Твердый препарат с контролируемым высвобождением

Твердый препарат с контролируемым высвобождением содержит комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей ингибитор протонного насоса, предпочтительно ланзопразол и основное вещество и (3) части замедленного высвобождения, содержащей ингибитор протонного насоса и pH-независимый материал. Твердый препарат по изобретению показывает увеличение внутрижелудочного pH до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при pH 4 или выше не менее 14 часов в день. 15 з.п. ф-лы, 8 пр., 8 табл.

 

Область ехники

Настоящее изобретение относится к твердому препарату. Более конкретно, настоящее изобретение относится к твердому препарату с контролируемым высвобождением, обладающему отличной стабильностью активного ингредиента, который может проявлять фармакологические эффекты постоянно и быстро после введения и показывает устойчивый фармакологический эффект в течение продолжительного периода времени.

Предпосылки создания изобретения

Поскольку ингибиторы протонного насоса (ниже иногда обозначаемые как ИПН), такие как соединения бензимидазола (например, ланзопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол, илапразол и т.п.), обладают ингибиторным действием по отношению к желудочной секреции кислоты, защитным действием по отношению к слизистой желудка и т.п., их широко применяют в качестве терапевтических агентов при пептической язве.

Однако эти соединения мало стабильны и неустойчивы к действию влажности, температуры, света, кислоты и т.п. Эти соединения особенно неустойчивы к действию кислоты и становятся крайне нестабильными, когда рН их водного раствора или суспензии становится низким. Поэтому при пероральном введении эти соединения не способны проявлять достаточную активность, т.к. их разлагает кислота желудка и т.п.

Стабильность этих соединений в таких препаратах, как таблетка, порошок, мелкие гранулы, капсула и т.п., может стать ниже, чем стабильность самих этих соединений, вследствие сильных взаимодействий с другими ингредиентами и компонентами препарата. В результате может наблюдаться изменение цвета и разложение при производстве и хранении.

Делались различные попытки преодолеть нестабильность этих соединений в фармацевтических композициях, содержащих эти соединения как активные ингредиенты. Например, таблетка, гранулы или мелкие гранулы, содержащие ядра, содержащие ИПН или его соль или его оптически активную форму в качестве активного ингредиента и особую, рН-зависимую растворимую и контролирующую высвобождение пленку (кишечную пленку), были раскрыты в патентной ссылке 1. Благодаря этой кишечной пленке эти препараты могут подавлять разложение активного ингредиента желудочной кислотой и т.п. Однако, поскольку для растворения этой кишечной пленки в желудочно-кишечном тракте и всасывания лекарственного средства требуется некоторое время, невозможно быстрое проявление фармакологического эффекта на ранней стадии после введения.

Между тем, в патентной ссылке 2 раскрыт распадающийся в желудке твердый препарат, свободный от кишечной пленки, который содержит активный кислотолабильный ингредиент и один или более компонентов, выбранных из оксидов металлов и гидроксидов металлов. Кроме того, в патентной ссылке 3 раскрыта жевательная таблетка, свободная от кишечной пленки, которая содержит активный кислотолабильный ингредиент и один или более компонентов, выбранных из карбонатов щелочноземельных металлов, оксидов металлов и гидроксидов металлов. Эти препараты могут подавлять разложение активного ингредиента желудочной кислотой и т.п. после введения и применимы для быстрого проявления фармакологических эффектов после введения. Однако сохранение фармакологического эффекта в течение продолжительного периода времени у этих препаратов является затруднительным.

Кроме того, в патентных ссылках 4-6 и непатентной ссылке 1 раскрыто использование основной органической соли для стабилизации активного ингредиента в препарате.

Более того, в патентных ссылках 7-11 раскрыты различные препараты, имеющие комбинации различных систем контроля высвобождения для быстрого проявления фармакологического эффекта после введения и сохранения этого фармакологического эффекта в течение продолжительного периода времени.

Патентная ссылка 1: JP-A-2004-292427

Патентная ссылка 2: JP-A-2003-327533

Патентная ссылка 3: JP-A-2005-154431

Патентная ссылка 4: JP-A-62-277322

Патентная ссылка 5: JP-A-2000-281564

Патентная ссылка 6: JP-A-2000-103731

Патентная ссылка 7: JP-A-2004-292442

Патентная ссылка 8: JP-A-2004-300149

Патентная ссылка 9: Патент США № 6610323

Патентная ссылка 10: WO01/51050

Патентная ссылка 11: WO03/61584

Непатентная ссылка 1: “DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY”, 18(13), 1437-1447 (1992)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Имеется потребность в разработке твердого препарата, содержащего активный ингредиент, обладающий высокой стабильностью, в котором этот активный ингредиент стабильно и быстро проявляет свой фармакологический эффект после введения, причем этот фармакологический эффект является устойчивым в течение продолжительного периода времени.

Авторы изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что твердый препарат, содержащий комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное соединение, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал, показывает высокую стабильность активного ингредиента, постоянно и быстро после введения проявляет фармакологический эффект этого активного ингредиента, сохраняет этот фармакологический эффект в течение продолжительного периода времени, что в результате привело к созданию настоящего изобретения.

В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет

[1] твердый препарат с контролируемым высвобождением, включающий комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное вещество, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал;

[2] препарат по указанному выше [1], дополнительно содержащий основное вещество в части замедленного высвобождения;

[3] препарат по указанному выше [1], в котором рН-независимый материал является гидрофильным полимером;

[4] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является одним или смесью двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и полимерной матрицы винилацетат-поливинилпирролидона;

[5] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой;

[6] препарат по указанному выше [3], в котором гидрофильный полимер является полиэтиленоксидом;

[7] препарат по указанному выше [3], в котором часть замедленного высвобождения имеет содержание гидрофильного полимера от примерно 5% по массе до примерно 95% по массе;

[8] препарат по указанному выше [1], в котором часть замедленного высвобождения является таблеткой, гранулой или мелкой гранулой, имеющей рН-независимую пленку, контролирующую диффузию;

[9] препарат по указанному выше [8], в котором рН-независимая пленка, контролирующая диффузию, содержит один или смесь двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и этилцеллюлозы;

[10] препарат по указанному выше [1], в котором кислотолабильное соединение является ингибитором протонного насоса (ИПН);

[11] препарат по указанному выше [10], в котором ИПН является соединением, представленным формулой (I):

в которой кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), R¹ является атомом водорода, аралкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), ацильной группой или ацилоксигруппой, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода, алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), алкоксильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), или аминогруппой, необязательно имеющей заместитель(и), а Y является атомом азота или СН, или его оптически активной формой или его солью;

[12] препарат по указанному выше [10], в котором ИПН является ланзопразолом, омепразолом, рабепразолом, пантопразолом, илапразолом или его оптически активной формой или его солью;

[13] препарат по указанному выше [1], в котором антацид является по меньшей мере одним видом компонента, выбранного из группы, состоящей из оксида металла, гидроксида металла и карбоната щелочноземельного металла;

[14] препарат по указанному выше [1], в котором 1% водный раствор или 1% водная суспензия антацида имеет рН не менее 8,0;

[15] препарат по указанному выше [13], в котором оксид металла является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из оксида магния, силиката магния, сухого геля гидроксида алюминия и алюмометасиликата магния;

[16] препарат по указанному выше [13], в котором гидроксид металла является по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида алюминия, синтетического гидроталцита, копреципитата гидроксида алюминия и гидроксида магния, копреципитата гидроксида алюминия, карбоната магния и карбоната кальция и копреципитата гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия;

[17] препарат по указанному выше [13], в котором карбонат щелочноземельного металла является карбонатом кальция или карбонатом магния;

[18] препарат по указанному выше [1], в котором содержание антацида составляет от 5 мэкв. до 50 мэкв;

[19] препарат по указанному выше [1], в котором массовое отношение содержания кислотолабильного соединения в части немедленного высвобождения и части замедленного высвобождения составляет 10:1 - 1:10;

[20] препарат по указанному выше [1], который показывает увеличение среднего внутрижелудочного рН до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при рН 4 или выше не менее 14 ч в день; и

[21] твердый препарат, показывающий увеличение среднего внутрижелудочного рН до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при рН 4 или выше не менее 14 ч в день.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Твердый препарат с контролируемым высвобождением настоящего изобретения включает комбинацию (1) антацида, (2) части немедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и основное вещество, и (3) части замедленного высвобождения, содержащей кислотолабильное соединение и рН-независимый материал.

В настоящем описании изобретения термины «твердый препарат с контролируемым высвобождением настоящего изобретения» и «твердый препарат настоящего изобретения» используются взаимозаменяемо, если не указано иначе.

(1) Антацид

Твердый препарат настоящего изобретения содержит антацид. Антацид нейтрализует внутрижелудочный рН прежде высвобождения кислотолабильного соединения, которое является активным ингредиентом, в желудке, благодаря чему увеличивается доля неразложившегося соединения и может проявиться стабильный и быстрый фармакологический эффект этого соединения. Антацидом, который следует использовать в настоящем изобретении, предпочтительно является один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из оксида металла, гидроксида металла или карбоната щелочноземельного металла.

