Твердые формы

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола, соответствующим формуле (I), которые обладают свойствами ингибирования киназной активности, и могут быть использованы для лечения или профилактики: (а) рака; (b) воспалительного состояния или (с) иммунологического состояния.

В частности изобретение относится к кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ; гидратной кристаллической форме А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ и дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ; кристаллической форме гидрохлоридной соли А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, и содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида. Изобретение также относится к способам получения кристаллической формы А, фармацевтической композиции, содержащей указанные кристаллические формы и способу лечения. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 16 ил., 9 пр.

 

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки 60/854757, поданной 27 октября 2006 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В заявке представлены твердые формы, содержащие 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол, композиции, содержащие твердые формы, способы получения твердых форм и способы их применения для лечения различных заболеваний и/или расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Идентификация и подбор твердой формы фармацевтического соединения является сложной задачей, в связи с тем, что изменение в твердой форме может сказываться на целом ряде физических и химических свойств, что может давать преимущества или препятствия в обработке, технологии приготовления лекарственного средства, стабильности и биологической доступности, наряду с другими важными фармацевтическими характеристиками. Возможные фармацевтические твердые вещества включают в себя кристаллические твердые вещества и аморфные твердые вещества. Аморфные твердые вещества характеризуются отсутствием протяженной структурной упорядоченности, в то время как кристаллические твердые вещества характеризуются структурной периодичностью. Требуемый класс фармацевтического твердого вещества зависит от конкретного применения; аморфные твердые вещества иногда выбирают, исходя из, например, повышенного профиля растворения, в то время как кристаллические твердые вещества могут быть необходимы для таких свойств, как, например, физическая или химическая стабильность (смотрите, например, S.R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 2001, 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., 2001, 48:27-42).

Кристаллические или аморфные, возможные твердые формы фармацевтического соединения включают в себя однокомпонентные или многокомпонентные твердые вещества. Однокомпонентные твердые вещества состоят по существу из фармацевтического соединения при отсутствии других соединений. Различие среди однокомпонентных кристаллических материалов может являться результатом явления полиморфизма, при котором для конкретного фармацевтического соединения существует несколько пространственных кристаллических структур (смотрите, например, S.R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, 1999, SSCI, West Lafayette). Важность выявления полиморфизма была недооценена в случае Ритонавира (Ritonavir), ингибитора ВИЧ-протеазы, который был составлен в виде мягких желатиновых капсул. Приблизительно через два года после того, как было запущено производство продукта, непредвиденное выпадение осадка новой, менее растворимой полиморфной модификации в композиции повлекло за собой изъятие продукта из продажи до тех пор, пока не была разработана более подходящая композиция (смотрите S.R. Chemburkar et al, Org. Process Res. Dev., 2000, 4:413-417).

Дополнительное различие среди возможных твердых форм фармацевтического соединения может возникать из-за возможности многокомпонентных твердых веществ. Кристаллические твердые вещества, содержащие два или несколько типов ионов, называют солями (смотрите, например, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use, P.H. Stahl и C.G. Wermuth, Eds., 2002, Wiley, Weinheim). Дополнительные типы многокомпонентных твердых веществ, которые потенциально могут обеспечить улучшение других свойств фармацевтического соединения или его соли, включают в себя, среди прочего, гидраты, сольваты, сокристаллы и клатраты (смотрите, например, S.R. Byrn et al. Solid State Chemistry of Drugs, 1999, SSCI, West Lafayette). Кроме того, многокомпонентные кристаллические формы могут потенциально быть подвержены полиморфизму, при котором указанная многокомпонентная композиция может существовать в виде более чем одной пространственной кристаллической структуры. Обнаружение твердых форм имеет большое значение при разработке безопасного, эффективного, стабильного и пригодного для продажи фармацевтического соединения.

Соединение с химическим названием 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол раскрыто в заявке на патент США № 11/332617, поданной 12 января 2006 года, и международной публикации WO 2006/076595, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Заявители раскрыли несколько твердых форм 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола ("соединение I") и обнаружили, что не все твердые формы соединения I являются в равной степени пригодными, что определяется их физическими и химическими свойствами. Таким образом, определенные примеры осуществления изобретения в настоящем описании направлены на необходимость улучшения качества твердых форм соединения I в отношении, например, чистоты, стабильности, процесса изготовления, эффективности и биологической доступности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В заявке представлены твердые формы, содержащие 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол ("соединение I"), имеющие определенную полезность для лечения, профилактики или регулирования состояний или расстройств, включая, но без ограничения, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояния, поддающиеся лечению или профилактики путем ингибирования киназного каскада.

В определенных примерах осуществления изобретения твердые формы представляют собой однокомпонентные кристаллические формы свободного основания соединения I. В других примерах осуществления изобретения твердые формы представляют собой многокомпонентные кристаллические формы, включая, но без ограничения, соли, сокристаллы, сольваты, гидраты и/или клатраты соединения I. В других примерах осуществления изобретения твердые формы представляют собой однокомпонентные аморфные формы свободного основания соединения I. В других примерах осуществления изобретения твердые формы представляют собой многокомпонентные аморфные формы, включая, но без ограничения, соли соединения I. Без намерения быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, полагают, что устойчивость при хранении, прессуемость, насыпная плотность или растворимость - свойства твердых форм, которые являются полезными для производства, лекарственных форм и биологической доступности соединения I. В настоящем описании также представлены фармацевтические композиции, содержащие твердые формы, и способы их применения для лечения, профилактики или регулирования состояний или расстройств, включая, но без ограничения, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояния, поддающиеся лечению или профилактики путем ингибирования киназного каскада.

Твердые формы образуются из соединения I, которое описано в заявке на патент США № 11/332617, поданной 12 января 2006 года, и международной публикации WO 2006/076595, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Соединение I имеет следующую структуру (I):

В настоящем описании также представлены фармацевтические композиции, содержащие однокомпонентную кристаллическую форму, многокомпонентную кристаллическую форму, однокомпонентную аморфную форму и/или многокомпонентную аморфную форму соединения I и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.

В заявке также представлены способы лечения, профилактики или регулирования состояний или расстройств, включая, но без ограничения, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояния, поддающиеся лечению или профилактики путем ингибирования киназного каскада, где такие способы предусматривают введение субъекту, например человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактики или регулирования, терапевтически и профилактически эффективного количества обеспеченной в настоящем описании твердой формы.

Дополнительные примеры осуществления изобретения в настоящем описании представляют способы получения, выделения и/или характеризации твердых форм по изобретению.

Представленные в настоящем описании определенные твердые формы являются полезными в качестве активных фармацевтических компонентов для получения препаратов для применения у животных или людей. Таким образом, определенные представленные в настоящем описании примеры осуществления охватывают применение данных твердых форм в качестве готового фармацевтического продукта. Определенные представленные в настоящем описании твердые формы и готовые фармацевтические продукты являются полезными, например, для лечения, профилактики или регулирования состояний или расстройств, перечисленных выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлена характерная картина порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) формы А свободного основания соединения I.

На фиг.2 представлена характерная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC, ДСК) формы А свободного основания соединения I.

На фиг.3 представлена характерная термограмма термогравиметрического анализа (TGA, ТГА) формы А свободного основания соединения I.

На фиг.4 представлена характерная картина XRPD кристаллической формы гидрата свободного основания соединения I.

На фиг.5 представлена характерная термограмма ДСК кристаллической формы гидрата свободного основания соединения I.

На фиг.6 представлена характерная термограмма ТГА кристаллической формы гидрата свободного основания соединения I.

На фиг.7 и фиг.8 представлены характерные картины XRPD формы A гидрохлоридной соли соединения I.

На фиг.9 представлена характерная термограмма ДСК формы A гидрохлоридной соли соединения I.

На фиг.10 представлена характерная термограмма ТГА формы A гидрохлоридной соли соединения I.

На фиг.11 представлена характерная картина XRPD формы A гидробромидной соли соединения I.

На фиг.12 представлена характерная картина XRPD формы A сульфатной соли соединения I.

На фиг.13 представлена иллюстративная схема реакций синтеза соединения I.

На фиг.14 представлены химические структуры соединений, которые, в некоторых примерах осуществления, могут быть представлены в композициях, содержащих соединение I.

На фиг.15 представлена иллюстративная схема реакций синтеза соединения I.

На фиг.16 представлена иллюстративная схема реакций синтеза соединения I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Используемый в настоящем описании термин "соединение I" означает соединение, которое имеет химическое название 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол, и включает в себя форму свободного основания и его ионизированные формы, которые претерпели образование соли, так что молекула является протонированной по одному или нескольким основным центрам. Термин "соединение I" также включает в себя твердые формы описанного в настоящем описании 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола.

Конкретные соли, описанные ниже, включают в себя "гидрохлоридные соли" или "HCl-соли" соединения I. Гидрохлоридная соль или HCl-соль соединения I является солью присоединения кислоты, которая может быть получена путем взаимодействия соединения I с хлористоводородной кислотой.

"Дигидрохлоридная соль" или "диHCl-соль" соединения I является солью, которая содержит приблизительно два мольных эквивалента хлористоводородной кислоты на моль соединения I.

Конкретные соли, описанные ниже, включают в себя "гидробромидные соли" или "HBr-соли" соединения I. Гидробромидная соль или HBr-соль соединения I является солью присоединения кислоты, которая может быть получена путем взаимодействия соединения I с бромистоводородной кислотой.

Конкретные соли, описанные ниже, включают в себя "сульфатные соли" соединения I. Сульфатная соль соединения I представляет собой соль присоединения кислоты, которая может быть получена путем взаимодействия соединения I с серной кислотой.

Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие кислоты включают в себя, но без ограничения этим, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, угольную, лимонную, дигидрофосфорную, этансульфоновую, фумаровую, галактуроновую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, йодистоводородную, изомасляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, моногидроугольную, моногидрофосфорную, моногидросерную, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, фталевую, пропионовую, пробковую, янтарную, серную, винную, толуолсульфоновую, включая п-толуолсульфоновую, м-толуолсульфоновую и о-толуолсульфоновую кислоты, и тому подобные (смотрите, например, S.M. Berge et al, J. Pharm. ScL, 66: 1-19, 1977; и «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use», P.H. Stahl и C. G. Wermuth, Eds., 2002, Wiley, Weinheim). Также охватываются соли других соединений, которые обладают кислотными свойствами, включая аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и тому подобное, и другие соединения, такие как аспирин, ибупрофен, сахарин и тому подобное. Соли присоединения кислоты могут быть получены путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, в чистом виде или в подходящем растворителе. В виде твердых веществ соли могут существовать в кристаллических или аморфных модификациях.

Термины "твердая форма", "твердые формы" и родственные термины, когда используются в настоящем описании в отношении соединения I, относятся к физической форме, содержащей соединение I, которая преимущественно не является жидким или газообразным состоянием. Примерами твердых форм являются кристаллические формы или аморфные формы.

Термин "кристаллический" и родственные термины, используемые в настоящем описании, когда используется для описания вещества, компонента продукта или формы, означает, что субстанция, компонент или продукт является по существу кристаллической, что определяется с помощью рентгеноструктурного анализа. Смотрите, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173, 1990; The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844, 1995.

Термин "форма кристалла", "кристаллическая форма" и родственные термины относятся в настоящем описании к кристаллической твердой форме, содержащей химическое соединение, и могут относиться к определенной однокомпонентной или мультикомпонентной кристаллической форме, включая, но без ограничения этим, полиморфную модификацию, сольват, гидрат, сокристалл или другой молекулярный комплекс, соль, сольват соли, гидрат соли, сокристалл или другой молекулярный комплекс соли или ее полиморфную модификацию.

Термины "полиморфные модификации", "полиморфные формы" и родственные термины относятся в настоящем описании к двум или нескольким кристаллическим формам, которые содержат ту же самую молекулу, молекулы или ионы. Различные полиморфные модификации могут обладать различными физическими свойствами, такими как, например, температуры плавления, удельные теплоты плавления, солюбилизация, скорости растворения и/или колебательные спектры, как результат группировки или конформации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфными модификациями, сказываются на фармацевтических параметрах, таких как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (важно при приготовлении лекарственной формы и производстве продукта), и скорость растворения (важный фактор для биологической доступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений в химической реакционной способности (например, различное окисление, так что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда содержит одну полиморфную модификацию, чем когда содержит другую полиморфную модификацию) или механических изменений (например, таблетки разрушаются при хранении, поскольку кинетически благоприятная полиморфная модификация превращается в термодинамически более стабильную модификацию) или того и другого (например, таблетки одной полиморфной модификации являются более чувствительными к разрушению при высокой влажности). Как результат различий солюбилизации/растворимости, в крайнем случае, некоторые полиморфные превращения могут приводить к потере активности или, в другом крайнем случае, токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны в обработке; например, одна полиморфная модификация может быть более способна к образованию сольватов или может быть трудной для фильтрования и отмывания от примесей (например, форма частиц и распределение по размерам может отличаться между полиморфными модификациями).

