит к ряду соединений, проявляющих противовирусное действие (О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, В.Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4H)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью. Патент РФ №2294936 от 10.03.2007) и может быть использована в медицинской практике, животноводстве, птицеводстве.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат (1) является близким структурным аналогом заявляемых соединений и потому использована в качестве прототипа.

3. Сущность изобретения.

Техническим результатом предлагаемого изобретение является новое химическое соединение, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа A(H1N1).

Указанный технический результат достигается тем, что согласно изобретению предложено новое соединение - натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4H)-она, дигидрат формулы (2), обладающая противовирусным действием.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

4.1. Синтез натриевой соли 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрата (2)

Химическая схема синтеза заявляемого соединения

К раствору 9,8 г (0,1 моль) 3-амино-5-метил-1,2,4-триазола (3) (0,1 моль) в 50 мл воды добавили 22 мл (0,26 моль) концентрированной соляной кислоты. Реакционную массу охладили до - 10°C и прибавляли раствор нитрита натрия (7 г, 0.1 моль) в 10 мл воды при -10÷-5°C. После прибавления раствора нитрита натрия и выдержки (15+30 мин) реакционную массу добавили к раствору 12,5 мл (0,1 моль) этил 2-фторацетоацетата в смеси 93 мл (0,28 моль) 3 М ацетата натрия и 100 мл этанола, охлажденного до 0°C. Реакционную массу выдерживали 1 ч при 5°C и 2 ч при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт (5) отфильтровали, промыли водой и перекристаллизовали из этанола.

Полупродукт без сушки растворили в растворе 8,2 г (0,1 моль) ацетата натрия в 70 мл 70%-го водного этанола и кипятили 5 часов. По окончании реакции растворитель упарили, продукт сушили. Высушенный продукт растворили в 20 мл этанола и добавили 32 мл (0,1 моль) насыщенного раствора едкого натра в этаноле. Выпавший продукт после получасовой выдержки реакционной массы отфильтровали, кристаллизовали из воды, сушили. Выход: 12,1 г (47,6%).

Натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат (2) имеет следующие физико-химические характеристики: Т_пл>300°C; ¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆+CCl₄, внутренний стандарт - тетраметилсилан), δ, м.д.: 2,34 (3H, c, CH₃); ИК спектр, v, см^-1: 1652 см^-1 (CO), 1294 см^-1 (C-F). ¹⁹F ЯМР спектр (ДМСО-d⁶+CCl₄, внутренний стандарт - гексафторбензол) δ, м.д.: -114,98; Найдено, %: C - 23,37; H - 2,82; N - 32,82; C₅H₇N₆NaO₅; Вычислено, %: C - 23,63%; H - 2,78%; N - 33,07.

Заявляемое соединение представляет собой бледно-желтое кристаллическое высокоплавкое вещество (т. пл. более 300°C), растворимое в воде, метаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, нерастворимое в бензоле, хлороформе и большинстве апротонных растворителей.

4.2. Противовирусные свойства натриевой соли 2-метил-6-фтор-

1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрата (2) Пример 1. Определение противовирусной активности соединений в отношении вируса гриппа A (H1N1)

Вирусы и клетки. Исследования проводились на первичной культуре клеток почек собаки (MDCK). Для оценки противовирусной активности препаратов использовали референс-вирус A(H1N1) А/Брисбен/59/07. Данный штамм обладает достаточной гемагглютинирующей (1:128) и инфекционной активностью (6,5 lg ИД 50/20 мкл).

Изучение токсичности препаратов. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота до состояния монослоя. Из исследуемых препаратов готовили маточные растворы концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 500 до 1,92 мкг/мл. Растворенные препараты вносили в лунки планшетов и инкубировали 48 часов при 37°C. Степень повреждения клеточного монослоя оценивали визуально.

На основании полученных данных определяли минимальную токсическую (1000 мкг/мл) и рабочую дозу препаратов.