В качестве вышеупомянутого оксида металла предпочтительно используют один или более из группы, состоящей из оксида магния, силиката магния (2MgO·3SiO₂·H₂O), сухого геля гидроксида алюминия (Al₂O₃·H₂O) и алюмометасиликата магния (Al₂O₃·MgO·2SiO₂·H₂O), все фармацевтической категории.

Более предпочтительным из них является оксид магния. Предпочтительным является оксид магния для медицинского использования, обладающий высшей реактивностью по отношении к кислотам и нейтрализующей способностью. В качестве такого оксида магния можно использовать продукт, производимый обычным способом и доступный коммерчески. Предпочтительным является продукт, называемый легкой жженой магнезией, получаемый обжигом при низкой температуре. В общем случае, предпочтительным является продукт, получаемый обжигом при температуре от примерно 500°С до примерно 1000°С; в отношении нейтрализующей способности особенно предпочтительным является продукт, полученный обжигом при температуре от примерно 600°С до примерно 900°С и наиболее предпочтительным является продукт, полученный обжигом около 800°С. Из таких оксидов магния наиболее предпочтительным является продукт, имеющий удельную площадь поверхности по БЭТ, равную 10-50 м²/г, предпочтительно 20-50 м²/г.

В данном случае удельная площадь поверхности по БЭТ является удельной площадью поверхности, измеренной способом, использующим адсорбцию газообразного азота, в котором эту удельную площадь поверхности измеряют, основываясь на количестве газообразного азота, адсорбированного поверхностью оксида магния определенной величины, в мелкие поры которого может проникнуть газообразный азот.

Примеры оксида магния включают коммерчески доступный тяжелый оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.), тяжелый оксид магния (производимый Tomita Pharmaceutical Co, Ltd.), тяжелый N-оксид магния (производимый Kyowa chemical Industries Ltd.), легкий оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.) и т.п. В частности, предпочтительными являются тяжелый N-оксид магния (производимый Kyowa Chemical Industries Ltd.) и т.п.

В качестве гидроксида металла предпочтительно используют один или более из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида алюминия, синтетического гидроталцита (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), копреципитата гидроксида алюминия и гидроксида магния, копреципитата гидроксида алюминия, карбоната магния и карбоната кальция и копреципитата гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия, все фармацевтической категории. Из них предпочтительным является гидроксид магния с точки зрения способности композиции к дезинтеграции, растворимости кислотолабильного соединения и т.д.

В качестве вышеупомянутого карбоната щелочноземельного металла можно использовать карбонат кальция и карбонат магния фармацевтической категории и т.п.

Вышеупомянутые оксид металла, гидроксид металла и карбонат щелочноземельного металла можно использовать по отдельности или в комбинациях.

Некоторые из этих оксидов металлов и гидроксидов металлов обладают полирующим (абразивным, истирающим) действием по отношению к поверхности пресса, используемого при производстве лекарственной формы, в результате чего получают таблетки, имеющие полностью или частично темную поверхность или темное пятно, линию или плоскость или прилипающие к штампу для таблетирования. Эти свойства заметно снижают производительность. В частности, было обнаружено, что в тех случаях, когда нужно выбрать оксид металла или гидроксид металла, обладающие абразивными свойствами или прилипающие к штампу, можно совместно с ними использовать оксид металла или гидроксид металла, свободные от таких свойств, или их можно подвергнуть влажному или сухому гранулированию вместе с добавками, используемыми для фармацевтических продуктов (например, с эксципиентами, связующими, дезинтеграторами и т.п., описанными в указанной ниже ссылке (4)), благодаря чему можно подавить полирующее (абразивное, истирающее) действие и способность к прилипанию.

Вышеупомянутый антацид, когда его готовят в виде 1% водного раствора или 1% водной суспензии, предпочтительно демонстрирует рН не менее 8,0, более предпочтительно в диапазоне 8,0-12,0.

Вышеупомянутый антацид добавляют, в количестве, позволяющем быстрое растворение этого антацида для нейтрализации желудочной кислоты, вместе с внутрижелудочной дезинтеграцией твердого препарата, и предпочтительно до растворения кислотолабильного соединения, чтобы предотвратить дестабилизацию этого кислотолабильного соединения воздействием желудочной кислоты. Хотя количество каждого антацида меняется в зависимости от его способности нейтрализовать желудочную кислоту, оно предпочтительно составляет 5 мэкв - 50 мэкв, более предпочтительно 10 мэкв - 50 мэкв, в твердом препарате настоящего изобретения.

(2) Часть немедленного высвобождения

Часть немедленного высвобождения в настоящем изобретении содержит кислотолабильное соединение и основное вещество.

В части немедленного высвобождения, немедленное высвобождение является свойством высвобождения кислотолабильного соединения. Немедленное высвобождение означает, что степень вымывания активного ингредиента через 30 минут после начала теста составляет не менее 85%, когда проводят тест на растворение по Способу 2 (Способ с лопастной мешалкой) Японской Фармакопеи с использованием соответствующего испытательного раствора (500 мл или 900 мл) при вращении мешалки со скоростью 100 оборотов в минуту. В качестве тестового раствора кислотолабильного соединения в части немедленного высвобождения, например, можно использовать тестовый раствор с концентрацией активного ингредиента, не превышающей 1/3 растворимости при насыщении кислотолабильного соединения при его 100% растворении в используемом тестовом растворе. Предпочтительно, используют вторую жидкость из способа испытания на растворение Японской фармакопеи или воду.

(2-1) Кислотолабильное соединение

Вышеупомянутое кислотолабильное соединение конкретно не ограничено, им может быть любое соединение, которое становится нестабильным, когда подвергается воздействию желудочной кислоты. Например, в качестве такого кислотолабильного соединения можно использовать противовоспалительные ферментативные агенты, такие как ИПН, эритромициновые антибактериальные соединения, серрапептазу, полущелочную протеиназу и т.п.; предпочтительным является ИПН.

Например, в качестве ИПН предпочтительным является соединение, представленное формулой (I) [ниже иногда называемое просто соединением (I)].

Примеры соединения (I) включают соединение, представленное формулой (I):

в которой кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), R¹ является атомом водорода, аралкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), ацильной группой или ацилоксигруппой, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода, алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), алкоксильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), или аминогруппой, необязательно имеющей заместитель(и), а Y является атомом азота или СН, или его оптически активной формой или его солью.

В вышеуказанном соединении (I) примеры «заместителя» или «бензольного кольца, необязательно имеющего заместитель(и)» для кольца А включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гидроксильную группу, алкоксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), арильную группу, алкилоксигруппу, карбоксильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, 5-10-членную гетероциклическую группу и т.п. Это бензольное кольцо может иметь от 1 до 3 этих заместителей. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим. Из этих заместителей предпочтительными являются атом галогена, алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и), алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и) и т.п.

Примеры атома галогена включают атомы фтора, хлора, брома и т.п. Из них предпочтительным является атом фтора.

Примеры «алкильной группы» из фразы «алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают C_1-7 алкильную группу (например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, гексильную, гептильную группу и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «алкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкоксильную группу (например, метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксигруппу и т.д.), C_1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.), карбамоильную группу и т.п., а количество этих заместителей может быть равным примерно 1-3. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим.

Примеры «алкоксильной группы во фразе «алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают C_1-6 алкоксильную группу (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентаоксигруппу и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «алкоксильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают те же заместители, которые указаны выше для «заместителя» из фразы «алкильная группа, не обязательно имеющая заместитель(и)», при том же количестве заместителей.

Примеры «арильной группы» включают C_6-14 арильную группу (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенил, 2-антрил и т.д.) и т.п.

Примеры «арилоксигруппы» включают C_6-14 арилоксигруппу (например, фенокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «ацильной группы» включают формил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, алкилсульфинил, алкилсульфонил и т.п.

Примеры «алкилкарбонильной группы» включают C_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкоксикарбонильной группы» включают C_1-6 алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилкарбамоильной группы» включают N-C_1-6 алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную группу и т.д.), N,N-ди-C_1-6 алкилкарбамоильную группу (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфинильной группы» включают C_1-7 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфонильной группы» включают C_1-7 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и т.д.) и т.п.

Примеры «ацилоксигруппы» включают алкилкарбонилокси-, алкоксикарбонилокси-, карбамоилокси-, алкилкарбамоилокси-, алкилсулфинилокси-, алкилсульфонилоксигруппу и т.п.

Примеры «алкилкарбонилоксигруппы» включают C_1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси-, пропионилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкоксикарбонилоксигруппы» включают C_1-6 алкоксикарбонилоксигруппу (например, метоксикарбонилокси-, этоксикарбонилокси-, пропоксикарбонилокси-, бутоксикарбонилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилкарбамоилоксигруппы» включают C_1-6 алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси-, этилкарбамоилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфинилоксигруппы включают C_1-7 алкилсульфинилоксигруппу (например, метилсульфинилокси-, этилсульфинилокси-, пропилсульфинилокси-, изопропилсульфинилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «алкилсульфонилоксигруппы» включают C_1-7 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси-, этилсульфонилокси-, пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилоксигруппу и т.д.) и т.п.