Используемый в настоящем описании термин "сольват" и "сольватированный" относится к кристаллической форме вещества, которое содержит растворитель. Термин "гидрат" и "гидратированный" относится к сольвату, где растворителем является вода. Термин "полиморфные модификации сольватов" относится к наличию более одной кристаллической формы для конкретного состава сольвата. Аналогично, "полиморфные модификации гидратов" относится к наличию более одной кристаллической формы для конкретного состава гидрата. Используемый в настоящем описании термин "десольватированный сольват" относится к кристаллической форме вещества, которое может быть получено только путем удаления растворителя из сольвата.

Используемые в настоящем описании термин "аморфный", "аморфная форма" и родственные термины означают, что вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, по существу не является кристаллическим, как определено с помощью рентгеноструктурного анализа. В некоторых примерах осуществления образец, содержащий аморфную форму вещества, может быть по существу свободным от других аморфных форм и/или кристаллических форм.

Как используется в настоящем описании, если не указано иное, термины "приблизительно" и "примерно", когда используются в связи с дозами, количествами или массовыми процентами компонентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или весовой процент, которые устанавливаются специалистом в данной области техники, чтобы обеспечить фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, полученному при точно определенных дозе, количеству или массовому проценту. В частности, термины "приблизительно" и "примерно", когда используются в данном контексте, предполагают дозу, количество или массовый процент в пределах 15%, более конкретно, в пределах 10%, более конкретно, в пределах 5% от точно определенной дозы, количества или массового процента.

Методы для получения характеристик кристаллических форм и аморфных форм включают в себя, но без ограничения этим, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD), ренгеновскую кристаллографию (монокристальную рентгеновскую дифрактометрию), колебательную спектроскопию, например, инфракрасную (ИК) и Рамановскую спектроскопию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в твердой фазе и растворе, оптическую микроскопию, оптическую микроскопию с нагревом, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ, SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, гранулометрический анализ (PSA), анализ площади поверхности, исследования солюбилизации и исследования растворения.

Как используется в настоящем описании, если не указано иное, термины "приблизительно" и "примерно", когда используются в связи с числовым значением или диапазоном значений, которые представлены для характеризации конкретной твердой формы, например, конкретной температуры или диапазоном температур, такими как, например, которые описывают температуру плавления, дегидратации, десольватации или стеклования; изменения массы, такого как, например, изменение массы как функции температуры или влажности; содержания растворителя или воды, в единицах, например, массы или процента; или положения пика, такого как, например, в исследовании с помощью ИК или Раман-спектроскопии или XRPD; указывают, что значение или диапазон значений могут отклоняться в некоторой степени, что считается обоснованным любым специалистом в данной области техники, пока описывает конкретную твердую форму. В частности, термины "приблизительно" и "примерно", когда используются в данном контексте, указывают, что численное значение или диапазон значений могут варьировать, в конкретных примерах осуществления изобретения, в пределах 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% или 0,25% от изложенного значения или диапазона значений.

Как используется в настоящем описании, твердая форма (например, кристаллическая форма или аморфная форма), которая является "по существу чистой", может содержать, в конкретных примерах осуществления изобретения, менее приблизительно 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% по массе одной или нескольких других кристаллических форм, аморфных форм и/или химических соединений. В некоторых примерах осуществления изобретения твердая форма, которая является по существу чистой, является по существу свободной от одной или нескольких других конкретных кристаллических форм, аморфных форм и/или химических соединений.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, композиция, которая является "по существу свободной" от твердой формы и/или химического соединения, содержит менее приблизительно 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% по массе твердой формы и/или химического соединения.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к устранению или уменьшению интенсивности заболевания и расстройства или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием и расстройством. В некоторых примерах осуществления изобретения термины относятся к минимизации распространения или усугубления заболевания или расстройства в результате введения одного или нескольких профилактических или терапевтических агентов субъекту с таким заболеванием или расстройством.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, термины "предотвращать", "предотвращающий" и "профилактика" относятся к предотвращению начала, повторения или распространения заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, термины "регулировать", "регулирующий" и "регулирование" относятся к предотвращению или замедлению прогрессирования, распространения или усугубления заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов. Во многих случаях благоприятные эффекты, которые субъект получает от профилактического или терапевтического агента, не приводят в результате к вылечиванию заболевания или расстройства.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или регулировании заболевания или расстройства, или замедлении или уменьшении одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения подразумевает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другой терапией, которое представляет терапевтическую пользу при лечении или регулировании заболевания или расстройства. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое повышает качество общей терапии, уменьшает или устраняет симптомы или причину заболевания или расстройства или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Как используется в настоящем описании, и если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства или предотвращения его повторения. Профилактически эффективное количество соединения подразумевает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими агентами, которое представляет профилактическую пользу при профилактике заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое усиливает общую профилактику или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Используемый в настоящем описании термин "композиция" предназначен охватывать продукт, содержащий определенные компоненты (и в определенных количествах, если требуется), а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинации определенных компонентов в определенных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что разбавитель, наполнитель или носитель должен быть совместимым с другими компонентами лекарственной формы и не быть вредным для его реципиента.

Термин "терапевтически и профилактически эффективное количество" относится к количеству испытуемой твердой формы, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар или врач или клиницист, или которое является достаточным для предотвращения развития или облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов заболевания, подвергаемого лечению.

Термины "субъект" и "пациент", если не указано иное, определены в настоящем описании, чтобы включать в себя животных, таких как млекопитающие, включая, но без ограничения этим, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В определенных примерах субъектом или пациентом является человек.

В дополнение к твердым формам, содержащим соединение I, примеры осуществления представляют в настоящем описании твердые формы пролекарств соединения I. Пролекарства описанных в настоящем описании соединений являются структурно модифицированными формами соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединение химическими или биохимическими методами в ex vivo окружении. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединение, которое помещается в трансдермальный пластырь-резервуар с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто являются полезными, поскольку, в некоторых случаях, они могут являться более легкими для введения, чем соединение или исходное лекарственное средство. Они могут, например, являться биологически доступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарственное средство не является. Пролекарство может также иметь улучшенную солюбилизацию в фармацевтических композициях относительно исходного лекарственного средства. Из уровня техники известно широкое разнообразие производных пролекарств, таких как те, которые основаны на гидролитическим расщеплении или окислительной активации пролекарства. Примером, без ограничения, пролекарства может быть соединение, которое вводится в виде сложного эфира ("пролекарство"), но затем метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту, эффективную форму. Дополнительные примеры включают в себя пептидильные производные соединения.

В некоторых примерах осуществления соединение I может содержать неприродное соотношение изотопов одного или нескольких атомов. Например, соединение может быть радиоактивно меченным радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S) или углерод-14 (¹⁴C). Радиоактивно меченные соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов, например, противораковых терапевтических агентов, реагентов для исследования, например, реагентов для исследования связывания, и диагностических агентов, например, визуализирующих агентов in vivo. Все изотопные варианты соединения I, радиоактивные или нет, имеют целью осуществляться в пределах области примеров осуществления, представленных в настоящем описании.

ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЕ I

Определенные примеры осуществления изобретения представляют в настоящем описании однокомпонентные и многокомпонентные твердые формы, содержащие 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол ("соединение I"), который имеет химическую структуру, представленную ниже:

Соединение I может быть синтезировано или получено в соответствии с любым способом, очевидным специалисту в данной области техники, на основании представленных в настоящем описании идей, включая способы, детально описанные в примерах ниже. Соединение I может также быть получено в соответствии со способами, описанными в заявке на патент США № 11/332617, поданной 12 января 2006 года, и международной публикации WO 2006/076595, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

В определенных примерах осуществления изобретения соединение I получают способом, предусматривающим стадии: (1) замещения нитропиримидина аминосодержащим соединением (например, аминосодержащим гетероциклом, таким как аминозамещенный тетрагидрофуран) или его солью; (2) дальнейшее замещение дополнительным аминосодержащим соединением (например, аминосодержащим карбоциклом, таким как аминосодержащий циклогексанол) или его солью; (3) восстановление нитрогруппы в соответствующий амин (например, в замещенный анилин); (4) реакции соединения с замещенным арилом или гетероарилом изотиоцианатным соединением (например, 2,4,6-трифторфенилизотиоцианат); и (5) циклизации, приводящей к образованию замещенного пурина. В определенных примерах осуществления изобретения две или несколько стадий способа могут быть объединены и/или проведены одна за другой без выделения промежуточного соединения(й). В определенных примерах осуществления стадии способа выполняются в порядке, в котором они перечисляются. В определенных примерах осуществления стадии способа выполняются в другом порядке, чем тот, в котором они перечисляются.

В конкретных примерах осуществления стадия (1) осуществляется в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (ДИПЭА, DIPEA). В другом конкретном примере осуществления стадия (2) осуществляется в присутствии ДИПЭА. В другом конкретном примере осуществления стадия (3) осуществляется в присутствии Pd катализатора. В другом конкретном примере осуществления стадия (4) осуществляется в ТГФ (THF). В другом конкретном примере осуществления стадия (5) осуществляется в присутствии N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДК, EDC).

Обеспеченные в настоящем описании твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя однокомпонентные и многокомпонентные формы, включая кристаллические формы и аморфные формы и включая, но без ограничения этим, полиморфные модификации, соли, сольваты, гидраты, сокристаллы и клатраты. Твердые формы, обеспеченные в настоящем описании, могут быть получены описанными в настоящем описании способами, включая описанные детально в примерах ниже способы, или методами, известными из уровня техники, включая нагревание, охлаждение расплава, быстрое охлаждение расплава, высушивание замораживанием, лиофилизацию, гашение охлаждением расплава, быстрое испарение растворителя, медленное испарение растворителя, перекристаллизацию из раствора, перекристаллизацию из суспензии, кристаллизацию из расплава, десольватацию, сублимацию, перекристаллизацию в замкнутых объемах, такую как, например, в нанопорах или капиллярах, перекристаллизацию на поверхностях или темплатах, такую как, например, на полимерах, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, противоположные по свойствам молекулы сокристаллов, десольватацию, дегидратацию, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию пара, сублимацию, измельчение, криоизмельчение, измельчение минорным количеством растворителя, индуцированное микроволновым излучением осаждение, индуцированное ультразвуком осаждение, индуцированное лазером осаждение и осаждение из сверхкритической жидкости.

Конкретные примеры осуществления представляют в настоящем описании композиции, содержащие одну или несколько твердых форм. Некоторые примеры осуществления представляют в настоящем описании композиции одной или нескольких твердых форм в комбинации с другими активными компонентами. Некоторые примеры осуществления представляют в настоящем описании способы применения данных композиций при лечении, профилактике или регулировании состояний или расстройств, включая, но без ограничения, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояния, поддающиеся лечению или профилактике путем ингибирования киназного каскада.

Конкретные примеры осуществления представляют в настоящем описании композицию, содержащую кристаллическую форму и/или аморфную форму соединение I, дополнительно содержащую одно или несколько соединений, представленных на фиг.14. В определенных примерах осуществления композиция, содержащая кристаллическую форму и/или аморфную форму соединения I, дополнительно содержит соединение, представленное на фиг.14, в количестве менее приблизительно 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% от общего количества соединения I в композиции, исходя из массы.

Хотя отсутствует намерение ограничиваться какой-либо конкретной теорией, некоторые обеспеченные в настоящем описании твердые формы характеризуются физическими свойствами, например, стабильностью, солюбилизацией и скоростью растворения, подходящими для клинических и терапевтических лекарственных форм. Кроме того, хотя отсутствует желание ограничиваться какой-либо конкретной теорией, некоторые обеспеченные в настоящем описании соли и кристаллические формы характеризуются физическими свойствами, например, морфологией кристаллов, прессуемостью, твердостью, подходящими для производства твердой лекарственной формы. Такие свойства могут быть определены с применением таких методов, как рентгеноструктурный анализ, микроскопия, ИК-спектроскопия и термический анализ, которые описаны в настоящем описании и известны из уровня техники.

Однокомпонентные твердые формы соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании однокомпонентные твердые формы свободного основания 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ола ("соединение I"), применяемого для лечения, профилактики и регулирования состояний и расстройств, включая, но без ограничения этим, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояния, поддающиеся лечению или профилактики путем ингибирования киназного каскада.

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании однокомпонентные аморфные твердые формы свободного основания соединения I. Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании однокомпонентные кристаллические твердые формы или полиморфные модификации свободного основания соединения I.

Однокомпонентные твердые формы соединения I могут быть получены любым способом, очевидным специалисту в данной области техники, на основании представленных в настоящем описании разъяснений. Однокомпонентные твердые формы соединения I могут также быть получены в соответствии с детально описанными в примерах ниже методами.

Как описано ниже, определенные однокомпонентные твердые формы соединения I показывают превосходящие по сравнению с другими твердыми формами соединения I свойства.