Таблица 1
Снижение инфекционной активности вируса гриппа под действием изучаемых соединений
№	Формула	Минимальная токсическая доза МТД, мкг/мл	Рабочая концентрация, мкг/мл	Противовирусная активность (снижение инфекционной активности в lg ИД50/20 мкл)
1.		1000	50	1,5
2.		1000	50	0,5

Оценка противовирусного действия соединений. Определение противовирусной активности препаратов в отношении вируса гриппа A(H1N1) A/Брисбен/59/07 проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Из исходной вируссодержащей аллантоисной жидкости готовили серию десятикратных разведений от 10^-1 до 10^-7 и вносили в соответствующие лунки с клеточным монослоем. После часового контакта при 36-37°C в лунки добавляли препарат в рабочей концентрации. Результаты учитывали через 48 часов по реакции гемагглютинации (ГА) со взвесью 0,5% куриных эритроцитов. Вирус ингибирующее действие препарата оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. Результаты исследований представлены в табл.1.

Из данных, приведенных в табл.1 видно, что соединение-прототип (1) практически не активно в отношении вируса гриппа A(H1N1) A/Брисбен/59/07. В то же время, заявляемое соединение (2) обладает умеренной противовирусной активностью при токсичности, соизмеримой с Триазавирином.

Натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат

обладающая противовирусным действием.

В настоящем изобретении описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, а также кристаллическая Форма A соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил} метансульфонамида с малеиновой кислотой.

Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk // 2493155

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиримидина общей формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N, N-R3, C-R3 или O; X2 обозначает N, CH или C-CH3; X3 обозначает N или C, где Х1, X2 и X3 все одновременно не обозначают N; X4, X5 каждый независимо обозначает C или N; X6 обозначает N или C-R1; где по меньшей мере два и не более четырех из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 обозначают N; и где связи между X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X4 и X5, X5 и X1, а также X5 и X6 могут каждая независимо быть одинарной или двойной, или же образовывать ароматический цикл, при условии, что образуется химически устойчивая структура; R обозначает (циклогексил)-R2; R1 обозначает галоид, нитрогруппу, -CN, -CH2CN, -OH, -NH2, -COOH или -Y1R4; Y1 обозначает -O-, -SO2-, -NHSO2-, -С(O)O- или связь; R4 обозначает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, каждый из которых замещен 0-3 раза гидроксигруппой или галогеном; n равно 0, 1 или 2; R3 обозначает H или (C1-C6)алкил; R2 обозначает H, -OH, =O или -Y2-Y3-Y4-R5, где Y2 обозначает -C(O)-, -C(O)NRa, -NH- или связь; Y3 обозначает (C1-C6)алкилен или связь; Y4 обозначает -NRa-, -S-, -SO2-, -NRaC(O)-, -NHSO2- или связь; R5 обозначает (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где R5 является необязательно замещенным -OH или -NHRa; где каждый Ra независимо обозначает водород или (C1-C6)алкил; Z обозначает водород.

Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболевания или нарушения состояния организма, чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3 // 2492172

Изобретение относится к производным октагидропирроло[3,4-b]пиррола формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2a, R2b, R 2c, R2d, R2e, R2f, R 3a, R3b, R3c, R3d, Cy 1, L2, Cy2 приведены в пункте 1 формулы.

Кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение // 2492171

Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf // 2492166

Изобретение относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy1; Cy2; L1; L 2, R; R1; Rx и Ry и R 2 представлены в п.1 формулы изобретения.

Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4н)-она // 2490271

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2- a]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1: Соедине-ние RR1 R21а СН3Н Н1бС 2Н5Н Н1в t-ВuНН 1гСН 3СН3 Н1дСН 3PhН 1еСН 3Нn -СlС6Н4 1жСН3 Нn-FС6Н4 который заключается в том, что проводят реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия и кипятят в течение 5 минут.

Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она // 2489435

Изобретение относится к новым солям соединения 1 представляющим собой геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью.