Примеры «5-10-членноой гетероциклической группы» включают 5-10-членную (предпочтительно 5-6-членную) гетероциклическую группу, содержащую, наряду с атомом углерода, один или более (например, 1-3) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода и т.п. Специфические примеры включают 2- или 3-тиенильную группу, 2-, 3- или 4-пиридильную группу, 2- или 3-фурильную группу, 1-, 2- или 3-пирролильную группу, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-хинолильную группу, 1-, 3-, 4- или 5-изохинолильную группу, 1-, 2- или 3-индолильную группу и т.п. Из них предпочтительной является 5- или 6-членная гетероциклическая группа, такая как 1-, 2- или 3-пирролильная группа и т.п.

Предпочтительно, кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C_1-4 алкильной группы, необязательно галогенированной C_1-4 алкоксигруппы и 5- или 6-членной гетероциклической группы.

Примеры «аралкильной группы» во фразе «аралкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» для R¹ включают C_7-16 аралкильную группу (например, C_6-10 арил C_1-6 алкильную группу, такую как бензил, фенэтил и т.д.) и т.п. Примеры «заместителя» во фразе «аралкильная группа, необязательно имеющая заместитель(и)» включают заместители, сходные с «заместителем» вышеупомянутой «алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)», а количество заместителей равно примерно 1-4. Когда количество заместителей равняется двум или более, каждый заместитель может быть тем же самым или другим.

Примеры «ацильной группы» для R¹ включают «ацильную группу», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «ацилоксигруппы» для R¹ включают «ацилоксигруппу», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Предпочтительным R¹ является атом водорода.

Примеры «алкильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают «алкильную группу, необязательно имеющую заместитель(и)», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «алкоксильной группы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают «алкоксильную группу, необязательно имеющую заместитель(и)», описанную как заместитель для вышеуказанного кольца А и т.п.

Примеры «аминогруппы, необязательно имеющей заместитель(и)» для R², R³ или R⁴ включают аминогруппу, моно-C_1-6 алкиламиногруппу (например, метиламино-, этиламиногруппу и т.д.), моно-C_6-14 ариламиногруппу (например, фениламино-, 1-нафтиламино-, 2-нафтиламиногруппу и т.д.), ди-C_1-6 алкиламиногруппу (например, диметиламино-, диэтиламиногруппу и т.д.), ди-C_6-14 ариламиногруппу (например, дифениламиногруппу и т.д.) и т.п.

Предпочтительным R² является C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппа или ди-C_1-6 алкиламиногруппа. Более предпочтительным R² является C_1-3 алкильная группа или C_1-3 алкоксигруппа.

Предпочтительным R³ является атом водорода, C_1-6 алкокси C_1-6 алкоксигруппа или необязательно галогенированная C_1-6 алкоксигруппа. Более предпочтительным R³ является C_1-3 алкоксигруппа, которая необязательно галогенирована или замещена C_1-3 алкоксигруппой.

Предпочтительным R⁴ является атом водорода или C_1-6 алкильная группа. Более предпочтительным R⁴ является атом водорода или C_1-3 алкильная группа (в частности, атом водорода).

Предпочтительным Y является атом азота.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором кольцо А является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной алкильной C_1-4 группы, необязательно галогенированной C_1-4 алкоксильной группы и 5- или 6-членной гетероциклической группы, R¹ является атомом водорода, R² является C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппой или ди-C_1-6 алкиламиногруппой, R³ является атомом водорода, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппой или необязательно галогенированной C_1-6 алкоксигруппой, R⁴ является атомом водорода или C_1-6 алкильной группой, а Y является атомом азота.

К соединению (I) относится соединение, представленное формулой (Ia):

в которой R¹ является атомом водорода, R² является C_1-3 алкильной группой или C_1-3 алкоксигруппой, R³ является C_1-3 алкоксигруппой, необязательно галогенированной или замещенной C_1-3 алкоксигруппой, R⁴ является атомом водорода или C_1-3 алкильной группой, а R⁵ является атомом водорода, необязательно галогенированной C_1-3 алкоксигруппой или пирролильной группой (например, 1-, 2- или 3-пирролильной группой).

Для формулы (Ia) предпочтительным является соединение, в котором R¹ является атомом водорода, R² является C_1-3 алкильной группой, R³ является необязательно галогенированной C_1-3 алкоксильной группой, R⁴ является атомом водорода, а R⁵ является атомом водорода или необязательно замещенной C_1-3 алкоксигруппой.

Специфические примеры соединения (I) включают следующие соединения.

2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, 2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-5-метокси-1H-бензимидазол, натриевая соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и т.п.

Из этих соединений предпочтительным является 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол (ланзопразол).

Соединение (I) может быть рацематом или оптически активной формой, такой как R-форма, S-форма и т.п. Например, соединение (I) может быть оптически активной формой, такой как (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол (иногда называемой R-формой ланзопразола) и т.п. Кроме того, оптически активная форма является предпочтительной.

В качестве соли соединения (I) или его оптически активной формы предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, можно упомянуть соль соединения (I) или его оптически активной формы с неорганическим основанием, органическим основанием и основной аминокислотой и т.п.

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п.; соль аммония и т.п.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с алкиламином (триметиламином, триэтиламином и т.д.), гетероциклическим амином (пиридином, пиколином и т.д.), алканоламином (этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином и т.д.), дициклогесиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.п.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.

Из них предпочтительными являются соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла. Конкретно, предпочтительной является соль натрия.

Соединение (I) можно производить известным способом, например, способом, описанным в JP-A-61-50978, US-B-4628098, JP-A-10-195068, WO98/21201 и т.п., или способом, аналогичным этому.

Оптически активную форму соединения (I) можно получить таким способом, как способ оптического разделения (фракционная кристаллизация, способ с хиральной колонкой, диастереомерный способ, способ, использующий микроорганизм или фермент, и т.д.), асимметрическое окисление и т.п. Например, R-форму ланзопразола можно получить способами, описанными в WO00/78745, WO01/83473, WO01/87874 и WO02/44167,

ИПН, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из бензимидазольных соединений, обладающих противоязвенной активностью, таких как ланзопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол и илапразол и их оптически активные формы и их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительными являются ланзопразол, омепразол, рабепразол или пантопразол.

(2-2) Основное вещество

В настоящем изобретении основное вещество добавляют в часть немедленного высвобождения для стабилизации вышеупомянутого кислотолабильного соединения в этом препарате.

Примеры вышеупомянутого основного вещества включают карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат кальция, карбонат магния для фармацевтических целей и т.д.), трометамол, динатрийсукцинат, гидрофосфат натрия, тринатрийфосфат, дикалийфосфат, L-аргинин и т.п. Предпочтительным является карбонат щелочноземельного металла и более предпочтительным является карбонат кальция. Эти основные вещества можно использовать по отдельности или два или более из них можно использовать совместно.

Добавляемое количество этого основного вещества конкретно не ограничивают, если только оно достаточно для стабилизации вышеупомянутого кислотолабильного вещества. Обычно оно составляет от 1,0% по массе до 60% по массе, предпочтительно от 3,0% по массе до 50% по массе, относительно общего количества части немедленного высвобождения.

Вышеупомянутое основное вещество следует отличать от антацида, описанного в вышеуказанном разделе (1). Например, вещество, использованное в качестве вышеупомянутого основного вещества, можно также использовать как антацид (1) (например, вышеупомянутый «карбонат щелочноземельного металла»). Когда такое вещество используют как антацид, оно нейтрализует внутрижелудочный рН. С другой стороны, когда его добавляют в часть немедленного высвобождения в качестве основного вещества, оно стабилизирует кислотолабильное соединение в этом препарате.

Форма вышеупомянутой части немедленного высвобождения может быть любой. Для достижения немедленного высвобождения предпочтительными являются гранулы, мелкие гранулы и т.п.

Вышеупомянутую часть немедленного высвобождения можно изготовить известным способом. Например, ее можно изготовить соединяя адекватные количества кислотолабильного соединения и основного вещества и, при необходимости, таких добавок, как эксципиент, связующее, дезинтегрант, смазка, корригент, краситель, отдушка и т.п., и гранулируя эту смесь.

Вышеупомянутое гранулирование предпочтительно выполняют способом влажного гранулирования. Этот способ влажного гранулирования включает диспергирование или растворение смеси активного ингредиента и других компонентов, таких как эксципиент и т.п., в воде, связующем или растворителе, гранулирование этой дисперсии или раствора и сушку с получением такого продукта, как гранулы, мелкие гранулы и т.п. Влажное гранулирование можно выполнять каким-нибудь способом, известным в фармацевтике. В качестве механизма гранулирования можно использовать, например, такие известные способы, как экструзия, псевдоожижение, взбалтывание, центрифугирование, перемешивание, пульверизация и т.п.

(3) Часть замедленного высвобождения

Часть замедленного высвобождения в твердом препарате настоящего изобретения содержит кислотолабильное соединение и рН-независимый материал.