Форма A свободного основания соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму A кристаллической формы свободного основания соединения I. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I может быть получена с помощью метода, предусматривающего испарение раствора свободного основания в одном или нескольких растворителях, включая, но без ограничения этим, ацетон, н-бутанол, этанол, метанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран (ТГФ), этанол/вода (1/1) и смеси более двух из них. В определенных примерах осуществления испарение может осуществляться, например, при приблизительно 25°C или приблизительно 50°C. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I может быть получена с помощью метода, предусматривающего суспедирование свободного основания в одном или нескольких растворителях, включая, но без ограничения этим, ацетон, ацетонитрил, н-бутанол, этанол, этилацетат, гептан, метиленхлорид, метилэтилкетон, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, MTBE), 2-пропанол, толуол, вода, этанол/вода (1/1) и смеси более двух из них. В определенных примерах осуществления суспензия может быть получена, например, при приблизительно 25°C или приблизительно 50°C. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I может быть получена с помощью метода, предусматривающего осаждение из растворителя/антирастворителя, включая, но без ограничения этим, системы растворителей этанол/вода, этанол/МТБЭ, этанол/гептан, ТГФ/МТБЭ, ТГФ/гептан и ТГФ/толуол. В определенных примерах осуществления осаждение может осуществляться, например, при соотношениях растворитель/антирастворитель приблизительно 1/10 и при температурах приблизительно 50°C. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I может быть получена с помощью метода, предусматривающего суспендирование другой твердой формы, содержащей свободное основание соединения I (например, гидрат соединения I), в растворителе, таком как, например, ацетонитрил, гептан, этилацетат, МТБЭ, толуол и смеси двух или нескольких из них. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I может быть получена из различных растворителей, включая, но без ограничения этим, этанол, воду и смесь этанол/вода.

Характерная картина XRPD формы А свободного основания соединения I представлена на фиг.1. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I характеризуется пиками в XRPD, расположенными в одном или нескольких следующих примерных положениях: 10,0, 12,4, 12,8, 15,2, 16,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,4, 20,0, 20,6, 20,9, 21,6, 22,7, 23,2, 26,1, 26,6, 26,8, 25,7, 26,0, 26,4, 26,6, 27,2, 27,9, 30,2, 30,8, 31,0, 31,5°2θ. В конкретных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном, двух, трех, четырех, пяти или шести следующих примерных положениях: 12,4, 16,0, 17,7, 18,5, 23,2, 24,1°2θ. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I имеет картину XRPD, составляемую пиками примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I имеет картину XRPD, дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ.

Характерные термические характеристики формы А свободного основания соединения I показаны на фиг.2 и фиг.3. Характерная термограмма ДСК, представленная на фиг.2, демонстрирует эндотермический эффект с начальной температурой при приблизительно 225°C. В конкретных примерах осуществления эндотермический эффект приблизительно при 225°C представляет собой плавление. В конкретных примерах осуществления форма A плавится приблизительно при 225,0°C. Характерная термограмма ТГА, представленная на фиг.3, демонстрирует небольшую потерю массы, на порядок менее приблизительно 1% от общей массы образца, при нагревании от комнатной температуры до приблизительно 200°C. Данные термического исследования указывают, что форма А свободного основания соединения I не содержит существенных количеств воды или растворителя в кристаллической решетке. В определенных примерах осуществления форма A является несольватированной. В определенных примерах осуществления форма A является безводной.

Форма А свободного основания соединения I демонстрирует характеристики, пригодные для синтеза, обработки и производства фармацевтического продукта, содержащего соединение I. Например, в определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I имеет благоприятный профиль стабильности, который является важной характеристикой для обработки и производства. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I является стабильной в течение сушки при температурах до приблизительно 40-45°C. В определенных примерах осуществления кристаллизация и/или перекристаллизация формы А свободного основания соединения I представляет эффективное средство очистки путем удаления или уменьшения содержания химических примесей (таких как, например, одно или несколько из химических соединений, представленных на фиг.14) в конечном продукте. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I является по существу чистой. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I является негигроскопичной, например, обнаруживает увеличение массы менее чем на приблизительно 2%, когда испытывают путем увеличения влажности от приблизительно 0% до приблизительно 80% относительной влажности (ОВ). Например, в определенных примерах осуществления, когда осуществляют анализ поглощения влаги, форма А показывает увеличение массы на приблизительно 0,5%, при увеличении от приблизительно 0% до приблизительно 80% ОВ, и показывает увеличение массы на приблизительно 1,4%, при увеличении от приблизительно 0% до приблизительно 95% ОВ. В определенных примерах осуществления, следуя анализу поглощения влаги, картина XRPD материала формы А по существу не изменяется. В определенных примерах осуществления форма А свободного основания соединения I является прочной на сжатие. Например, в определенных примерах осуществления, при осуществлении тестирования на сжатие, предусматривающего давление приблизительно 2000 фунт/кв.дюйм (13,79 МПа) в течение приблизительно 1 мины, картина XRPD формы А по существу не изменяется.

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму A кристаллической формы свободного основания соединения I, которая является по существу чистой. В конкретных примерах осуществления образец по существу чистой формы А является по существу свободным от других твердых форм, включая другие твердые формы, содержащие соединение I, такие как, например, другие твердые формы, содержащие соединение I, описанные в настоящем описании. В конкретных примерах осуществления образец по существу чистой формы А является по существу свободным от других химических соединений, включая, например, растворитель, воду и/или соединения, представленные на фиг.14.

Форма B свободного основания соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму B кристаллической формы свободного основания соединения I. В определенных примерах осуществления форма B имеет начальную температуру плавления примерно 213°C, что измеряется, например, с помощью ДСК. В определенных примерах осуществления форма B кристаллической формы свободного основания соединения I может быть получена, например, путем нагревания гидратной формы свободного основания соединения I выше приблизительно 185°C. Данные исследования формы В свободного основания соединения I представлены на фиг.5, в котором гидрат свободного основания соединения I превращается в форму В свободного основания соединения I с помощью дегидратации при нагревании.

Многокомпонентные твердые формы соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании многокомпонентные твердые формы, содержащие соединение I, применяемое для лечения, профилактики и регулирования состояний и расстройств, включая, но без ограничения этим, рак, сердечнососудистое заболевание, заболевание почек, аутоиммунное патологическое состояние, воспалительное состояние, дегенерацию желтого пятна, ишемию/реперфузионное повреждение, боль и связанные с ней синдромы, связанное с заболеванием истощение, вызванное асбестом состояние, легочную гипертензию, повреждение/нарушение центральной нервной системы (ЦНС) или состояние, поддающееся лечению или профилактики путем ингибирования киназного каскада.

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании многокомпонентные аморфные формы, содержащие соединение I. Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании многокомпонентные кристаллические формы, содержащие соединение I. Многокомпонентные твердые формы, содержащие соединение I, могут быть нейтральными или ионными комплексами или могут содержать одновременно как нейтральные, так и ионные компоненты в твердой форме. Обеспеченные в настоящем описании многокомпонентные твердые формы включают в себя твердые формы, которые могут быть описаны терминами соль, сокристалл, гидрат, сольват, клатрат и/или полиморфная модификация, и включают в себя твердые формы, которые могут быть точно описаны одним или несколькими данными терминами.

Многокомпонентные твердые формы, содержащие соединение I, могут быть получены любым способом, очевидным специалисту в данной области техники, на основании представленных в настоящем описании разъяснений. Многокомпонентные твердые формы соединения I могут также быть получены в соответствии с описанными в настоящем описании способами, включая детально описанные в примерах ниже методы.

Как описано ниже, определенные многокомпонентные твердые формы соединения I показывают превосходящие по сравнению с другими твердыми формами соединения I свойства.

Гидрат свободного основания соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании гидратную кристаллическую форму свободного основания соединения I. В определенных примерах осуществления данный гидрат свободного основания соединения может быть получен путем осаждения соединения I из различных растворителей, включая, но без ограничения этим, этанол, воду или их смесь. В определенных примерах осуществления данный гидрат свободного основания соединения I может быть получен с помощью осаждения после охлаждения. В определенных примерах осуществления содержание воды в конечном продукте может быть подтверждено с применением элементного анализа, анализа Карла Фишера, термогравиметрического (TG, ТГ) анализа, ТГ в сочетании с инфракрасной спектроскопией (ТГ/ИК), ТГ в сочетании с масс-спектрометрией (ТГ/МС) и/или анализа структуры кристаллов. В определенных примерах осуществления гидрат свободного основания соединения I содержит приблизительно 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 или 5,0 мольных эквивалентов воды на моль соединения I в кристаллической решетке. В определенных примерах осуществления гидрат содержит приблизительно 9% воды по массе. В определенных примерах осуществления гидрат может быть дегидратирован, например, при нагревании выше температуры приблизительно 100°C.

Характерная картина XRPD данного гидрата свободного основания соединения I представлена на фиг.4. В определенных примерах осуществления гидратная кристаллическая форма свободного основания соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном или нескольких следующих примерных положениях: 6,5, 9,2, 10,3, 11,2, 13,0, 13,4, 15,9, 18,4, 19,5, 20,1, 20,5, 21,1, 21,5, 21,8, 23,0, 23,8, 24,7, 25,6, 26,0, 26,8°2θ. В конкретных примерах осуществления гидратная кристаллическая форма свободного основания соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном, двух, трех, четырех, пяти, шести или семи из следующих положений: 6,5, 13,0, 13,4, 19,5, 20,1, 23,0, 23,8°2θ. В определенных примерах осуществления гидратная кристаллическая форма свободного основания соединения I имеет картину XRPD, содержащую пики при примерно 6,5, 13,0 и 23,0°2θ. В определенных примерах осуществления гидратная кристаллическая форма свободного основания соединения I имеет картину XRPD, дополнительно содержащую пики при примерно 13,4, 20,1 и 23,8°2θ.

Характерные термические характеристики данного гидрата свободного основания соединения I показаны на фиг.5 и фиг.6. Характерная термограмма ДСК, представленная на фиг.5, демонстрирует начальные эндотермические события с температурами максимума приблизительно 79°C и приблизительно 95°C, с последующим экзотермическим событием с температурой максимума приблизительно 181°C, с последующими двумя эндотермическими событиями с начальными температурами приблизительно 215°C и приблизительно 227°C. Характерная термограмма ТГА, представленная на фиг.6, демонстрирует потерю массы на приблизительно 10% от общей массы образца при нагревании от комнатной температуры до приблизительно 200°C. Данные ТГ/ИК исследования указывают на то, что потеря массы заключает в себе потерю воды.

Данная гидратная кристаллическая форма свободного основания соединения I демонстрирует желаемые характеристики для синтеза, обработки и производства фармацевтического продукта, содержащего соединение I. Например, кристаллизация или перекристаллизация данного гидрата свободного основания соединения I представляет эффективное средство очистки. В определенных примерах осуществления гидрат свободного основания соединения I является по существу чистым.

Форма A HCl-соли соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму А кристаллической формы HCl-соли соединения I. В определенных примерах осуществления форма A HCl-соли соединения I может быть получена с помощью взаимодействия соединения I с HCl в различных растворителях, включая, но без ограничения этим, этанол, изопропанол, воду или их смеси. HCl может быть загружен в реакцию в виде раствора, например, концентрированного водного раствора, или в виде газа. В определенных примерах осуществления стехиометрический состав конечного продукта может быть подтвержден, например, с применением элементного анализа для определения хлора. В определенных примерах осуществления HCl-соль соединения I содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида на моль соединения I. В определенных примерах осуществления форма A HCl-соли соединения I представляет собой диHCl-соль соединения I. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I может быть получена, например, с помощью осаждения вслед за выпариванием (например, при приблизительно 25°C или приблизительно 50°C) из растворов HCl-соли в растворителях, включая, но без ограничения этим, н-бутанол, этанол, метанол, 2-пропанол, воду, этанол/воду (1/1) и смеси двух или нескольких из них. В определенных примерах осуществления форма A HCl-соли соединения I может быть получена, например, с помощью суспендирования HCl-соли (например, при приблизительно 25°C или приблизительно 50°C) в растворителях, включая, но без ограничения этим, ацетон, ацетонитрил, н-бутанол, этилацетат, гептан, метиленхлорид, метилэтилкетон, МТБЭ, 2-пропанол, толуол и ТГФ и смеси двух или нескольких из них.

Иллюстративная картина XRPD формы A HCl-соли соединения I представлена на фиг.7. В определенных примерах осуществления форма A HCl-соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном или нескольких следующих примерных положениях: 5,2, 6,1, 14,2, 17,3, 18,7, 21,1, 21,9, 22,4, 23,5, 24,8, 27,7, 29,3, 31,2°2θ. В конкретных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном, двух, трех, четырех или пяти из следующих примерных положений: 17,3, 18,7, 21,1, 22,4, 23,5, 24,8°2θ. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I имеет картину XRPD, содержащую пики примерно 17,3, 18,7 И 22,4°2θ. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I имеет картину XRPD, содержащую пики примерно 21,1, 23,5 и 24,8°2θ. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I имеет картину XRPD, содержащую пик, расположенный по меньшей мере в одном из следующих положений: 5,2, 6,1°2θ.

Иллюстративные термические характеристики формы А HCl-соли соединения I представлены на фиг.9 и фиг.10. Иллюстративная термограмма ДСК, представленная на фиг.9, демонстрирует начальный широкий эндотермический эффект с последующим другим эндотермическим эффектом с начальной температурой приблизительно 170°C. Иллюстративная термограмма ТГА, представленная на фиг.10, демонстрирует потерю массы на порядок между приблизительно 1-2% от общей массы образца при нагревании от комнатной температуры до приблизительно 125°C.

