Модифицированные миметики лизина

Изобретение относится к модифицированным миметикам лизина формулы III:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ означает Н; Y' означает NR²R³; R² означает Н; R³ означает Н, С_1-10алкил, C(O)R⁶, C(O)OR⁶; R⁴ означает ОН или NH₂; R⁵ независимо означает Н, С_1-10алкил, возможно замещенный галогеном, циклопропил, циклобутил, циклопентил; R⁶ независимо означает Н, С_1-10алкил, возможно замещенный галогеном; Z' означает бензоил, который возможно содержит в качестве заместителей 1-5 групп Q, при этом Q независимо означает F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, CF₃, OCF₃, NO₂, O-C_1-10алкил, ОН, NH₂, NH(C_1-10алкил), N(C_1-10алкил)₂ и NHC(O)C_1-10алкил. Соединения проявляют антиаритмическую активность, что позволяет использовать их для лечения сердечно-сосудистого заболевания. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл., 17 схем, 1 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, представленное Формулой III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R¹ представляет собой Н;
Y' представляет собой NR²R³;
R² представляет собой Н;
R³ выбран из Н, C_1-10алкила, C(O)R⁶ и C(O)OR⁶;
R⁴ представляет собой ОН или NH₂;
R⁵ независимо выбран из Н и C_1-10алкила, возможно замещенного галогеном, циклопропила, циклобутила, циклопентила, и R⁶ независимо выбран из Н и C_1-10алкила, возможно замещенного галогеном; и
Z' представляет собой бензоил, который возможно содержит в качестве заместителей 1-5 групп Q, при этом каждая группа Q независимо выбрана из F, Cl, Br, I, C_1-10алкила, CF₃, OCF₃, NO₂, O-C_1-10алкила, ОН, NH₂, NH(C_1-10алкил), N(C_1-10алкил)₂ и NHC(O)C_1-10алкила.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³ представляет собой C(O)R⁶, и R⁶ представляет собой Н или C_1-10алкил, возможно замещенный галогеном.

4. Соединение по любому из пп.1-3 следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-3 следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-3 следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-3 следующей структуры:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, представляющее собой:
1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-нитро-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
1-(2-Амино-ацетил)-4-бензоиламино-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-метил-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-метокси-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
или 1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-гидрокси-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1 или 8, представляющее собой:
(2S,4R) 1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-нитро-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S,4R) 1-(2-Амино-ацетил)-4-бензоиламино-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S,4R) 1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-метил-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S,4R) 1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-метокси-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту; или
(2S,4R) 1-(2-Амино-ацетил)-4-(4-гидрокси-бензоиламино)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.1, выбранное из:
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидопирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-метилпирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-этилпирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-изопропилпирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-амипоацстил)-4-бензамидо-N-циклопропилпирролидин-2-карбоксамида;
4-бензамидо-1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-ацетил)пирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-(пентан-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-циклопентилпирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-изобутилпирролидин-2-карбоксамида:
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-циклобутилпирролидин-2-карбоксамида;
1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-трет-бутилпирролидин-2-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Соединение по пп.1 или 10, выбранное из:
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидопирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-метилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-этилпирролидина-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-изопропилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-циклопропилпилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 4-бензамидо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино)ацетил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-(пентан-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-циклопентипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-изобутилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-циклобутилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензамидо-N-трет-бутилпирролидин-2-карбоксамида;
и его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение по п.1, представляющее собой:
1-(2-ацетамидоацетил)-4-бензамидопирролидин-2-карбоновую кислоту;
4-бензамидо-1-(2-метиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
4-бензамидо-1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетил)пирролидин-2-карбоновую кислоту;
4-бензамидо-1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту; и
4-бензамидо-1-(2-формамидоацетил)пирролидин-2-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1 или 12, представляющее собой:
(2S,4R) 1-(2-ацетамидоацетил)-4-бензамидопирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S,4R) 4-бензамидо-1-(2-метиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S, 4R) 4-бензамидо-1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту;
(2S,4R)4-бензамидо-1-(2-трет-бутоксикарбониламино)ацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту; или
(2S,4R) 4-бензамидо-1-(2-формамидоацетил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(2-аминоацетил)-4-бензоиламино-пирролидин-2-карбоновой кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение по п.14, представляющее собой (2S,4R) 1-(2-аминоацетил)-4-бензоиламино-пирролидин-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

16. Фармацевтическая композиция, проявляющая антиаритмическую активность, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения или профилактики патологического состояния, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по любому из пп.1-16, при этом патологическим состоянием является сердечно-сосудистое заболевание.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбирают из фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, вентрикулярной тахикардии и вентрикулярной фибрилляции.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения патологического состояния, при этом патологическим состоянием является сердечно-сосудистое заболевание.

20. Применение по п.19, отличающееся тем, что сердечно-сосудистое заболевание выбирают из фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, вентрикулярной тахикардии и вентрикулярной фибрилляции.