В этой части замедленного высвобождения свойством высвобождения кислотолабильного соединения, которое является активным ингредиентом, является замедленное высвобождение. Это замедленное высвобождение означает, что степень вымывания активного ингредиента через 30 мин после начала теста составляет менее 85%, когда проводят тест на растворение в соответствии со способом 2 Японской Фармакопеи (способ с лопастной мешалкой) с использованием соответствующего испытательного раствора (500 мл или 900 мл) при вращении мешалки со скоростью 100 оборотов в минуту. В качестве испытательного раствора в данном случае можно использовать такой же раствор, какой описан выше в п. (2) «Часть немедленного высвобождения».

(3-1) Кислотолабильное соединение

В качестве вышеупомянутого кислотолабильного соединения можно использовать соединения, подобные тем кислотолабильным соединениям, которые были описаны в приведенном выше п. (2-1); при этом предпочтение отдают ИПН. Это кислотолабильное соединение, содержащееся в части замедленного высвобождения может быть тем же кислотолабильным соединением, что содержится в части немедленного освобождения, или отличным от него.

(3-2) pH-независимый материал

рН-независимый материал, используемый в части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения, является субстратом, способным замедленно высвобождать активный ингредиент без изменения способности высвобождать активный ингредиент даже тогда, когда, например, меняется рН внешней среды вследствие движения в желудочно-кишечном тракте и т.п. Примеры такого рН-независимого материала включают смесь одного или более полимеров, выбранных из гидрофильного полимера, гидрофобного полимера и амфифильного полимера; конкретно, более предпочтительным является гидрофильный полимер.

Вышеуказанный гидрофильный полимер является таким полимером, который превращается в гидрогель при поглощении воды и может контролировать высвобождение активного ингредиента в части замедленного высвобождения, или таким полимером, который растворим в воде и может контролировать высвобождение активного ингредиента в части замедленного высвобождения.

Вышеуказанный гидрофобный полимер является полимером, который нерастворим в воде, но растворим в органическом растворителе, смешивающимся с водой, и способен контролировать высвобождение активного ингредиента в части замедленного высвобождения.

Вышеуказанный амфифильный полимер одновременно имеет гидрофильную группу и гидрофобную группу и может контролировать высвобождение активного ингредиента в части замедленного высвобождения.

В твердом препарате настоящего изобретения скорость высвобождения кислотолабильного соединения из части замедленного высвобождения можно устанавливать на любом уровне, регулируя вязкость и добавляя дополнительное количество гидрофильного полимера, гидрофобного полимера и амфифильного полимера.

Например, предпочтительная вязкость вышеуказанного гидрофильного полимера, например, как вязкость 2% по массе водного раствора (температура измерения: 20°С), составляет не менее 1 мПа·с, более предпочтительно, не менее 4 мПа·с.

Кроме того, содержание вышеуказанного гидрофильного полимера в части замедленного высвобождения обычно составляет от примерно 5% по массе до примерно 95% по массе, предпочтительно от примерно 10% по массе до примерно 50% по массе, более предпочтительно от примерно 20% по массе до примерно 40% по массе.

Вышеуказанный гидрофильный полимер является предпочтительно смесью одного или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и полимерной матрицы винилацетат-поливинилпирролидона.

Примеры вышеуказанной гидроксипропилцеллюлозы включают HPC-SSL (торговая марка, производства Nippon Soda Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 2,0-2,9 мПа·с), HPC-SL (торговая марка, производства Nippon Soda Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 3,0-5,9 мПа·с), HPC-L (торговая марка, производства Nippon Soda Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 6,0-10,0 мПа·с), HPC-M (торговая марка, производства Nippon Soda Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 150-400 мПа·с), HPC-H (торговая марка, производства Nippon Soda Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 1000-4000 мПа·с) и т.п.

Примеры вышеуказанной гидроксипропилметилцеллюлозы включают TC-5S (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 15 мПа·с), TC-5R (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 6 мПа·с), TC-5E (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 3 мПа·с), TC-5MW (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 4 мПа·с), Metolose 60SH-50 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 50 мПа·с), Metolose 65SH-50 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 50 мПа·с), Metolose 90SH-100 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 100 мПа·с), Metolose 65SH-400 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 400 мПа·с), Metolose 90SH-400 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 400 мПа·с), Metolose 65SH-1500 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 1500 мПа·с), Metolose 60SH-4000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 4000 мПа·с), Metolose 65SH-4000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 4000 мПа·с), Metolose 90SH-4000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 4000 мПа·с), Metolose 90SH-30000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 30000 мПа·с) и т.п.

Примеры вышеуказанной метилцеллюлозы включают Metolose SM15 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость: около 15 мПа·с, 2% по массе водный раствор, 20°C), Metolose SM25 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 25 мПа·с), Metolose SM100 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 100 мПа·с), Metolose SM400 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 400 мПа·с), Metolose SM1500 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 1500 мПа·с), Metolose SM4000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 4000 мПа·с), Metolose SM8000 (торговая марка, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd.) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: около 8000 мПа·с) и т.п.

Примеры вышеуказанного полиэтиленоксида включают POLYOX WSR N-12K (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 400-800 мПа·с), POLYOX WSR N-60K (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (вязкость 2% по массе водного раствора при 20°C: 2000-4000 мПа·с), POLYOX WSR 301 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (viscosity of 1 wt% aqueous solution at 25°C: 1500-4500 мПа·с), POLYOX WSR Coagulant (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 4500-7500 мПа·с), POLYOX WSR 303 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 7500-10000 мПа·с), POLYOX WSR 308 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 10000-15000 мПа·с) и т.п.

Примеры вышеуказанной натрий-карбоксиметилцеллюлозы включают Sunrose F-150MC (торговая марка, производства Nippon Paper) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 1200-1800 мПа·с), Sunrose F-300MC (торговая марка, производства Nippon Paper) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 2500-3000 мПа·с), Sunrose F-1000MC (торговая марка, производства Nippon Paper) (вязкость 1% по массе водного раствора при 25°C: 8000-12000 мПа·с) и т.п.

Примеры вышеуказанного сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата включают Eudragit RLPO (торговая марка, производства Rohm), Eudragit RL100 (торговая марка, производства Rohm), Eudragit RL30D (торговая марка, производства Rohm), Eudragit RSPO (торговая марка, производства Rohm), Eudragit RS100 (торговая марка, производства Rohm), Eudragit RS30D (торговая марка, производства Rohm) и т.п.

Примеры вышеуказанного сополимера метилметакрилата и этилакрилата включают Eudragit NE30D (торговая марка, производства Rohm) и т.п.

Примеры вышеуказанной полимерной матрицы винилацетат-поливинилпирролидона включают Kollidon VA64 (торговая марка, производства BASF Takeda vitamin) и т.п.

Эти гидрофильные полимеры можно использовать по отдельности или в смеси двух или более их видов в соответствующем соотношении.

В качестве вышеуказанного гидрофильного полимера более предпочтительны гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленоксид.

Вышеуказанный гидрофобный полимер предпочтительно является смесью одного или более видов, выбранных из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы и поливинилацетата.

Примеры вышеуказанной этилцеллюлозы включают Ethocel 4P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 3-5,5 сП), Ethocel 7P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 6-8 сП), Ethocel 10P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 9-11 сП), Ethocel 20P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 18-22 сП), Ethocel 45P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 41-49 сП), Ethocel 100P (торговая марка, производства Nissin Kasei Kogyo Co, Ltd.) (вязкость 5% по массе раствора в смеси 80% толуола и 20% спирта при 25°C: около 90-110 сП) и т.п.

Примеры вышеуказанного ацетата целлюлозы включают ацетат целлюлозы CA-398-3 (торговая марка, производства Eastman) и т.п.

Примеры вышеуказанного поливинилацетата включают Kollicoat SR30D (торговая марка, производства BASF) и т.п.

Эти гидрофобные полимеры можно использовать по отдельности или в смеси двух или более из видов в соответствующем соотношении.

В качестве вышеуказанного гидрофобного полимера более предпочтительны этилцеллюлоза или поливинилацетат.

Вышеуказанный амфифильный полимер предпочтительно является смесью одного или более видов, выбранных из полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликольных сополимеров.

Примеры вышеуказанных полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликольных сополимеров включают pluronic F-68 (торговая марка, производства BASF), pluronic F-127 (торговая марка, производства BASF) и т.п. Эти амфифильные полимеры можно использовать по отдельности или в смеси двух или более их видов в соответствующем соотношении.

В качестве вышеуказанного амфифильного полимера более предпочтителен pluronic F-127.

Способ изготовления вышеуказанной части замедленного высвобождения конкретно не органичен; эту часть можно изготовить каким-либо способом, обычно используемым в фармацевтике. Например, кислотолабильное соединение и рН-независимый материал и, когда необходимо, указанное ниже основное вещество, различные добавки и т.п. смешивают способом, обычным в фармацевтике, и эту смесь таблетируют, гранулируют или тонко гранулируют способом, обычным в фармацевтике, - например, способом, описанным в Японской Фармакопее, 14 редакция, Общие Принципы Приготовления, которым можно получить часть замедленного высвобождения в форме таблетки, гранул или мелких гранул.