Форма А HCl-соли соединения I демонстрирует характеристики, пригодные для синтеза, обработки и производства фармацевтического продукта, содержащего соединение I. Например, в определенных примерах осуществления, кристаллизация и/или перекристаллизация формы А HCl-соли соединения I представляет эффективное средство очистки путем удаления или уменьшения содержания химических примесей в конечном продукте. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I является по существу чистой. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I является стабильной в суспензии в конкретных растворителях при конкретных температурах. Например, в определенных примерах осуществления форма А HCl-соли является стабильной в, например, ацетоне, ацетонитриле, этилацетате, гептане, МТБЭ, толуоле, ТГФ и смесях двух или нескольких из них при приблизительно 40°C в течение приблизительно четырех недель. В определенных примерах осуществления форма А HCl-соли является стабильной при хранении в конкретных стрессовых условиях. Например, в определенных примерах осуществления форма А HCl-соли соединения I является стабильной при хранении при приблизительно 40°C и приблизительно 75% ОВ в течение приблизительно четырех недель.

Форма А HBr-соли соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму А кристаллической формы HBr-соли соединения I. В определенных примерах осуществления форма А HBr-соли соединения I может быть получена путем взаимодействия соединения I с HBr в различных растворителях, включая, но без ограничения этим, этанол, изопропанол, воду или их смеси. HBr может быть загружен в реакцию в виде раствора, например, концентрированного водного раствора, или в виде газа. Иллюстративная картина XRPD формы А HBr-соли соединения I представлена на фиг.11. В определенных примерах осуществления форма А HBr-соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном или нескольких следующих примерных положениях: 5,1, 5,8, 16,9, 18,5, 18,7, 20,9, 21,5, 22,7, 23,1, 24,1, 26,0, 26,8, 27,8, 28,9, 29,3°2θ. В конкретных примерах осуществления форма А HBr-соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном, двух, трех, четырех или пяти из следующих примерных положений: 5,1, 5,8, 18,5, 21,5, 27,8°2θ.

Форма А HBr-соли соединения I демонстрирует характеристики, пригодные для синтеза, обработки и производства фармацевтического продукта, содержащего соединение I. Например, кристаллизация и/или перекристаллизация формы А HBr-соли соединения I представляет эффективное средство очистки путем удаления или уменьшения содержания химических примесей в конечном продукте. В определенных примерах осуществления форма А HBr-соли соединения I является по существу чистой.

Форма А сульфатной соли соединения I

Определенные примеры осуществления представляют в настоящем описании форму А кристаллической формы сульфатной соли соединения I. В определенных примерах осуществления форма А сульфатной соли соединения I может быть получена путем взаимодействия соединения I с серной кислотой в различных растворителях, включая, но без ограничения этим, этанол, изопропанол, воду или их смеси.

Иллюстративная картина XRPD формы А сульфатной соли соединения I представлена на фиг.12. В определенных примерах осуществления форма А сульфатной соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном или нескольких следующих примерных положениях: 7,0, 14,1, 16,7, 17,6, 17,9, 19,9, 20,3, 20,8, 21,2, 21,7, 23,1, 23,7, 23,9, 24,3, 25,3°2θ. В конкретных примерах осуществления форма А сульфатной соли соединения I характеризуется пиками XRPD, расположенными в одном, двух, трех, четырех или пяти из следующих примерных положений: 7,0, 14,1, 17,6, 23,7, 24,3°2θ. В определенных примерах осуществления форма А сульфатной соли соединения I является по существу чистой.

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Твердые формы, содержащие соединение I, применяются в качестве фармацевтических препаратов для лечения, профилактики и/или регулирования заболевания у животных или людей. Кроме того, твердые формы, содержащие соединение I, являются активными против протеинкиназ, включая те, которые вовлечены в рак, воспалительные состояния, иммунологические состояния, нейродегенеративные заболевания, сердечнососудистые заболевания, связанные с обменом веществ состояния, резистентность к инсулину, диабет, фиброзные заболевания и расстройства, вызванные, индуцированные или ухудшаемые озоном, холодом или физической нагрузкой. Таким образом, в настоящем описании предусмотрено широкое применение твердых форм, содержащих соединение I, включая лечение или профилактику заболеваний, указанных ниже, а также описанных в заявке на патент США № 11/332617, поданной 12 января 2006 года, и международной публикации WO 2006/076595, заявке на патент США № 11/411413, поданной 12 января 2006 года, опубликованной как публикация заявки на патент США № 2007/0060598 15 марта 2007 года, заявке на патент США № 11/708150, поданной 15 февраля 2007 года, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

Характерные иммунологические состояния, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, рассеянный склероз, волчанку, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению гравис, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) и диабет (например, диабет I типа).

Характерные воспалительные состояния, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, астму и аллергический ринит, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, слизистый колит, язвенный колит, (например, диабет I типа и диабет II типа) и ожирение.

Характерные связанные с обменом веществ состояния, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, ожирение и диабет (например, диабет II типа).

Характерные сердечнососудистые заболевания, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, инсульт, инфаркт миокарда или ишемическое повреждение сердца, легкого, кишечника, почки, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга.

Характерные сердечнососудистые и почечные заболевания, для лечения или профилактики которых является полезным стент или стент-графт, покрытый или содержащий твердую форму, содержащую соединение I, включают в себя атеросклероз, и лечения или профилактики рестеноза после сосудистого вмешательства, такого как ангиоплатика.

Характерные нейродегенеративные заболевания, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, болезнь Хантингтона, Болезнь Альцгеймера и ВИЧ-ассоциированный энцефалит.

Характерные расстройства, вызванные, индуцированные или ухудшаемые озоном, холодом или физической нагрузкой, включают в себя, но без ограничения этим, астму, бронхит, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, воспаление легких или гиперчувствительность дыхательных путей.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики синдрома Х или метаболического синдрома.

В конкретном примере осуществления в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики резистентности к инсулину. В определенных примерах осуществления в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики резистентности к инсулину, которая приводит к диабету (например, диабету II типа).

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики диабета. Характерный диабет, для лечения или профилактики которого являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включает в себя, но без ограничения этим, диабет II типа, диабет I типа, прогрессирующий диабет I типа, диабет несахарный, сахарный диабет, гестационный сахарный диабет, диабет зрелого возраста, ювенильный диабет, инсулинозависимый диабет, инсулинонезависимый диабет, связанный с недостатком питания диабет, предрасположенный к кетозу диабет, преддиабет, связанный с муковисцидозом диабет или резистентный к кетозу диабет.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики фиброзных заболеваний и расстройств. Характерные фиброзные заболевания, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, идиопатический легочный фиброз, миелофиброз, фиброз печени, фиброз почки, хроническая нефропатия аллотрансплантата, гломерулонефрит, стеатофиброз или стеатогепатит.

Твердая форма, содержащая соединение I, содержащаяся или покрывающая стент или стент-графт, может дополнительно содержать эффективное количество другого активного агента, полезного для лечения или профилактики сердечнососудистого или почечного заболевания, включая, но без ограничения этим, антикоагулянт, антиметаболит, противовосполительный агент, антиагрегант, антитромбин, антимитотический агент, цитостатик или антипролиферативный агент.

Твердые формы, содержащие соединение I, также являются полезными для лечения или профилактики ишемии/реперфузионного повреждения в общем. Таким образом, твердые формы, содержащие соединение I, являются полезными для лечения или профилактики острого или хронического отторжения трансплантата органа и для сохранения тканей и органов.

Характерные злокачественные новообразования, для лечения или профилактики которых являются полезными твердые формы, содержащие соединение I, включают в себя, но без ограничения этим, злокачественные новообразования головы, шеи, глаза, рта, горла, пищевода, бронха, гортани, глотки, груди, кости, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичников, семенников или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатического узла, почки, печени, поджелудочной железы и мозга или центральной нервной системы.

Злокачественные новообразования в рамках способов, обеспеченных в настоящем описании, включают в себя все злокачественные новообразования, ассоциированные с BCR-ABL и его мутантами или изоформами, а также киназами из Src-семейства киназ, киназами из Rsk-семейства киназ, киназами из CDK-семейства киназ, киназами из MAPK-семейства киназ и тирозинкиназами, такими как Fes-, Lyn- и Syk-киназы, и их мутантами или изоформами.

В конкретном примере осуществления в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с модуляцией, например ингибированием, киназы, включая, но без ограничения этим, тирозиновую протеинкиназу (SYK), тирозиновую протеинкиназу (ZAP-70), тирозиновую протеинкиназу 2 бета (PYK2), очагово-адгезивную киназу 1 (FAK), B-лимфоцит-киназу (BLK), гемопоэтическую клеточную киназу (HCK), гомолог онкогена, родственного вирусу саркомы Ямагучи (Yamaguchi) v-yes-1 (LYN), T-клетоную тирозиновую протеинкиназу (LCK), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (YES), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (SRC), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (FYN), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (FGR), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (FER), протоонкогенную тирозиновую протеинкиназу (FES), C-SRC-киназу, тирозиновую протеинкиназу (CYL), тирозиновую протеинкиназу (CSK), мегакариоцит-ассоциированную тирозиновую протеинкиназу (CTK), рецептор протеиновой тирозинкиназы (EPH), рецептор 1 Эфрина (Ephrin) типа A, рецептор 4 Эфрина типа A (EPHA4), рецептор 3 Эфрина типа B (EPHB3), рецептор 8 Эфрина типа A (EPHA8), нейротрофный тирозинкиназный рецептор типа 1 (NTRK1), тирозиновую протеинкиназу (PTK2), syk-родственную тирозинкиназу (SRK), тирозиновую протеинкиназу (CTK), tyro3 тирозиновую протеинкиназу (TYRO3), тирозинкиназу агаммаглобулинемии Брутона (BTK), лейкоцит-тирозинкиназу (LTK), тирозиновую протеинкиназу (SYK), тирозиновую протеинкиназу (STY), tek-тирозинкиназу (TEK), elk-родственную тирозинкиназу (ERK), тирозинкиназу с гомологичными иммуноглобулину и EGF-фактору доменами (TIE), тирозиновую протеинкиназу (TKF), нейротрофную тирозинкиназу, рецептор, типа 3 (NTRK3), смешанную протеинкиназу-3 (MLK3), митогенактивируемую протеинкиназу 4 (PRKM4), митогенактивируемую протеинкиназу 1 (PRKM1), тирозиновую протеинкиназу (PTK7), тирозиновую протеинкиназу (EEK), гомолог minibrain (дрозофилы) (MNBH), Х-связанную киназу костного мозга (BMX), Eph-подобную тирозинкиназу (ETK1), макрофаг-стимулирующий рецептор 1 (MST1R), btk-ассоциированный белок, 135 кДа, лимфоцит-специфическую тирозиновую протеинкиназу (LCK), рецептор фактора роста фибробластов-2 (FGFR2), тирозиновую протеинкиназу-3 (TYK3), тирозиновую протеинкиназу (TXK), tec тирозиновую протеинкиназу (TEC), тирозиновую протеинкиназу-2 (TYK2), лиганд Eph-родственной рецепторной тирозинкиназы 1 (EPLG1), T-клеточную тирозинкиназу (EMT), Eph-тирозинкиназу 1 (EPHT1), рецепторную тирозинкиназу вителлинового слоя, 95 кДа (ZRK), митоген-активируемую протеинкиназу, киназу 1 (PRKMK1), Eph-тирозинкиназу 3 (EPHT3), ген блокировки роста-6 (GAS6), рецептор с доменом киназной вставки (KDR), axl рецепторную тирозинкиназу (AXL), рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1), гомолог вирусного онкогена эритробластического лейкоза птиц 2 v-Erb-b2 2 (ERBB2), fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), нейроэпителиальную тирозинкиназу (NEP), родственный нейротрофный тирозинкиназный рецептор-3 (NTRKR3), лиганд Eph-родственной рецепторной тирозинкиназы (EPLG5), нейротрофную рецепторную тирозинкиназу типа 2 (NTRK2), рецепторподобную тирозинкиназу (RYK), тирозинкиназу, B-лимфоцитспецифичную (BLK), Eph-тирозинкиназу 2 (EPHT2), лиганд Eph-родственной рецепторной тирозинкиназы 2 (EPLG2), гликогеноза VIII, лиганд Eph-родственной рецепторной тирозинкиназы 7 (EPLG7), Янус-киназу 1 (JAK1), Fms-родственную тирозинкиназу-1 (FLT1), цАМФ(cAMP)-зависимую протеинкиназу, регуляторную часть, типа I, альфа (PRKAR1A), wee-1 тирозинкиназу (WEE1), Eph-подобную тирозинкиназу 2 (ETK2), рецепторную тирозинкиназу MuSK, инсулиновый рецептор (INSR), Янус-киназу 3 (JAK3), протеинкиназу С бета 1 с лигандом Fms-подобной тирозинкиназы-3 (PRKCB1), рецептор на поверхности клетки тирозинкиназного типа (HER3), Янус-киназу 2 (JAK2), киназу с LIM-доменом 1 (LIMK1), фосфатазу двойной специфичности 1 (DUSP1), киназу гемопоэтических клеток (HCK), белок активации тирозин-3-монооксигеназы/триптофан-5-монооксигеназы, эта полипептид (YWHAH), ret-протоонкоген (RET), белок активации тирозин-3-монооксигеназы/триптофан-5-монооксигеназы, зета полипептид (YWHAZ), белок активации тирозин-3-монооксигеназы/триптофан-5-монооксигеназы, бета полипептид (YWHAB), трансмембранную киназу гепатомы (HTK), MAP-киназу 6, фосфатидилинозитол-3-киназу, каталитическую часть, альфа полипептид (PIK3CA), ингибитор циклинзависимой киназы 3 (CDKN3), диацилглицерол-киназу, дельта, 130 кДа, тирозиновую протеинфосфатазу, нерецепторного типа, 13 (PTPN13), гомолог онкогенного вируса мышиного лейкоза Абельсона 1 (ABL1), диацилглицерол-киназу, альфа (DAGK1), очагово-адгезивную киназу 2, эпителиальный рецептор-1 с дискоидиновым доменом (EDDR1), киназу анапластической лимфомы (ALK), каталитическую фосфатидилинозитол-3-киназу, гамма полипептид (PIK3CG), регуляторную субъединицу фосфатидилинозитол-3-киназы (PIK3R1), Eph-гомологичную киназу-1 (EHK1), гомолог вирусного онкогена кошачьей саркомы Харди-Цукермана 4 v-Kit (KIT), рецептор-3 фактора роста фибробластов 3 (FGFR3), фактор роста эндотелия сосудов c (VEGFC), рецептор эпидерамального фактора роста (EGFR, РЭФР), онкоген (TRK), ассоциированный с рецептором ростового фактора белок-7 (GRB7), активатор белка Ras p21 (RASA2), met-протоонкоген (MET), src-подобный адаптор (SLA), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста нервов (NGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), бета рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFRB), регулируемую фосфорилированием по тирозину(Y) киназу с двойной специфичностью 2 (DYRK2), регулируемую фосфорилированием по тирозину(Y) киназу с двойной специфичностью 3 (DYRK3), регулируемую фосфорилированием по тирозину(Y) киназу с двойной специфичностью 4 (DYRK4), регулируемую фосфорилированием по тирозину(Y) киназу с двойной специфичностью 1A (DYRK1A), регулируемую фосфорилированием по тирозину(Y) киназу с двойной специфичностью 1B (DYRK1B), CDC-подобную киназу 1 (CLK1), тирозиновую протеинкиназу STY, CDC-подобную 4 (CLK4), CDC-подобную киназу 2 (CLK2) или CDC-подобную киназу 3 (CLK3).