Производные имидазо [1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и их применение в качестве ингибитора протеинкиназ // 2487875

5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы // 2487873

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Производные бензотиазолциклобутиламина в качестве лигандов гистаминовых h3-рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе, способ селективной модуляции эффектов гистаминовых h3-рецепторов и способ лечения состояния или нарушения, модулируемого гистаминовыми h3-рецепторами // 2487130

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереоизомерам, транс- и цис-изомерам, рацематам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении гистаминовых Н3-рецепторов.

Средство, улучшающее противоопухолевый эффект, содержащее липосомальное средство, содержащее оксалиплатин, и противоопухолевое средство, содержащее липосомальное средство // 2492863

Группа изобретений относится к противоопухолевому средству и средству, усиливающему противоопухолевый эффект, которое комбинированно содержит липосомальное средство, полученное посредством инкапсулирования оксалиплатина в липосому, и комбинированное лекарственное средство, содержащее тегафур, гимерацил и отерацил калия.

Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она // 2492169

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где один или два из U, V, W и Х представляет собой N, остальные представляют собой СН или, в случае X, могут также представлять собой CRa, где Ra представляет собой фтор; R1 представляет собой алкоксигруппу, галоген или цианогруппу; R2 представляет собой Н, СН2 ОН, CH2N3, CH2NH2 , алкилкарбониламинометил или триазол-1-илметил; R3 представляет собой Н или, когда n=1, R3 может также представлять собой ОН, NH2, NHCOR6 или триазол-1-ил; А представляет собой CR4; К представляет собой О, NH, ОСН2, NHCO, NHCH2, CH 2NH, CH2CH2, СН=СН, СНОНСНОН или CHR5; R4 представляет собой Н или вместе с R5 образует связь, или R4 может также представлять собой ОН, когда K не является О, NH, ОСН2 или NHCO; R5 представляет собой ОН или вместе с R 4 образует связь; R6 представляет собой алкил; m=0 или 1 и n=0 или 1; и G определено в п.1 формулы; и к солям такого соединения.

Производное изоксазола для лечения рака // 2491938

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака мочевого пузыря, ободочной кишки, печени, легкого, молочной железы, яичников, поджелудочной железы, желудка, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, головы и шеи и/или крови.

Производные морфолинопурина, обладающие pi3k и/или mtor ингибирующей активностью // 2490269

Макроциклические фенилкарбаматы, ингибирующие hcv // 2490261

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства.

Применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза // 2490015

Изобретение относится к медицине, в частности к области фармацевтического лечения атеросклероза и ассоциированного с ним риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Высокоэффективные конъюгаты и гидрофильные сшивающие агенты (линкеры) // 2487877

Изобретение относится к соединению формулы (1) или (1'): где: Z представляет собой реактивный карбоксильный эфир, выбранный из группы, состоящей из N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила и сложного эфира трифторфенила, или галоацетамида; D представляет собой майтанзиноид; Х представляет собой алифатическую структурную единицу; Y представляет собой алифатическую структурную единицу, присоединенную к майтанзиноиду через тиоэфирную связь; где указанная алифатическая структурная единица, представленная Х или Y, является простой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-20 атомов углерода в цепи, циклической алкильной группой, имеющей 3-10 атомов углерода, простой или разветвленной алкенильной группой, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, или простой или разветвленной алкинильной группой, имеющей 2-15 атома углерода в цепи; 1 представляет собой 0 или 1; p представляет собой 0 или 1; и n представляет собой целое число от 1 до 2000.

5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы // 2487873

Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов // 2487121

Способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат // 2493849

Настоящее изобретение относится к способу приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат, в твердом виде, в котором варденафила гидрохлорида тригидрат подвергают обработке с подходящими фармацевтическими вспомогательными средствами при температуре от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 45°C. Относительная влажность окружающей атмосферы технологического процесса составляет от 30% до 90%. Обработанное лекарственное средство покрывают оболочкой в виде пленочного слоя при температуре от 40°C до 55°C. Способ по изобретению исключает дополнительную стадию повторной гидратации с целью получения тригидратной формы варденафила гидрохлорида. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 10 пр., 1 табл.