Конкретно, для получения части замедленного высвобождения в форме гранул или мелких гранул, предпочтителен способ влажной грануляции. Этот способ влажной грануляции включает диспергирование или растворение смеси, содержащей активный ингредиент и другие компоненты (эксципиент и т.п.), в воде, связующем или растворителе, гранулирование этой дисперсии или раствора и их сушку с получением гранулированного продукта, такого как гранулы, мелкие гранулы и т.п. Влажное гранулирование можно проводить каким-либо методом, известным в фармацевтике. В качестве механизма гранулирования можно использовать, например, такие известные способы, как экструзия, псевдоожижение, взбалтывание, перемешивание, пульверизация и т.п.

Предпочтительно, вышеуказанная часть замедленного высвобождения является таблеткой, гранулами или мелкими гранулами и имеет рН-независимую пленку, контролирующую диффузию.

При использовании в настоящей спецификации термин «пленка, контролирующая диффузию», обозначает пленку, которая, будучи нерастворимой сама по себе, контролирует высвобождение активного ингредиента путем диффузии непосредственно через эту пленку или через мелкие поры, проделанные в этой пленке.

Вышеуказанная рН-независимая пленка, контролирующая диффузию, конкретно не ограничена, если она является такой пленкой, контролирующей диффузию, которая состоит из вышеуказанного рН-независимого материала и может стабильно контролировать высвобождение кислотолабильного соединения независимо от рН. В качестве рН-независимой пленки, контролирующей диффузию, предпочтительна, например, пленка, содержащая смесь одного или более видов материалов, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата и сополимера метилметакрилата и этилакрилата, описанных выше в качестве гидрофобного полимера, и этилцеллюлозы в качестве гидрофобного полимера.

Поскольку в препарате в настоящем изобретении кислотолабильное соединение стабилизировано, основное вещество при необходимости можно добавить к части замедленного высвобождения. В качестве вышеуказанного основного вещества можно указать вещества, сходные с основными веществами, описанными выше в п. (2-2), при этом предпочтительным является карбонат магния. Основное вещество, которое должно содержаться в части замедленного высвобождения, может быть тем же, что и основное вещество, которое должно содержаться в части немедленного высвобождения, или отличным от него.

Форма такой части замедленного высвобождения является, например, формой, включающей рН-независимую пленку, контролирующую диффузию, на поверхности частицы ядра, содержащей кислотолабильное соединение и при необходимости основное вещество.

Примеры такой частицы ядра включают таблетку, гранулы или мелкие гранулы, содержащие неактивный носитель [например, Nonpareil (Nonpareil-101 (размер частиц 850-710, 710-500, 500-355), Nonpareil-103 (размер частиц 850-710, 710-500, 500-355), Nonpareil-105 (размер частиц 300-180), производства Freund Industry Co, Ltd.), Celphere (CP-507 (размер частиц 500-710), CP-305 (размер частиц 300-500), CP-203 (размер частиц 150-300), CP-102 (размер частиц 106-212), SCP-100 (размер частиц 75-212), производства Asahi Kasei Chemicals Co, Ltd.) и т.д.] в качестве ядра, и раствор для нанесения покрытия, содержащий при необходимости кислотолабильное соединение и основное вещество, который наносят на поверхность ядра; таблетку, приготовленную с использованием гранул или мелких гранул; частицы, полученные гранулированием активного ингредиента и эксципиента, обычно используемые для изготовления препарата, и т.п.

Частицу ядра можно изготовить, например, способом, описанным в JP-A-63-301816. Например, если частица ядра должна быть получена с применением вышеуказанного раствора на ядро неактивного носителя, то частицу ядра, содержащую кислотолабильное соединение и при необходимости основное вещество, можно приготовить влажным гранулированием с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.), центрифужного гранулятора с псевдоожиженным слоем (CF-mini, CF-360, производства Freund Industry Co, Ltd.), ротационного гранулятора с псевдоожиженным слоем (POWREX MP-10) и т.п. Альтернативно, вышеуказанный раствор для нанесения покрытия можно пульверизовать для образования покрытия; при этом пульверизованный раствор, содержащий связующее и т.п., наносят на ядро неактивного носителя. В этом случае на производственный аппарат ограничения не накладываются. Однако предпочтительно использовать центрифужный гранулятор с псевдоожиженным слоем и т.п. Альтернативно, можно комбинировать нанесение покрытия с использованием вышеуказанных двух видов аппаратов и при необходимости наносить кислотолабильное соединение и основное вещество в две стадии.

Альтернативно, частицы ядра можно приготовить сухим гранулированием, используя валковый компактор и т.п.

С другой стороны, если в ядре не используют неактивный носитель, то частицу ядра, содержащую кислотолабильное соединение, можно получить добавлением кислотолабильного соединения и, когда необходимо, основного вещества и эксципиента, такого как лактоза, сахароза, маннит, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и т.п., к связующему, такому как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, макрогол, pluronic F68, гуммиарабик, желатин, крахмал и т.п., и, когда необходимо, к дезинтегранту, такому как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскарбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol, производства FMC International), поливинилпирролидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и т.п., и гранулируя эту смесь перемешивающим гранулятором, гранулятором влажной экструзии, гранулятором с псевдоожиженным слоем и т.п.

Полученные частицы ядра при необходимости просеивают для получения частиц с желаемым размером. Хотя этот размер специально не ограничивают, обычно он составляет от примерно 50 мкм до примерно 5 мм, предпочтительно от примерно 100 мкм до примерно 3 мм, более предпочтительно от примерно 100 мкм до примерно 2 мм.

Затем поверхность вышеуказанной частицы ядра покрывают раствором для нанесения покрытия, содержащим рН-независимый материал, используя какой-либо способ, известный в фармацевтике, с получением части замедленного высвобождения, имеющей рН-независимую пленку, контролирующую диффузию, на поверхности частицы ядра, содержащей кислотолабильное соединение.

Вышеуказанный термин «имеющаяся пленка» включает наличие не только пленкообразного покрытия, но и более толстого покрытия, и, кроме того, не только наличие кроющей пленки на всей поверхности частицы ядра, содержащей кислотолабильное соединение и основное вещество, но и наличие кроющей пленки на части поверхности этой частицы ядра (например, кроющей пленки на большей части поверхности (не менее 80%) этой частицы ядра, хотя бы частично непокрытой).

В указанной выше части замедленного высвобождения при необходимости может быть образован промежуточный слой между частицей ядра, содержащей кислотолабильное соединение, и рН-независимой пленкой, контролирующей диффузию. Устранение прямого контакта частицы ядра с пленкой, достигаемое введением промежуточного слоя, может улучшить стабильность кислотолабильного соединения, являющегося активным ингредиентом.

Примеры материала для вышеуказанного промежуточного слоя включают смесь полимерного субстрата, такого как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, TC-5 и т.п.), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и т.п., и сахариды, такие как сахароза [очищенная сахароза (пульверизованная (сахарная пудра) или непульверизованная) и т.п.], крахмальный сахар, такой как кукурузный крахмал и т.п., лактоза, мед и сахарный спирт (D-маннит, эритрит и т.д.) и т.п. в соответствующем соотношении и т.п. Кроме того, при необходимости этот промежуточный слой может содержать эксципиент (например, маскирующий агент (оксид титана и т.д.), антистатик (оксид титана, тальк и т.д.)) и т.п. в соответствующем количестве.

Количество покрытия промежуточного слоя обычно составляет от 0,02 частей по массе до 1,5 частей по массе, предпочтительно от 0,05 до 1 части по массе, относительно 1 части по массе частицы ядра. Промежуточный слой можно наносить каким-либо традиционным способом. Например, в предпочтительном варианте компоненты промежуточного слоя растворяют в очищенной воде и т.п. и пульверизуют как жидкость. В этом случае более предпочтительно наносить эту жидкость при пульверизации связующего, такого как гидроксипропилцеллюлоза и т.п., при нанесении покрытия.

Промежуточный слой может состоять из одного слоя или многих слоев.

(4) Добавки

В твердом препарате настоящего изобретения примеры добавок, которые могут содержаться в части немедленного высвобождения и/или части замедленного высвобождения, при необходимости включают эксципиенты (например, глюкозу, фруктозу, сахарозу, D-маннит, эритрит, мальтит, трегалозу, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кремниевый ангидрид, безводный фосфат кальция, осажденный карбонат кальция, силикат кальция, аморфный коллоидный диоксид кремния (например, аэросил и т.д.) и т.п.); связующие (например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, пуллулан, порошок гуммиарабика, желатин и т.п.); дезинтегранты (например, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кальций-кармеллозу, натрий-карбоксиметилкрахмал, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, гидроксипропилкрахмал и т.п.); корригенты (например, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аспартам, калий-ацесульфам, тауматин, натрий-сахарин, дикалий-глицирризинат, глутамат натрия, 5'-инозинат натрия, 5'-гуанилат натрия и т.д.); поверхностно-активные вещества (например, полисорбат, сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, лаурилсульфат натрия и т.д.); отдушки (например, лимонное масло, апельсиновое масло, ментол, перечную мяту и т.д.); смазки (например, стеарат магния, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и т.п.); красители (например, Food Color Yellow No. 5, Food Color Blue No. 2, оксид железа (III), желтый оксид железа (III) и т.д.); антиоксиданты (например, аскорбат натрия, L-цистеин, сульфит натрия и т.д.) и т.п. Хотя размер частиц этих добавок конкретно не ограничен, в предпочтительных вариантах, по производственным соображениям и для удобства введения он не превышает 500 мкм.