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанные с модуляцией, например ингибированием, серин/треониновых киназ или родственных молекул, включая, но без ограничения этим, циклинзависимую киназу 7 (CDK7), серин/треониновую протеинкиназу Rac, серин-треониновую протеинкиназу n (PKN), серин/треониновую протеинкиназу 2 (STK2), несущую «застежку-молнию» (zipper) протеинкиназу (ZPK), тирозиновую протеинкиназу (STY), тирозинкиназу агаммаглобулинемии Брутона (BTK), киназу Mkn28, Х-связанную протеинкиназу (PRKX), Elk-родственную тирозинкиназу (ERK), киназу рибосомального белка S6, 90 кДа, полипептид 3 (RPS6KA3), гликогеноза VIII, ассоциированную с апоптозом киназу 1 (DAPK1), протеинкиназу PCTAIRE-1 (PCTK1), протеинкиназу, интерферон-индуцированную двухнитевую РНК (RNA) (PRKR), рецептор Активина А, типа II-подобную киназу 1 (ACVRLK1), каталитическую цАМФ-зависимую протеинкиназу альфа (PRKACA), Y-связанную протеинкиназу (PRKY), киназу рецептора, связанного с G-белком 2 (GPRK21), протеинкиназу C, тета-форму (PRKCQ), киназу с LIM-доменом 1 (LIMK1), фосфоглицерат-киназу 1 (PGK1), киназу с lim-доменом 2 (LIMK2), c-Jun киназу, Активин А-рецептор-тип II-подобную киназу 2 (ACVRLK2), Янус-киназу 1 (JAK1), киназу с ELKL-мотивом (EMK1), ассоциированную с мужской половой клеткой киназу (MAK), казеин-киназу 2, альфа-субъединицу (CSNK2A2), казеин-киназу 2, бета-полипептид (CSNK2B), казеин-киназу 2, альфа1-полипептид (CSNK2A1), ret-протоонкоген (RET), кроветворной клетки-предшественника киназу 1, повсеместную киназу с консервативным «спираль-петля-спираль» (CHUK), казеин-киназу 1, дельта (CSNK1D), казеин-киназу 1, эпсилон (CSNK1E), гомолог 1 вирусного онкогена тимомы мыши v-Akt (AKT1), опухолевый белок p53 (TP53), протеинфосфатазу 1, регуляторную (ингибирующую) субъединицу 2 (PPP1R2), онкоген pim-1 (PIM1), рецептор бета-трансформирующего фактора роста, типа II (TGFBR2), рецептор бета-трансформирующего фактора роста, типа I (TGFBR1), гомолог b1 вирусного онкогена саркомы мышей v-Raf (BRAF), рецептор типа II костного морфогенетического белка (BMPR2), гомолог 1 вирусного онкогена саркомы мышей 3611 v-Raf (ARAF1), гомолог 2 вирусного онкогена саркомы мышей 3611 v-Raf (ARAF2), протеинкиназу C (PKC), гомолог вирусного онкогена кошачьей саркомы Харди-Цукермана 4 v-Kit (KIT) или рецептор c-KIT (KITR).

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с модуляцией, например ингибированием, MAP-киназы, включая, но без ограничения этим, митоген-активируемую протеинкиназу 3 (MAPK3), p44ERK1, p44MAPK, митоген-активируемую протеинкиназу 3 (MAP-киназу 3; p44), ERK1, PRKM3, P44ERK1, P44MAPK, митоген-активируемую протеинкиназу 1 (MAPK1), митоген-активируемую протеинкиназу 1 (MEK1), MAP2K1 тирозиновую протеинкиназу ERK2, митоген-активируемую протеинкиназу 2, внеклеточную сигнал-регулирующую киназу 2, тирозиновую протеинкиназу ERK2, митоген-активируемую протеинкиназу 2, внеклеточную сигнал-регулирующую киназу 2, ERK, p38, p40, p41, ERK2, ERT1, MAPK2, PRKM1, PRKM2, P42MAPK, p41mapk, митоген-активируемую протеинкиназу 7 (MAPK7), BMK1 киназу, внеклеточную сигнал-регулирующую киназу 5, BMK1, ERK4, ERK5, PRKM7, NEMO-подобную киназу (NLK), подходящий ортолог мышиной NEMO-подобной киназы, митоген-активируемую протеинкиназу 8 (MAPK8), протеинкиназу JNK1, протеинкиназу JNK1 бета, протеинкиназу JNK1 альфа, c-Jun N-терминальную киназу 1, стресс-активируемую протеинкиназу JNK1, JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1, JNK1A2, JNK21B1/2, митоген-активируемую протеинкиназу 10 (MAPK10), c-Jun киназу 3, протеинкиназу JNK3 альфа, c-Jun N-терминальную киназу 3, стресс-активируемую протеинкиназу JNK3, стресс-активируемую протеинкиназу бета, митоген-активируемую протеинкиназу 9 (MAPK9), MAP-киназу 9, c-Jun киназу 2, c-Jun N-терминальную киназу 2, стресс-активируемую протеинкиназу JNK2, JNK2, JNK2A, JNK2B, PRKM9, JNK-55, JNK2BETA, p54aSAPK, JNK2ALPHA, митоген-активируемую протеинкиназу 14 (MAPK14), p38 MAP-киназу, MAP-киназу Mxi2, CSAID(Cytokine-suppressive anti-inflammatory drugs)-связывающий белок, MAX-взаимодействующий белок 2, стресс-активируемую протеинкиназу 2A, p38 митоген-активируемую протеинкиназу, связывающий цитокин-ингибирующие противовоспалительные лекарственные средства белок, RK, p38, EXIP, Mxi2, CSBP1, CSBP2, CSPB1, PRKM14, PRKM15, SAPK2A, p38альфа, митоген-активируемую протеинкиназу 11 (MAPK11), стресс-активируемую протеинкиназу-2, стресс-активируемую протеинкиназу-2b, митоген-активируемую протеинкиназу p38-2, митоген-активируемую протеинкиназу p38бета, P38B, SAPK2, p38-2, PRKM11, SAPK2B, p38бета, P38Bбета2, митоген-активируемую протеинкиназу 13 (MAPK13), стресс-активируемую протеинкиназу 4, митоген-активируемую протеинкиназу p38 дельта, SAPK4, PRKM13, p38дельта, митоген-активируемую протеинкиназу 12 (MAPK12), p38гамма, стресс-активируемую протеинкиназу 3, митоген-активируемую протеинкиназу 3, ERK3, ERK6, SAPK3, PRKM12, SAPK-3, P38гамма, митоген-активируемую протеинкиназу 6 (MAPK6), изоформу MAP-киназы p97, митоген-активируемую 5 протеинкиназу, митоген-активируемую 6 протеинкиназу, внеклеточную сигнал-регулирующую киназу 3, внеклеточную сигнал-регулирующую киназу, p97, ERK3, PRKM6, p97MAPK, митоген-активируемую протеинкиназу 4 (MAPK4), Erk3-родственную протеинкиназу, митоген-активируемую 4 протеинкиназу (MAP-киназу 4; p63), PRKM4, p63MAPK, ERK3-родственную или внеклеточную сигнал-регулирующую киназу 8 (ERK7).

Более детально, злокачественные новообразования и родственные расстройства, которые могут подвергаться лечению или профилактике способами или композициями, обеспеченными в настоящем описании, включают в себя, но не ограничиваются, следующее: лейкемия, такая как, но без ограничения этим, острая лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая миелоцитарная лейкемия, такая как миелобластическая, промиелоцитарная, миеломоноцитарная, моноцитарная, эритролейкоз лейкемии, и миелодиспластический синдром (или их симптомы, такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения, панцитопения), рефрактерная анемия (RA, РА), РА с «кольцевыми» сидеробластами (RARS, РАКС), РА с избытком бластов (RAEB, РАИБ), РАИБ на стадии трансформации (RAEB-T, РАИБ-Т), предлейкемия и хроническая миеломоноцитарная лейкемия (CMML, ХММЛ), хронические лейкемии, такие как, но без ограничения этим, хроническая миелоцитарная (гранулоцитарная) лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, лейкоз ворсистых клеток; истинная полицитемия; лимфомы, такие как, но без ограничения этим, болезнь Ходжкина, болезнь неХоджкина; множественные миеломы, такие как, но без ограничения этим, вялотекущая множественная миелома, несекреторная миелома, остеосклеротическая миелома, плазмаклеточный лейкоз, солитарная плазмацитома и экстрамедуллярная плазмацитома; макроглобулинемия Вальденстрема; моноклональная гаммапатия неустановленной этиологияя; доброкачественная моноклональная гаммапатия; болезнь тяжелых цепей; саркомы костной и соединительной ткани, такие как, но без ограничения этим, костная саркома, остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, гигантоклеточная саркома, фибросаркома кости, хордома, периостальная саркома, саркома мягких тканей, ангиосаркома (гемангиосаркома), фибросаркома, саркома Капоши, леймиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, метастатические злокачественные опухоли, неврилеммома, рабдомиосаркома, синовиальная саркома; опухоли головного мозга, такие как, но без ограничения этим, глиома, астроцитома, глиома стволовой части мозга, эпендиома, олигодендроглиома, неглиальная опухоль, невринома слухового нерва, краниофарингиома, медуллобластома, менингиома, пинеоцитома, пинеобластома, первичная лимфома головного мозга; рак молочной железы, включая, но без ограничения этим, аденокарциному дольковую (мелкоклеточную) карциному, интрадуктальный рак, медуллярный рак молочной железы, слизеобразующий рак молочной железы, тубулярный рак молочной железы, папиллярный рак молочной железы, первичные злокачественные новообразования, болезнь Педжета и воспалительный рак молочной железы; рак надпочечников, такое как, но без ограничения этим, феохромоцитома и адренокортикальная карцинома; рак щитовидной железы, такое как, но без ограничения этим, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анаплазированный рак щитовидной железы; рак поджелудочной железы, такое как, но без ограничения этим, инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, соматостатин-секретирующая опухоль и карциноид или опухоль островков поджелудочной железы; злокачественные новообразования гипофиза, такие как, но без ограничения этим, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующая опухоль, акромегалия, и диабет несахарный; злокачественные новообразования злаза, такие как, но без ограничения этим, меланома глаза, такая как меланома радужной оболочки глаза, меланома сосудистой оболочки глаза и меланома цилиарного тела и ретинобластома; вагинальные злокачественные новообразования, такие как, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома и меланома; рак вульвы, такое как плоскоклеточная карцинома, меланома, аденокарцинома, базальноклеточная карцинома, саркома, и болезнь Педжета; злокачественные новообразования шейки матки, такие как, но без ограничения этим, плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома злокачественные новообразования матки, такие как, но без ограничения этим, эндометриальная карцинома и саркома матки; злокачественные новообразования яичников, такие как, но без ограничения этим, эпителиальная карцинома яичников, пограничная опухоль, гоноцитома и стромальная опухоль; злокачественные новообразования пищевода, такие как, но без ограничения этим, сквамозный рак, аденокарцинома, аденокистозная карцинома, слизеобразующий плоскоклеточный рак, аденосквамозная карцинома, саркома, меланома, плазмацитома, бородавчатый рак и овсяно-клеточный (плоскоклеточный) рак; злокачественные новообразования желудка, такие как, но без ограничения этим, аденокарцинома, гранулирующая (полипоидная), изъязвляющая, поверхностная распространенная, диффузная распространенная, злокачественная лимфома, липосаркома, фибросаркома и карциносаркома; злокачественные новообразования толстой кишки; злокачественные новообразования прямой кишки; злокачественные новообразования печени, такие как, но без ограничения этим, гепатоцеллюлярная карцинома и гепатобластома, злокачественные новообразования желчного пузыря, такие как аденокарцинома; холангиокарциномы, такие как, но без ограничения этим, папиллярные, узловые и диффузные; злокачественные новообразования легкого, такие как, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточная карцинома (эпидермоидная карцинома), аденокарцинома, крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легкого; тестикулярные злокачественные новообразования, такие как, но без ограничения этим, герминома, семинома, анаплазированная, классическая (типичная), сперматоцитная, несеминома, эмбриональный рак, тератома, хориокарцинома (опухоль желточного мешка), злокачественные новообразования предстательной железы, такие как, но без ограничения этим, аденокарцинома, лейомиосаркома и рабдомиосаркома; почечные злокачественные новообразования; злокачественные новообразования полости рта, такие как, но без ограничения этим, плоскоклеточная карцинома; базальные злокачественные новообразования; злокачественные новообразования слюнной железы, такие как, но без ограничения этим, аденокарцинома, слизеобразующий плоскоклеточный рак и аденокистозная карцинома; злокачественные новообразования глотки, такие как, но без ограничения этим, плоскоклеточный рак и бородавчатый; злокачественные новообразования кожи, такие как, но без ограничения этим, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома и меланома, поверхностная распространенная меланома, узловатая меланома, ограниченный предраковый меланоз, лентигиноз конечностей; злокачественные новообразования почки, такие как, но без ограничения этим, светлоклеточный рак, аденокарцинома, гипернефрома, фибросаркома, переходно-клеточный рак (почечной лоханки и/или мочеточника); опухоль Вильмса; злокачественные новообразования мочевого пузыря, такие как, но без ограничения этим, переходно-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, карциносаркома. Кроме того, злокачественные новообразования включают в себя миксосаркому, остеобластическую саркому, эндотелиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенный рак, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярная карцинома и папиллярная аденокарцинома (для ознакомления с такими расстройствами смотрите Fishman et al, Medicine, (1985), 2^d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia; и Murphy et al, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, (1997), Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).