(5) Способ изготовления твердого препарата

Твердый препарат настоящего изобретения можно получить, соединяя вышеуказанные антацид, часть немедленного высвобождения и часть замедленного высвобождения.

Твердый препарат настоящего изобретения можно производить любым способом, известным в фармацевтике. Кроме того, комбинация вышеуказанных антацида, части немедленного высвобождения и части замедленного высвобождения может быть любой, - например, возможны следующие.

(i) Когда часть замедленного высвобождения является таблеткой, можно получить твердый препарат настоящего изобретения в виде таблетки, содержащей часть замедленного высвобождения как матрицу внутреннего ядра, а антацид и часть немедленного высвобождения - как внешний слой. Такой препарат можно получить, наполнив пресс-форму смесью антацида и гранулированного порошка, предназначенного для части немедленного высвобождения, поместив на эту смесь таблетку, предназначенную для части замедленного высвобождения, сверху насыпав смесь антацида и гранулированного порошка, предназначенную для части немедленного высвобождения (гранулы или мелкие гранулы), и спрессовав все это каким-нибудь способом, известным в фармацевтике.

(ii) Когда часть замедленного высвобождения является таблеткой, можно получить твердый препарат настоящего изобретения (таблетку) в форме двухслойной таблетки, имеющей слой, содержащий антацид и часть замедленного высвобождения, и слой с частью немедленного высвобождения. Такой препарат можно получить, наполнив пресс-форму антацидом и гранулированным порошком, предназначенным для части немедленного высвобождения (гранулы или мелкие гранулы), поместив на них таблетку, предназначенную для части замедленного высвобождения, и спрессовав все это каким-нибудь способом, известным в фармацевтике. Эта таблетка не ограничена двухслойным вариантом, она может быть многослойной, образованной добавлением, где необходимо, слоя, содержащего антацид и часть замедленного высвобождения, и слоя с частью немедленного высвобождения. Многослойную таблетку можно также прессовать способом, подобным тому, который используют для двухслойной таблетки.

(iii) Когда часть замедленного высвобождения представляет собой гранулы или мелкие гранулы, можно получить твердый препарат настоящего изобретения (гранулы или мелкие гранулы), в котором антацид, часть немедленного высвобождения и часть замедленного высвобождения равномерно диспергированы. Такой препарат можно получить, смешивая антацид, гранулированный порошок, предназначенный для части замедленного высвобождения (гранулы или мелкие гранулы), и гранулированный порошок, предназначенный для части немедленного высвобождения (гранулы или мелкие гранулы). Это смешивание проводят каким-нибудь из способов, известных в фармацевтике.

(iv) Твердый препарат настоящего изобретения в виде таблетки, в которой равномерно диспергированы антацид, часть немедленного высвобождения и часть замедленного высвобождения, можно также получить дополнительным прессованием твердого препарата (гранул или мелких гранул), полученного в указанном выше п. (iii).

(v) Твердый препарат настоящего изобретения (в виде капсул) можно также получить, наполнив какие-нибудь капсулы твердым препаратом (в виде гранул или мелких гранул), полученным в указанном выше п. (iii).

Особенно предпочтительным является твердый препарат настоящего изобретения (таблетка), полученный способом, описанным выше в (i).

Хотя общее количество кислотолабильного соединения в твердом препарате настоящего изобретения меняется в зависимости от вида, дозы и других характеристик этого кислотолабильного соединения, оно обычно составляет от 1,0% по массе до 60% по массе, предпочтительно от 10% по массе до 40% по массе от общего количества твердого препарата настоящего изобретения.

Кроме того, в твердом препарате настоящего изобретения массовое отношение содержания кислотолабильного соединения в части немедленного высвобождения и части замедленного высвобождения составляет предпочтительно 10:1 - 1:10, более предпочтительно 5:1 - 1:5, наиболее предпочтительно 2:1 - 1:5,

(6) Соответствующие заболевания, способ введения, доза и тому подобные характеристики твердого препарата настоящего изобретения

Когда твердый препарат настоящего изобретения содержит ИПН, такой как соединение, представленное формулой (I) в качестве кислотолабильного соединения, это соединение обладает высочайшей антиязвенной активностью, способностью ингибировать секрецию желудочной кислоты, способностью защищать слизистую, активностью против Helicobacter pylori и т.п. и демонстрирует низкую токсичность. Поэтому твердый препарат настоящего изобретения применим в качестве фармацевтического агента. В этом случае твердый препарат настоящего изобретения можно перорально вводить млекопитающему (например, человеку, обезьяне, овце, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши и т.п.) для лечения или профилактики пептической язвы (например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, анастомозной язвы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п.), гастрита, ЖПР (желудочно-пищеводный рефлюкс; эрозивный эзофагит, пищеводный рефлюкс, не сопровождающийся эзофагитом (симптоматический ЖПР) и т.п.), НЯД (неязвенной диспепсии), рака желудка (включая рак желудка, связанный со стимуляцией продукции интерлейкина-1β генетическим полиморфизмом интерлейкина-1), MALT-лимфомы желудка и т.п., устранения или содействия в устранении Helicobacter pylori, подавления пептической язвы, язвы, обусловленной острым стрессом, и желудочного кровотечения, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, обусловленного инвазивным стрессом (стрессом, вызванным большой хирургической операцией, требующей интенсивного послеоперационного лечения, или нарушением мозгового кровообращения, травмой головы, множественной органной недостаточностью или обширными ожогами, требующими интенсивного лечения), для лечения или профилактики язвы, вызванной нестероидным противовоспалительным средством; для лечения или профилактики повышенной кислотности и язвы, обусловленной послеоперационным стрессом и т.п. Для устранения или в качестве вспомогательного средства для устранения Helicobacter pylori предпочтительно использовать твердый препарат настоящего изобретения совместно с пенициллиновым антибиотиком (например, амоксициллином и т.п.) и эритромициновым антибиотиком (например, кларитромицином и т.п.).

Твердый препарат настоящего изобретения особенно предпочтительно применять как средство для лечения или профилактики ЖПР (симптоматического ЖПР, эрозивного эзофагита и т.п.).

Твердый препарат настоящего изобретения можно вводить непосредственно перорально. Кроме того, можно заранее диспергировать или растворить этот препарат в воде, соке, йогурте и т.п. и вводить эту дисперсию или раствор в жидкой или полутвердой форме.

Дневная доза твердого препарата настоящего изобретения особо не ограничена; она меняется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола и массы тела субъекта, которому его вводят, временнòго графика и интервала введения, вида активного ингредиента и т.п. Например, для перорального введения доза активного ингредиента лекарственного средства для лечения эрозивного эзофагита (ЖПР) составляет для взрослых (60 кг) примерно 10-200 мг/день, предпочтительно примерно 30-120 мг/день. Твердый препарат настоящего изобретения можно вводить один раз в день или двумя или тремя порциями в день.

Твердый препарат настоящего изобретения, полученный как указано выше, предпочтительно демонстрирует увеличение среднего внутрижелудочного рН до величины не ниже 4 примерно через 0,5 часа после введения млекопитающему, причем время, в течение которого сохраняется рН 4 или выше, составляет не менее 14 часов в течение одного дня.

Абсорбцию кислотолабильного соединения, имеющегося в твердом препарате настоящего изобретения, из желудочно-кишечного тракта контролируют системы двух видов, использующие способность этого кислотолабильного соединения к немедленному высвобождению из части немедленного высвобождения и способность к замедленному высвобождению (продление пребывания в желудочно-кишечном тракте) этого кислотолабильного соединения из части замедленного высвобождения. Когда твердый препарат настоящего изобретения вводят перорально, кислотолабильное соединение немедленно после введения высвобождается в желудке из части немедленного высвобождения и быстро оказывает фармакологический эффект. В это время, поскольку антацид высвобождается в желудке прежде высвобождения кислотолабильного соединения, подавляется разложение кислотолабильного соединения желудочной кислотой, и фармакологический эффект может проявляться быстро и стабильно. Между тем кислотолабильное соединение в части замедленного высвобождения постепенно высвобождается из рН-независимого материала по мере его продвижения в желудочно-кишечном тракте и последовательно всасывается соответствующими отделами желудочно-кишечного тракта (желудком, тонкой кишкой, толстой кишкой и т.п.). В результате, твердый препарат настоящего изобретения может после введения оказывать как быстрый фармакологический эффект, так и фармакологический эффект, продолжающийся в течение продленного периода времени. Кроме того, поскольку твердый препарат настоящего изобретения содержит основное вещество в части немедленного высвобождения и, когда это желательно, в части замедленного высвобождения, этот препарат обладает более высокой стабильностью при производстве и хранении.