Таким образом, обеспеченные в настоящем описании способы и композиции также являются полезными при лечении или профилактике различных злокачественных новообразований или других патологических пролиферативных заболеваний, включая (но без ограничения этим) следующее: карцинома, в том числе мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи; включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтическую опухоль лимфоидного направления дифференцировки, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфома Беркитта; гемопоэтическую опухоль миелоидного направления дифференцировки, включая острый и хронический миелолейкоз; опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, нейробластому и глиому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, мультформную глиобластому, нейробластому, глиому и нейрофиброму; солидные и порожденные кроветворной системой опухоли; опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому и остеосаркому; и другие опухоли, включая меланому, ретикулярный прогрессирующий меланоз, кератоакантома, семиному, фолликулярный рак щитовидной железы и тератокарциному. Также предполагается, что злокачественные новообразования, вызванные отклонениями от апоптоза, могут подвергаться лечению способами и композициями, раскрытыми в настоящем описании. Такие злокачественные новообразования могут включать в себя, но без ограничения этим, фолликулярные лимфомы, карциномы с мутациями p53, гормональнозависимые опухоли молочной железы, предстательной железы и яичника, и предраковые состояния, такие как семейный аденоматозный полипоз и миелодиспластические синдромы. В конкретных примерах осуществлениях изобретения злокачественные или аномальные пролиферативные изменения (такие как метаплазия и дисплазия) или гиперпролиферативные расстройства подвергаются лечению или профилактике в яичнике, мочевом пузыре, молочной железе, толстой кишке, легком, коже, поджелудочной железе или матке. В других конкретных примерах осуществления лечению или профилактике подвергаются саркома, меланома или лейкемия.

В другом примере осуществления изобретения обеспеченные в настоящем описании способы или композиции также являются полезными для введения пациентам, нуждающимся в трансплантате костного мозга для лечения злокачественного заболевания (например, пациентам, страдающим острой лимфоцитарной лейкемией, острой миелобластной лейкемией, хронической миелобластной лейкемией, хронической лимфоцитарной лейкемией, миелодиспластическим синдромом («предлейкемией»), синдром моносомии 7, неходжкинской лимфомой, нейробластомой, опухолями головного мозга, множественная миелома, тестикулярными гоноцитомами, раком молочной железы, раком легкого, раком яичника, меланомой, глиомой, саркомой или другими солидными опухолями), пациентам, нуждающимся в трансплантате костного мозга для лечения неракового заболевания (например, пациентам, страдающим от гематологических расстройств, врожденных иммунодефицитов, мукополисахаридозами, нарушения липидного обмена, остеопороза, гистиоцитозом из клеток Лангерганса, синдромом Леша-Найхана или гликогенозами), пациентам, подвергающимся химиотерапии или лучевой терапии, пациентам, подготавливаемым к химиотерапии или лучевой терапии, и тем, кто ранее подвергался химиотерапии или лучевой терапии.

В другом примере осуществления изобретения, в настоящем описании представлены способы для лечения миелопролиферативных расстройств или миелодиспластических синдромов, предусматривающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой формы, содержащей соединение I, или ее композиции. В определенных примерах осуществления миелопролиферативное расстройство представляет собой стойкую красную полицитемию, первичный тромбоцитоз, хронический миелолейкоз, острую или хроническую гранулоцитарную лейкемию, острый или хронический миеломоноцитарный лейкоз, миелофибро-эритромиелоз или идиопатическую миелоидную метаплазию.

В другом примере осуществления изобретения, в настоящем описании представлены способы для лечения злокачественных новообразований или опухолей, резистентных к другим киназным ингибиторам, таким как иматиниба мезилат (STI-571 или Gleevec™), лечения, предусматривающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой формы, содержащей соединение I, или ее композиции. В конкретном примере осуществления в настоящем описании представлены способы для лечения лейкемий, включая, но без ограничения этим, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), острую лимфоцитарную лейкемиею или хроническую миелоцитарную лейкемию, резистентных к лечению амитиниба мезилатом (STI-571 или Gleevec™), предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердой формы, содержащей соединение I, или ее композиции.

В одном примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, подвергаемого лечению или профилактике путем модуляции киназного пути, в одном примере осуществления JNK-пути, предусматривающие введение эффективного количества твердой формы, содержащей соединение I, пациенту, нуждающемуся в лечении или профилактике. Конкретные заболевания, которые лечатся или профилактируются путем модуляции, например ингибирования, киназного пути, в одном примере осуществления изобретения JNK-пути, включают в себя, но без ограничения этим, ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; астму, бронхит; аллергический ринит; хроническое обструктивное заболевание легких; муковисцидоз; воспалительные заболевания кишечника; синдром раздраженной толстой кишки; слизистый колит; язвенный колит; болезнь Крона; болезнь Хантингтона; гастрит; воспаление пищевода; гепатит; панкреатит; нефрит; рассеянный склероз; красную волчанку; диабет II типа; ожирение; атеросклероз; рестеноз после сосудистого вмешательства; гипертрофию левого желудочка; инфаркт миокарда; инсульт; ишемическое повреждение сердца, легкого, кишечника, почки, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга; острое или хроническое отторжение трансплантата органа; сохранение органа для трансплантации; недостаточность органа или потерю конечности (например, включая, но без ограничения этим, являющиеся результатом ишемии/реперфузионного повреждения, травмы, сильного телесного повреждения, автомобильной катастрофы, повреждения с размозжением тканей или неудачной трансплантации); реакцию трансплантат против хозяина; эндотоксический шок; полиорганную недостаточность; псориаз; ожег от поражения огнем, химическими средствами или излучением; экзему; дерматит; пересадку кожи; ишемию; ишемические состояния, связанные с хирургическим вмешательством или травматическим повреждением (например, дорожно-транспортный травматизм, огнестрельная рана или раздавливание конечности); эпилепсию; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; иммунный ответ на бактериальную или вирусную инфекцию; общее истощение, ангиогенные или пролиферативные заболевания; твердую опухоль; и злокачественные новообразования различных тканей, таких как толстая кишка, прямая кишка, предстательная железа, печень, легкое, бронхи, поджелудочная железа, головной мозг, шея, желудок, кожа, почка, шейка матки, кровь, гортань, пищевод, рот, глотка, мочевой пузырь, яичник или матка.

Соединение I может комбинироваться с другими фармакологически активными соединениями ("дополнительными активными агентами") в способах и композициях, описанных в настоящем описании. Полагают, что определенные комбинации могут работать синергично при лечении конкретных типов заболеваний или расстройств и состояний и симптомов, связанных с такими заболеваниями или расстройствами. Соединение I может также смягчать неблагоприятные явления, связанные с дополнительными активными агентами, и наоборот.

Один или несколько дополнительных активных компонентов или агентов могут применяться в способах или композициях, описанных в настоящем описании. Дополнительные активные агенты могут быть большими молекулами (например, белками) или небольшими молекулами (например, синтетическими неорганическими, металлорганическими или органическими молекулами).

Примеры дополнительных активных агентов с большой молекулой включают в себя, но без ограничения этим, гемопоэтические ростовые факторы, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Конкретные примеры активных агентов представляют собой моноклональные антитела против CD40 (такие как, например, SGN-40); ингибиторы гистон деацетилазы (такие как, например, SAHA и LAQ 824); ингибиторы белка теплового шока 90 (такие как, например, 17-AAG); ингибиторы киназы рецептора инсулиноподобного ростового фактора-1; ингибиторы киназы рецептора фактор роста эндотелия сосудов (такие как, например, PTK787); ингибиторы рецептора инсулинового фактора роста; ингибиторы ацилтрансферазы лизофосфатидной кислоты; ингибиторы IkB киназы; ингибиторы p38MAPK; ингибиторы EGFR (РЭФР) (такие как, например, гефитиниб и эрлотиниб HCL); антитела HER-2 (такие как, например, трастузумаб (Herceptin®) и пертузумаб (Omnitarg™)); антитела VEGFR (такие как, например, бевацизумаб (Avastin™)); ингибиторы VEGFR (такие как, например, ингибиторы flk-1-специфической киназы, SU5416 и ptk787/zk222584); ингибиторы P13K (такие как, например, вортманнин); ингибиторы c-Met (такие как, например, PHA-665752); моноклональные антитела (такие как, например, ритуксимаб (Rituxan®), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250); и антитела против TNF-α. Примеры активных агентов с небольшими молекулами включают в себя, но без ограничения этим, противораковые низкомолекулярные агенты и антибиотики (например, кларитромицин).

Конкретные дополнительные активные соединения, которые могут комбинироваться с соединением I, изменяются в зависимости от конкретного показания, подвергаемого лечению, профилактике или регулированию.

Например, дополнительные активные агенты для лечения, профилактики и регулирования рака охватывают, но без ограничения этим, семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксициклин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплан; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазихон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; маитанзин; мехлоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; мидогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пэгаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; семтразен; спарфозат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотер; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицина гидрохлорид.

Другие дополнительные активные агенты включают в себя, но без ограничения этим, 20-epi-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген, в случае карциномы простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисенсовые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргинин-дезаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; бета-лактамные производные; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF (основной фактор роста фибробластов); бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; капецитабин; аминотриазол-карбоксамид; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; происходящий из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеин-киназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетролеликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; клатромицин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналоги комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазикуон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; иматиниб (Gleevec®), имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного растового фактора-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; ясплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; ингибирующий фактор лейкемии; альфа-интерферон лейкоцита; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиаамина; липофильный дисахарид-пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофуллин; лизирующие пептиды; майтансин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизин; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; MIF-ингибитор; мифепристон; милтефозин; миримостин; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостин; эрбитукс (Erbitux), человеческий хорионгонадотропин; монофосфорилированный липид A+стрептокиназа миобактериальной клеточной стенки; мопидамол; ипритовый протвораковый агент; микапероксид B; экстракт миобактериальной клеточной стенки; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; нисамуцин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; облимерсен (Genasense®); O6-бензилгуанин; остреотид; окисенон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргаза; пелдезин; пентосана полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платаны; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропилбис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеосомы; иммуномодулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, микроводорослей; ингибиторы тирозиновой протеинфосфатазы; ингибиторы пурин-нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированный гемоглобин-полиоксиэтилен; Raf-антагонисты; ралтитрексед; рамесетрон; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы Ras; ингибиторы Ras; ингибитор ras-GAP; диметилированный ретеллиптин; рутения Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; сайнтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостин; миметики SDI 1 (senescent cell-derived inhibitor 1); семустин; приводящий к старению ингибитор 1; сенсовые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; sobuzoxane; натрия боркаптат; натрия фенилацетат; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сулфинозин; антагонист сверхактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадиста; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифена метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфазин; агонист рецептора тимопоэтина; титмотринан; тиреостимулирующий гормон; олово-этиопурпирин; тирапазамин; титаноцена дихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; триписетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; ингибирующий рост фактор мочеполового синуса; антагонисты урокиназного рецептора; вапреотид; вариолин B; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.

Конкретные дополнительные активные агенты включают в себя, но без ограничения этим, 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, индукторы апоптоза клеток множественной миеломы (такие как, например, TRAIL), бортезомиб, статины, семаксаниб, циклоспорин, этанецепт, доксициклин, бортезомиб, облимерсен (Genasense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотесан, метотрексат, Ариза (Arisa®), таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, CPT-11, альфа-интерферон, ПЭГилированный альфа-интерферон (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, ГМ-КСФ (GM-CSF, гранулоцит/макрофаг-колонийстимулирующий фактор), дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, пальмитронат, биаксин, бусульпан, преднизон, бисфосфонат, трехокись мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустин натрия фосфат (Emcyt®), сулиндак, и этопозид.

Аналогично, примеры конкретных дополнительных активных агентов в зависимости от показаний для лечения, профилактики или регулирования могут быть обнаружены в следующих ссылках, которые включены в настоящее описание в полном объеме: патент США под номерами 6281230 и 5635517; заявка на патент США под номерами 10/411649, 10/483213, 10/411656, 10/693794, 10/699154 и 10/981189; и предварительных заявках на патент США под номерами 60/554923, 60/565172, 60/626975, 60/630599, 60/631870 и 60/533862.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, традиционные лекарственные средства, которые используются для лечения или профилактики боли, такие как антидепрессанты, противосудорожные средства, антигипертензивные средства, анксиолитики, блокаторы кальциевых каналов, миорелаксанты, ненаркотические анальгетики, опиоидные анальгетики, противовоспалительные средства, ингибиторы ЦОГ-2, иммуномодулирующие агенты, агонисты или антагонисты альфа-адренергических рецепторов, иммуносупрессивные агенты, кортикостероиды, кислород под повышенным давлением, кетамин, другие анестетики, агонисты NMDA (N-метил-D-аспартат) и другие лекарственные средства, найденные, например, в Physician's Desk Reference 2003. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, ацетат салициловой кислоты (Аспирин (Aspirin®)), целекоксиб (Целебрекс (Celebrex®)), Энбрел (Enbrel®), кетамин, габапентин (Нейронтин (Neurontin®)), фенитоин (Дилантин (Dilantin®)), карбамазепин (Тегретол (Tegretol®)), окскарбазепин (Трилептал (Trileptal®)), вальпроивая кислота (Депакен (Depakene®)), морфина сульфат, гидроморфин, преднизон, гризеофульвин, пентоний, алендронат, дифенгидрамин, гуанетидин, кеторолак (Акулар (Acular®)), тирокальцитонин, диметилсульфоксид (ДМСО (DMSO)), клонидин (Катапресс (Catapress®)), бретилий, кетансерин, резерпин, дроперидол, атропин, фентоламин, бупивакаин, лидокаин, ацетаминофен, нортриптилин (Памелор (Pamelor®)), амитриптилин (Элавил (Elavil®)), имипрамин (Тофранил (Tofranil®)), доксепин (Синекван (Sinequan®)), кломипрамин (Анафранил (Anafranil®)), флуоксетин (Прозак (Prozac®)), сертралин (Золофт (Zoloft®)), нефазодон (Serzone®), венлафаксин (Effexor®), тразодон (Desyrel®), бупропион (Веллбутрин (Wellbutrin®)), мексилетин, нифедипин, пропранолол, трамадол, ламотригин, зиконотид, кетамин, декстрометорфан, бензодиазепины, баклофен, тизанидин и феноксибензамин.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, стероид, фотосенсибилизатор, интегрин, антиоксидант, интерферон, производное ксантина, гормон роста, нейротрофный фактор, регулятор образования новых сосудов, антитело против VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), простагландин, антибиотик, фитоэстроген, противовоспалительное соединение или предотвращающее развитие кровеносных сосудов соединение или их комбинацию. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, вертепорфин, пурлитин, ангиостатические стероиды, ранибизумаб (rhuFab), интерферон-2y, пентоксифиллин, олово-этиопурпурин, мотексафин лютеция, 9-фтор-11,21-дигидрокси-16,17-1-метилэтилиденбис(окси)прегна-1,4-диен-3,20-дион, латанопрост (смотрите патент США № 6225348), тетрациклин и его производные, рифамицин и его производные, макролиды, метронидазол (патенты США № 6218369 и 6015803), генистеин, генистин, 6'-O-малонилгенистин (6'-O-Mal генистин), 6'-O-ацетилгенистин (6'-О-Ac генистин), даидзеин, даидзин, 6'-O-малонилдаидзин (6'-O-Mal даидзин), 6'-О-ацетилдаидзин (6'-О-Ac даидзин), глицитеин, глицитин, 6'-О-малонилглицитин (6'-O-Mal глицитин), биоханин A, формононетин (патент США 6001368), триамцинолона ацетомид, дексаметазон (патент США 5770589), талидомид, глутатион (патент США 5632984), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста b (TGF-b), нейротрофный фактор головного мозга (BDNF), фактор активатор плазминогена типа 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Миравант (Miravant) и имплант RETISERT (Bausch & Lomb). Все упомянутые выше ссылки включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, кератолитики, ретиноиды, α-гидроксикислоты, антибиотики, коллаген, ботулотоксин, интерферон и иммуномодулирующие агенты. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлоруксусную кислоту, салициловую кислоту, молочную кислоту, лактат аммония, мочевину, третиноин, изотретиноин, антибиотики, коллаген, ботулотоксин, интерферон, кортикостероид, транс-ретиноевую кислоту и коллагены, такие как плацентарный коллаген человека, плацентарный коллаген животного, Дермалоген (Dermalogen), АллоДерм (AlloDerm), Фасцию (Fascia), Циметра (Cymetra), Автологен (Autologen), Зидерм (Zyderm), Зипласт (Zyplast), Резопласт (Resoplast) и Изолаген (Isolagen).

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов, вазолидаторы, аналоги простациклина, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы (например, ингибиторы ФДЭ V (PDE V)), ингибиторы эндопептидазы, гиполипидемические агенты, ингибиторы тромбоксана и другие лекарственные средства, которые, как известно, снижают давление в легочной артерии. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, варфарин (Кумадин (Coumadin®)), диуретик, сердечные гликозиды, дигоксин-кислород, дилтиазем, нифедипин a вазолидатор, такой как простациклин (например, простагладин I2 (ПГI2 (PGI2)), эпопростенол (EPO, Флоран (Floran®)), трепростинил (Ремодулин (Remodulin®)), оксид азота (NO), бозентан (Траклир (Tracleer®)), амлодипин, эпопростенол (Флоран (Floran®)), трепростинил (Ремодулин (Remodulin®)), простациклин, тадалафил (Сиалис (Cialis®)), симвастатин (Зокор (Zocor®)), омапатрилат (Ванлев (Vanlev®)), ирбесартан (Авапро(Avapro®)), правастатин (Правахол (Pravachol®)), дигоксин, L-аргинин, илопрост, бетапрост и силденафил (Виагра (Viagra®)).

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, антрациклин, платинум, алкилирующий агент, облимерсен (Генасенс (Genasense®)), цисплатинум, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, иринотекан, капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, ГМ-КСФ, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Доксил (Doxil®)), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, блеомицин, гиалуронидазу, митомицин C, мепакрин, тиотепу, тетрациклин и гемцитабин.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, хлорохин, хинин, хинидин, пириметамин, сульфадиазин, доксициклин, клиндамицин, мефлохин, галофантрин, примахин, гидроксихлорохин, прогуанил, атовакуон, азитромицин, сурамин, пентамидин, меларсопрол, нифуртимокс, бензнидазол, амфотерицин B, соединения пятивалентной сурьмы (например, натрия стибоглюкуронат), гамма-интерферон, итраконазол, сочетание убитых промастигот и БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена, BCG), лейковорин, кортикостероиды, сульфонамид, спирамицин, IgG (серология), триметоприм и сульфаметоксазол.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, антибиотики (терапевтические или профилактические), такие как, но без ограничения этим, ампициллин, кларитромицин, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, стрептомицин, канамицин и эритромицин; противовирусные средства, такие как, но без ограничения этим, амантадин, римантадин, ацикловир и рибавирин; иммуноглобулин; плазму; иммуноповышающие агенты, такие как, но без ограничения этим, левамизол и изопринозин; биопреператы, такие как, но без ограничения этим, гамма-глобулин, фактор переноса, интерлейкины и интерфероны; гормоны, такие как, но без ограничения этим, тимусный; и другие иммунологические агенты, такие как, но без ограничения этим, стимуляторы B-клеток (например, BAFF/BlyS (B lymphocyte stimulator), цитокины (например, IL-2, IL-4, и IL-5), ростовые факторы (например, TGF-y), антитела (например, анти-CD40 и IgM), олигонуклеотиды, содержащие неметилированные CpG-мотивы (ЦГ-мотивы), и вакцины (например, вирусные и опухолевые пептидные вакцины).

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, агонист или антагонист допамина, такой как, но без ограничения этим, леводопа, L-ДОПА, кркаин, α-метилтирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолпама мезилат, каберголин, прамипексола дигидрохлорид, ропинорол, амантадина гидрохлорид, селегилина гидрохлорид, карбидопа, перголида мезилат, Синемет-СР (Sinemet CR) и Симметрел (Symmetrel); ингибитор МАО, такой как, но без ограничения этим, ипрониазид, клоргилин, фенелзин и изокарбоксазид; ингибитор COMT (катехин-O-метилтрансфераза), такой как, но без ограничения этим, толкапон и энтакапон; ингибитор холинэстеразы, такой как, но без ограничения этим, физостигмина салицилат, физостигмина сульфат, физостигмина бромид, неостигмина бромид, неостигмина метилсульфат, амбенонима хлорид, эдрофония хлорид, такрин, пралидоксима хлорид, обидоксима хлорид, тримедоксима бромид, диацетилмоноксим, эндрофоний, пиридостигмин и демекариум; противовоспалительный агент, такой как, но без ограничения этим, напроксен натрия, диклофенак натрия, диклофенак калия, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, Rho-D иммуноглобулин, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенаминовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкоза, тималат золота-натрия, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон или бетаметазон и другие глюкокортикоиды; и противорвотное средство, такое как, но без ограничения этим, метоклопромид, домперидон, проклорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцина моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензкуинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипендил, пипамазин, скополамин, сульпиридин, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон, и из смеси.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, иммуномодулирующие агенты, иммуносупрессоры, антигипертензивные средства, противосудорожные средства, фибринолитические средства, антиагрегатные средства, нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, буспирон, амантадин и другие известные или традиционные средства, применяемые у пациентов с повреждением/нарушением ЦНС и связанными с этим синдромами. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, стероиды (например, глюкокортикоиды, такие как, но без ограничения этим, метилпреднизолон, дексаметазон и бетаметазон); противовоспалительный агент, включая, но без ограничения этим, напроксен натрия, диклофенак натрия, диклофенак калия, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммуноглобулин RHo-D, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловая кислота, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкоза, тималат золота-натрия, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон; аналог цАМФ (cAMP), включая, но без ограничения этим, дБ-цАМФ (db-cAMP); агент, содержащий действующее средство метилфенидат, которое содержит L-трео-метилфенидат, D-трео-метилфенидат, DL-трео-метилфенидат, L-эритро-метилфенидат, D-эритро-метилфенидат, DL-эритро-метилфенидат и их смеси; и диуретическое средство, такое как, но без ограничения этим, маннит, фуросемид, глицерин и мочевина.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, трициклический антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, противоэпилептическое средство (габапенти, прегабалин, карбамазепин, окскарбазепин, левитирацетам, топирамат), антиаритмическое средство, блокирующее натриевый канал средство, селективный ингибитор медиатора воспаления, опиоидное средство, второе иммуномодулирующее соединение, комбинированное средство и другие известные или традиционные средства, применяемые при лечении сном. Конкретные примеры включают в себя, но без ограничения этим, Нейронтин (Neurontin), оксиконтин, морфин, топирамат, амитриптилин, нортриптилин, карбамазепин, леводопа, L-ДОПА, кокаин, α-метилтирозин, резерпин, тетрабеназин, бензотропин, паргилин, фенодолпама мезилат, каберголин, прамипексола дигидрохлорид, ропинорол, амантадина гидрохлорид, селегилина гидрохлорид, карбидопа, перголида мезилат, Синемет-СР, Симметрел, ипрониазид, клоргилин, фенелзин, изокарбоксазид, толкапон, энтакапон, физостигмина салицилат, физостигмина сульфат, физостигмина бромид, меостигмина бромид, неостигмина метилсульфат, амбенония хлорид, эдрофония хлорид, такрин, пралидоксима хлорид, обидоксима хлорид, тримедоксима бромид, диацетилмоноксим, эндрофоний, пиридостигмин, демекарий, напроксен натрия, диклофенак натрия, диклофенак калия, целекоксиб, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, этодолак, мелоксикам, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, соли золота, иммуноглобулин RHo-D, микофенилат мофетил, циклоспорин, азатиоприн, такролимус, базиликсимаб, даклизумаб, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон, зилеутон, ауротиоглюкозу, тималат золота-натрия, ауранофин, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, бетаметазон и другие глюкокортикоиды, метоклопромид, домперидон, проклорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцина моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензкуинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, cyclizinc, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксипендил, пипамазин, скополамин, сульпиридин, тетрагидроканнабинол, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.