Поэтому твердый препарат настоящего изобретения можно в различных формах применять для перорального введения.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение более подробно объясняется со ссылками на Препаративные Примеры, Примеры и Экспериментальные Примеры, которые не следует толковать ограничительно.

Препаративный Пример 1

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Ланзопразол (ниже иногда называемый соединением А; 6,0 г), гидроксипропилметилцеллюлозу (торговая марка: Metolose 90SH-100SR, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd, 6,67 г), D-маннит (5,07 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus PH-101, производства Asahi Kasei Chemicals, 4,59 г), стеарат магния (0,23 г) и аэросил (1,1 г) смешали в ступке. Полученную смесь (170 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 т/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 2

Получение гранулированного порошка для части немедленного высвобождения

Соединение А (10 г), карбонат кальция (166,67 г) и D-маннит (155,8 г) загрузили в гранулятор с псевдоожиженным слоем и смесь гранулировали, впрыскивая водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (13,87 г) в очищенной воде (231,11 г); гранулы высушили и получили гранулированный порошок (340 г) для части немедленного высвобождения.

Препаративный Пример 3

Получение гранулированного порошка, содержащего антацид

Гидроксид магния (96,67 г), оксид магния (133,33 г), D-маннит (121,87 г) и кросповидон (10,68 г) загрузили в гранулятор с псевдоожиженным слоем, смесь гранулировали при впрыскивании водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (13,42 г) в очищенной воде (223,67 г); гранулы высушили и получили гранулированный порошок (370 г), содержащий антацид.

Препаративный Пример 4

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Соединение A (6,0 г), ГПМЦ (торговая марка: Metolose 90SH-400SR, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd, 6,67 г), D-маннит (5,07 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus PH-101, производства Asahi Kasei Chemicals, 4,59 г), стеарат магния (0,23 г) и Аэросил (1,1 г) смешали в ступке. Полученную смесь (170 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 т/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 5

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Соединение A (6,0 г), ГПМЦ (торговая марка: Metolose 90SH-400SR, производства Shin-Etsu Chemical Co, Ltd, 6,67 г), D-маннит (5,07 г), кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus PH-101, производства Asahi Kasei Chemicals, 4,59 г), стеарат магния (0,23 г) и Аэросил (1,1 г) смешали в ступке. Полученную смесь (170 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 т/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 6

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Соединение A (22,5 г), POLYOX WSR 303 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation, 20,0 г) и PEG6000 (57,5 г) смешали в ступке. Полученную смесь (200 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 т/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 7

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Соединение A (22,5 г), POLYOX WSR 303 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation, 30,0 г) и PEG6000 (47,5 г) смешали в ступке. Полученную смесь (200 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 т/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 8

Получение части замедленного высвобождения (таблетка с матрицей внутреннего ядра)

Соединение A (22,5 г), POLYOX WSR 303 (торговая марка, производства Union Carbide Corporation, 40,0 г) и PEG6000 (37,5 г) смешали в ступке. Полученную смесь (200 мг) таблетировали (давление таблетирования: 1 тонна/см²) с использованием аппарата для прессования с масляным гидравлическим насосом (производства Riken Seiki) и получили таблетку с матрицей внутреннего ядра с диаметром 7 мм. Ее использовали в качестве части замедленного высвобождения твердого препарата настоящего изобретения.

Препаративный Пример 9

Получение частицы ядра

Частицы ядра, предназначенные для использования в качестве ядра части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Гидроксипропилцеллюлозу (HPC-SL, 50 г) растворили в очищенной воде (640 г) и к раствору добавили и в нем диспергировали низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC-32W, 25 г) и карбонат магния (50 г). Соединение A (150 г) равномерно диспергировали в полученной дисперсии и получили раствор для нанесения покрытия. Частицы лактозы с кристаллической целлюлозой (Nonpareil 105, 100 г) покрыли этим раствором, содержащим соединение А (610 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха около 60°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 100, давление в слое - около 250 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 300 об./мин, скорость пульверизации - около 6 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 16 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили ядерную частицу размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 1 [Состав частицы ядра 85 мг]
Частицы лактозы с кристаллической целлюлозой (Nonpareil 105)	30 мг
Соединение A	30 мг
Карбонат магния	10 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	10 мг
Всего	85 мг

Препаративный пример 10

Приготовление мелких гранул для части замедленного высвобождения

Мелкие гранулы для части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Полисорбат 80 (0,45 г) и триэтилцитрат (4,5 г) растворили в очищенной воде (109,4 г); к ним добавили и диспергировали моностеарат глицерина (1,13 г), нагревая при 70°C. Дисперсии дали остыть до комнатной температуры, затем ее смешали с Eudragit RL30D (75 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы ядра (100 г), полученные в Препаративном Примере 9, нанесли покрытие этим раствором (127 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 35°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 100, давление в слое - около 250 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 300 об./мин, скорость пульверизации - около 2,7 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 24 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 2 [Композиция мелких гранул части замедленного высвобождения 101,2 мг]
Частицы ядра, полученные в Препаративном Примере 9	85 мг

Eudragit RL30D	12,75 мг
Полисорбат 80	0,26 мг
Моностеарат глицерина	0,64 мг
Триэтилцитрат	2,55 мг
Всего	101,2 мг

Препаративный пример 11

Приготовление мелких гранул для части замедленного высвобождения

Мелкие гранулы для части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Тальк (22,5 г) диспергировали в очищенной воде (127,5 г), и полученную дисперсию смешали с Eudragit RL30D (75 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы ядра (100 г), полученные в Препаративном Примере 9, нанесли покрытие этим раствором (50 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 30°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 100, давление в слое - около 250 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 300 об./мин, скорость пульверизации - около 2,3 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 24 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 3 [Композиция мелких гранул для части замедленного высвобождения 93,5 мг]
Частицы ядра, полученные в Препаративном Примере 9	85 мг
Eudragit NE30D	4,25 мг
Тальк	4,25 мг
Всего	93,5 мг

Препаративный Пример 12

Приготовление частиц ядра

Частицы ядра для использования в качестве ядер в части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5EW, 50 г) растворили в очищенной воде (640 г), и к этому раствору добавили и диспергировали низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC-32W, 25 г) и карбонат магния (50 г). В полученной дисперсии равномерно диспергировали соединение A (150 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы лактозы с кристаллической целлюлозой (Nonpareil 105T, 130 г) нанесли покрытие этим раствором, содержащим соединение А (793 г), с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 40°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 100, давление в слое - около 250 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 300 об./мин, скорость пульверизации - около 6 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 16 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 4 [Композиция частицы ядра 85 мг]
Частицы лактозы с кристаллической целлюлозой (Nonpareil 105Т)	30 мг
Соединение A	30 мг
Карбонат магния	10 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	5 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	10 мг
Всего	85 мг

Препаративный пример 13

Приготовление мелких гранул для части замедленного высвобождения

Мелкие гранулы для части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Полисорбат 80 (0,45 г) и триэтилцитрат (4,5 г) растворили в очищенной воде (109,4 г); к ним добавили и диспергировали моностеарат глицерина (1,13 г), нагревая при 70°C. Дисперсии дали остыть до комнатной температуры, затем ее смешали с Eudragit RL30D (75 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы ядра (100 г), полученные в Препаративном Примере 12, нанесли покрытие этим раствором (127 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 35°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 100, давление в слое - около 250 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 300 об./мин, скорость пульверизации - около 2,7 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 24 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 5 [Композиция мелких гранул для части замедленного высвобождения 101,2 мг]
Частицы ядра, полученные в Препаративном Примере 12	85 мг
Eudragit RS30D	12,75 мг
Полисорбат 80	0,26 мг
Моностеарат глицерина	0,64 мг
Триэтилцитрат	2,55 мг
Всего	101,2 мг

Препаративный Пример 14

Приготовление частиц ядра

Частицы ядра для использования в качестве ядер в части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Гидроксипропилметилцеллюлозу (TC-5EW, 36 г) растворили в очищенной воде (460,8 г), и к этому раствору добавили и диспергировали низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC-32W, 18 г) и карбонат магния (36 г). В полученной дисперсии равномерно диспергировали соединение A (108 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы кристаллической целлюлозы (Celphere SCP-100, 165 г) нанесли покрытие этим раствором, содержащим соединение А (549 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 45°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 40, давление в слое - около 120 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 150 об./мин, скорость пульверизации - около 5 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 16 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 6 [Композиция частицы ядра 330 мг]
Частицы кристаллической целлюлозы (Celphere SCP-100)	165 мг
Соединение A	90 мг
Карбонат магния	30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью защиты	15 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	30 мг

Всего

330 мг

Препаративный пример 15

Приготовление мелких гранул для части замедленного высвобождения

Мелкие гранулы для части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Триэтилцитрат (4,5 г) растворили в очищенной воде (105 г), затем добавили и диспергировали тальк (11,3 г). Дисперсию смешали с Eudragit RL30D (15 г) и Eudragit RS30D (60 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы ядра (100 г), полученные в Препаративном Примере 14, нанесли покрытие этим раствором (131 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 35°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 40, давление в слое - около 120 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 150 об./мин, скорость пульверизации - около 2,9 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 24 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 7 [Композиция мелких гранул для части замедленного высвобождения 414,2 мг]

Частицы ядра, полученные в Препаративном Примере 14	330 мг
Eudragit RL	9,9 мг
Eudragit RS	39,6 мг
Тальк	24,8 мг
Триэтилцитрат	9,9 мг
Всего	414,2 мг

Препаративный пример 16

Приготовление мелких гранул для части замедленного высвобождения

Мелкие гранулы для части замедленного высвобождения готовили следующим образом. Триэтилцитрат (4,5 г) растворили в очищенной воде (105 г), затем добавили и диспергировали тальк (11,3 г). Дисперсию смешали с Eudragit RS30D (75 г) для получения раствора для нанесения покрытия. На частицы ядра (100 г), полученные в Препаративном Примере 14, нанесли покрытие этим раствором для покрытия (87 г) с использованием ротационного аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (SPIR-A-FLOW, производства Freund Industry Co, Ltd.). Условия нанесения покрытия: температура поступающего воздуха - около 35°С, давление пульверизирующего воздуха - примерно 1 кгс/см², манометр отработанного воздуха - 40, давление в слое - около 120 мм ртутного столба, скорость вращения ротора - около 150 об./мин, скорость пульверизации - около 2,7 г/мин и положение пульверизатора - нижняя сторона. После завершения операции покрытия полученные гранулы высушили под вакуумом при 40°С в течение 24 часов и просеяли, используя круглое сито. В результате получили мелкие гранулы для части замедленного высвобождения размером от 125 мкм до 500 мкм.

Таблица 8 [Композиция мелких гранул для части замедленного высвобождения 386,1 мг]
Частицы ядра, полученные в Препаративном Примере 14	330 мг
Eudragit RS30D	33 мг
Тальк	16,5 мг
Триэтилцитрат	6,6 мг
Всего	386,1 мг

Пример 1

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 1, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1230 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 2

Изготовление твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 4, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1230 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 3

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 5, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1230 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 4

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 6, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1260 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 5

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 7, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1260 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 6

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок взвесили (530 мг), поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и осторожно сжали. В центр поместили таблетку с матрицей внутреннего ядра, приготовленную в Препаративном Примере 8, и осторожно сжимали щипцами до погружения примерно половины матрицы внутреннего ядра. Опять отвесили вышеуказанный смешанный порошок (530 мг), который поместили сверху материала в пресс-форме. Из этой композиции приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1260 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 7

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок (10,6 г) и мелкие гранулы (2,06 г) для части замедленного высвобождения, приготовленные в Препаративном Примере 15, смешали в ступке и получили смешанный порошок. Полученный смешанный порошок (1266 мг) поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1266 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Пример 8

Получение твердого препарата (в виде таблетки)

Гранулированный порошок (51,95 г) для части немедленного высвобождения, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 2, гранулированный порошок (37,60 г), содержащий антацид, полученный в вышеуказанном Препаративном Примере 3, кристаллическую целлюлозу (торговая марка: Ceolus KG-801, производства Asahi Kasei Chemicals, 10,96 г), кросповидон (3,93 г) и стеарат магния (1,61 г) смешали в ступке и получили смешанный порошок. Этот смешанный порошок (10,6 г) и мелкие гранулы (1,93 г) для части замедленного высвобождения, приготовленные в Препаративном Примере 16, смешали в ступке и получили смешанный порошок. Полученный смешанный порошок (1253 мг) поместили в плоскую пресс-форму со скривленным краем диаметром 14 мм и приготовили твердый препарат настоящего изобретения (в виде таблетки, 1253 мг), содержащий соединение А (60 мг), с использованием аппарата Autograph (торговая марка, производства Shimazu Co. Ltd, давление таблетирования - 1 т/см²). Полученная таблетка не имела темных областей.

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением можно создать твердый препарат, демонстрирующий высокую стабильность активного ингредиента (кислотолабильного соединения), который проявляет фармакологический эффект активного ингредиента стабильно и быстро после введения и поддерживает этот фармакологический эффект в течение продолжительного периода времени. Соответственно, твердый препарат настоящего изобретения можно применять в различных формах для перорального введения. В частности, когда кислотолабильное соединение является ИПН, твердый препарат настоящего изобретения можно использовать для лечения или профилактики пептической язвы (например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, анастомозной язвы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п.), гастрита, ЖПР (желудочно-пищеводный рефлюкс; эрозивный эзофагит, пищеводный рефлюкс, не сопровождающийся эзофагитом (симптоматический ЖПР) и т.п.), НЯД (неязвенной диспепсии), рака желудка (включая рак желудка, связанный со стимуляцией продукции интерлейкина-1β генетическим полиморфизмом интерлейкина-1), MALT-лимфомы желудка и т.п., устранения или содействия в устранении Helicobacter pylori, подавления пептической язвы, язвы, обусловленной острым стрессом, и желудочного кровотечения, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, обусловленного инвазивным стрессом (стрессом, вызванным большой хирургической операцией, требующей интенсивного послеоперационного лечения, или нарушением мозгового кровообращения, травмой головы, множественной органной недостаточностью или обширными ожогами, требующими интенсивного лечения), для лечения или профилактики язвы, вызванной нестероидным противовоспалительным средством; для лечения или профилактики повышенной кислотности и язвы, обусловленной послеоперационным стрессом и т.п.

Данная заявка основана на заявке № 2005-378242, зарегистрированной в Японии, содержание которой включено сюда в качестве ссылки. Патентные ссылки и непатентные ссылки, процитированные здесь тем самым в полном объеме включены сюда в качестве ссылок, в той степени, в которой они были раскрыты здесь.

1. Твердый препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением, включающий комбинацию (1) антацида, (2) части с немедленным высвобождением, содержащей ингибитор протонного насоса и основное вещество, где часть с немедленным высвобождением представлена в форме гранулы или мелкой гранулы, и (3) части с замедленным высвобождением, содержащей ингибитор протонного насоса и pH-независимый материал, где часть с замедленным высвобождением представлена в форме таблетки, в форме гранулы или в форме мелкой гранулы, имеющей pH-независимую пленку, контролирующую диффузию, где pH-независимый материал является гидрофильным полимером и содержание гидрофильного полимера в части с замедленным высвобождением составляет от 5 до 95% по массе, где твердый препарат содержит смесь (1) антацида, (2) части с немедленным высвобождением и (3) части с замедленным высвобождением.

2. Препарат по п.1, дополнительно содержащий основное вещество в части с замедленным высвобождением.

3. Препарат по п.1, в котором гидрофильный полимер является одним полимером или смесью двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленоксида, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и полимерной матрицы винилацетата-поливинилпирролидона.

4. Препарат по п.1, в котором гидрофильный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой.

5. Препарат по п.1, в котором гидрофильный полимер является полиэтиленоксидом.

6. Препарат по п.1, в котором pH-независимая пленка, контролирующая диффузию, содержит один или смесь двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата, сополимера метилметакрилата и этилакрилата и этилцеллюлозы.

7. Препарат по п.1, в котором ИПН является соединением, представленным формулой (I)

в которой кольцо A является бензольным кольцом, необязательно имеющим заместитель(и), R¹ является атомом водорода, аралкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), ацильной группой или ацилоксигруппой, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый из них является атомом водорода, алкильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), алкоксильной группой, необязательно имеющей заместитель(и), или аминогруппой, необязательно имеющей заместитель(и), a Y является атомом азота или СН, или его оптически активной формой или его солью.

8. Препарат по п.1, в котором ИПН является ланзопразолом, омепразолом, рабепразолом, пантопразолом, илапразолом или его оптически активной формой или его солью.

9. Препарат по п.1, в котором антацид является по меньшей мере одним компонентом, выбранным из группы, состоящей из оксида металла, гидроксида металла и карбоната щелочноземельного металла.

10. Препарат по п.1, в котором 1%-ный водный раствор или 1%-ная водная суспензия антацида имеет pH не менее 8,0.

11. Препарат по п.9, в котором оксид металла является одним или более, выбранными из группы, состоящей из оксида магния, силиката магния, сухого геля гидроксида алюминия и алюмометасиликата магния.

12. Препарат по п.9, в котором гидроксид металла является одним или более, выбранными из группы, состоящей из гидроксида магния, гидроксида алюминия, синтетического гидроталцита, копреципитата гидроксида алюминия и гидроксида магния, копреципитата гидроксида алюминия, карбоната магния и карбоната кальция и копреципитата гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия.

13. Препарат по п.9, в котором карбонат щелочноземельного металла является карбонатом кальция или карбонатом магния.

14. Препарат по п.1, в котором содержание антацида составляет от 5 до 50 мэкв.

15. Препарат по п.1, в котором массовое соотношение содержания ингибитора протонного насоса в части с немедленным высвобождением и в части с замедленным высвобождением составляет 10:1-1:10.

16. Препарат по п.1, который показывает увеличение среднего внутрижелудочного pH до 4 или выше через 0,5 ч после перорального введения млекопитающему и время удерживания при pH 4 или выше не менее 14 ч в день.