Примеры добавочных дополнительных активных агентов включают в себя, но без ограничения этим, интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-11 (pIL-2, rIL-2) и IL-2 оспы канареек (canarypox)), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; и Г-КСФ (G-CSF, гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор); гидроксимочевину; бутираты или производные бутирата; закись азота; HEMOXIN™ (NIPRIS AN™; смотрите патент США 5800819); антагонисты Gardos-канала (Ca²⁺-активируемый К⁺-канал), такие как клотримазол и триарилметановые производные; дефероксамин; белок C и переливания крови или кровезаменителя, такого как Hemospan™ или Hemospan™ PS (Sangart).

Введение соединения I и дополнительного активного агента пациенту может происходить одновременно или последовательно с помощью одинаковых или различных путей введения. Возможность применения конкретного пути введения, применяемого для конкретного активного агента, будет зависеть от самого активного агента (например, может ли он быть введен перорально без распада до проникновения в кровоток) и подвергаемого лечению заболевания. В определенных примерах осуществления соединение I вводится перорально. Предпочтительные пути введения дополнительных активных агентов или компонентов, обеспеченных в настоящем описании, известны обычным специалистам в данной области техники. Смотрите, например, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56^th ed., 2002).

В одном примере осуществления дополнительный активный агент вводится внутривенно или подкожно. В другом примере осуществления изобретения дополнительный активный агент вводится внутривенно или подкожно один или два раза в день в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 350 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг. Конкретное количество дополнительного активного агента будет зависеть от конкретного агента, типа заболевания, подвергаемого лечению или регулированию, тяжести и стадии заболевания и количеств(а) соединения I и каких-либо необязательных дополнительных активных агентов, параллельно вводимых пациенту.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ

Твердые формы, содержащие соединение I, могут быть введены пациенту перорально или парентерально в традиционной форме препаратов, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, драже, суппозитории, инъекционные растворы, суспензии и сиропы. Приемлемые составы могут быть получены обычно применяемыми способами, используя традиционные органические или неорганические вспомогательные средства, такие как наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее средство (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхляющее средство (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрия бикарбонат, кальция фосфат или кальция цитрат), смазывающее средство (например, стеарат магния, легкий оксид кремния, тальк или натрия лаурилсульфат), ароматизатор (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, натрия бензоат, натрия бисульфит, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, натрия цитрат или уксусная кислота), суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюминия стеарат), диспергирующее средство (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода) и базисный воск (например, какао масло, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество твердых форм, содержащих соединение I, в фармацевтической композиции может составлять количество, которое будет находиться в концентрации, которая будет осуществлять желаемый эффект; например, от приблизительно 0,005 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента в единичной дозе для перорального и парентерального введения.

Физические характеристики различных твердых форм могут, в некоторых случаях, влиять на их биодоступность, но количество твердых форм, которое является терапевтически или профилактически эффективным при лечении различных заболеваний или состояний, может быть легко определено любым обычным специалистом в фармации или медицине. В большинстве случаев, твердые формы, содержащие соединение I, могут вводиться пациенту от одного до четырех раз в день в дозе от приблизительно 0,005 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента, но вышеупомянутая доза может подходящим образом варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и медицинского показания пациента и пути введения. В одном примере осуществления доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела пациента или от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента.

В одном примере осуществления вводится одна доза в день. В том или ином случае количество вводимой твердой формы, содержащей соединение I, будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемого состава и пути введения.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, предусматривающие введение от приблизительно 0,375 до приблизительно 750 мг/день, от приблизительно 0,75 до приблизительно 375 мг/день, от приблизительно 3,75 до приблизительно 75 мг/день, от приблизительно 7,5 до приблизительно 55 мг/день или от приблизительно 18 до приблизительно 37 мг/день твердой формы, содержащей соединение I, нуждающемуся в этом пациенту.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, предусматривающие введение от приблизительно 1 до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 10 до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 400 до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 600 до приблизительно 1200 мг/день, от приблизительно 400 до приблизительно 800 мг/день или от приблизительно 600 до приблизительно 800 мг/день твердой формы, содержащей соединение I, нуждающемуся в этом пациенту. В конкретном примере осуществления раскрытые в настоящем описании способы предусматривают введение 400, 600 или 800 мг/день твердой формы, содержащей соединение I, нуждающемуся в этом пациенту.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены дозированные лекарственные формы, которые содержат от приблизительно 1 до 200 мг, от приблизительно 35 до приблизительно 1400 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 500 до приблизительно 1000 мг твердой формы, содержащей соединение I.

В конкретном примере осуществления в настоящем описании представлены дозированные лекарственные формы, содержащие приблизительно 100 или 400 мг твердой формы, содержащей соединение I.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены дозированные лекарственные формы, которые содержат 1, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 50, 70, 100, 125, 140, 175, 200, 250, 280, 350, 500, 560, 700, 750, 1000 или 1400 мг твердой формы, содержащей соединение I.

Твердые формы, содержащие соединение I, могут вводиться один, два, три, четыре или более раз в день. В конкретном примере осуществления дозы 600 мг или менее вводятся в виде одноразовой дозы, а дозы более 600 мг вводятся дважды в день в количестве равном половине общей суточной дозы.

Твердая форма, содержащая соединение I, может вводиться перорально по причине удобства. В одном примере осуществления, когда вводится перорально, соединение I вводится с пищей и водой. В другом примере осуществления изобретения соединение I диспергируется в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводится перорально в виде суспензии.

Содержащая соединение I твердая форма может также вводиться внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрезкожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, трансдермально, ректально, путем ингаляции или местно на уши, нос, глаза или кожу. Способ введения оставляют на усмотрение практикующего врача и может отчасти зависеть от медицинских условий.

В одном примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены капсулы, в состав которых входит твердая форма, содержащая соединение I, без дополнительного носителя, наполнителя или среды.

В другом примере осуществления изобретения в настоящем описании представлены композиции, содержащие эффективное количество твердой формы, содержащей соединение I, и фармацевтически приемлемый носитель или среду, где фармацевтически приемлемый носитель или среда может содержать наполнитель, разбавитель или их смесь. В одном примере осуществления композиция является фармацевтической композицией.

Композиции могут быть в виде таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, растворов для парентерального введения, пастилок, суппозиториев и суспензий и тому подобного. Композиции могут быть составлены, чтобы содержать ежедневную дозу или удобную часть ежедневной дозы в единице дозы, которая может быть одной таблеткой или капсулой или подходящего объема жидкостью. В одном примере осуществления растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. Обычно все композиции получают в соответствии с известными методами фармацевтической химии. Капсулы могут быть получены путем смешивания твердой формы, содержащей соединение I, с приемлемым носителем или разбавителем и заполнения соответствующего количества смеси в капсулы. Обычные носители и разбавители включают в себя, но без ограничения этим, инертные вещества в виде порошка, такие как крахмал множества различных видов, измельченная в порошок целлюлоза, в частности, кристаллическая или микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, манит и сахароза, зерновую муку и подобные годные в пищу порошки.

Таблетки могут быть получены путем прямого прессования, путем влажной грануляции или путем сухой грануляции. Кроме соединения в их составы обычно включены разбавители, связующие средства, смазывающие средства и разрыхляющие средства. Обычные разбавители включают в себя, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, кальция фосфат или сульфат, неорганические соли, такие как натрия хлорид и измельченный в порошок сахар. Измельченные в порошок производные целлюлозы также являются полезными. Традиционные связующие для таблеток представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Пригодными также являются природные и синтетические камеди, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобное. В качестве связующих средств могут также служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски.

Смазывающее средство может быть необходимо в составе таблетки, чтобы предупредить застревание таблетки и пуансонов в матрице. Смазывающее средство может быть выбрано из таких скользких твердых веществ, как тальк, магния и кальция стеарат, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхляющими средствами для таблеток являются вещества, которые набухают при смачивании, чтобы таблетка распалась и соединение высвободилось. Они включают в себя крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлоза, агар, бентонит, древесная целлюлоза, измельченная в порошок природная губка, катионообменные смолы, альгиновая кислота, гуаровая камедь, цитрусовая пульпа и карбоксиметилцеллюлоза, например, могут быть использованы, равно как и натрия лаурилсульфат. Таблетки могут быть покрыты сахаром в качестве вкусового и изолирующего средства или формирующими пленку защитными агентами для модификации свойств растворения таблетки. Композиции могут также быть составлены в виде жевательных таблеток, например, при использовании в составе таких веществ, как маннит.

Если требуется введение твердой формы, содержащей соединение I, в виде суппозитория, могут применяться стандартные основы. Традиционной основой для суппозитория является какао масло, которое может модифицироваться путем добавления восков, чтобы увеличить слегка его температуру плавления. Широко используются смешиваемые с водой основы суппозиториев, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.

Эффект твердой формы, содержащей соединение I, может быть задержан или пролонгирован с помощью подходящей лекарственной формы. Например, может быть получена медленно растворимая гранула твердой формы, содержащей соединение I, и помещена в таблетку или капсулу, или в виде имплантируемого устройства с замедленным высвобождением. Методология также включает получение гранул с несколькими замедленными скоростями растворения и заполнение капсул смесью гранул. Таблетки или капсулы могут быть покрыты пленкой, которая препятствует растворению в течение предсказанного периода времени. Пролонгированного действия могут быть созданы даже препараты для парентерального введения, путем растворения или суспендирования твердой формы, содержащей соединение I, в масляной или эмульгирующей среде, что позволяет медленно распределяться в сыворотку.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1. Синтез 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол

Соединение, называемое 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол ("соединение I"), может быть получено путем синтеза, представленного на фиг.13. Исходя из соединения A (2,4-дихлор-5-нитропиримидин), соединение I было получено с общим выходом 40% и чистотой >99% (процент площади (ПП) ВЭЖХ). В данном процессе было получено общее количество 550 г соединения I.

Стадии 1A и 1B предполагают последовательно в одной колбе образование соединения B (2,4-диаминозамещенный-5-нитропиримидин) через последовательное хемоселективное замещение групп хлора соответствующим амином. Соединение A (2,4-дихлор-5-нитропиримидин) (363 г, 1,87 моль, 1,0 экв.) загружали в реакционный сосуд с (S)-3-аминотетрагидрофураном (1) (230 г, 1,87 моль, 1,0 экв.) и CH₂Cl₂ (ДХМ, DCM) (3,45 л, 15 об.). Замещение группы хлора в 4 положении в (S)-3-аминотетрагидрофуране (1) осуществляли в присутствии ДИПЭА (DIPEA, диизопропилэтиламин, 684 мл, 3,93 моль, 2,1 экв.) при от -30 до -20°C с последующим нагревом реакции до 20-25°C в течение 10-18 часов. После расходования соединения A (ТКП (текущий контроль процесса, IPC) показывает <1 ПП, ВЭЖХ) в реакционную смесь загружали транс-4-аминоциклогексанол (3) (215 г, 1,87 моль, 1,0 экв.) и дополнительное количество ДИПЭА (391 мл, 2,24 моль, 1,2 экв.). Смесь нагревали при 35-40°C в течение 10-18 часов или до тех пор, пока анализ ВЭЖХ покажет <1 ПП (ВЭЖХ) соединения 2. Осуществляли замену растворителя ДХМ на MeCN путем отгонки приблизительно 12 объемов ДХМ и добавления приблизительно 3 объемов MeCN. Затем добавляли воду (4,6 л, 20 об.) и охлаждали реакционную смесь до температуры от приблизительно 0 до 5°C и перемешивали в течение приблизительно 1-2 часов для получения соединения B в виде фильтруемого осадка. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (2,3 л, 10 об.), промывали МТБЭ (2,3 л, 10 об.) и сушили при 35-40°C до КФ (по Карлу Фишеру) <3% (выход 82-89 M%, ВЭЖХ чистота 90-95 ПП).

Стадия 2A предполагает восстановление нитрогруппы соединения B в соответствующий анилин (4). Смесь соединения B (120 г, 0,37 моль, 1,0 экв.) и 10% Pd/C (50% влаги, 10 масс.%) (12 г, 10 масс.%) помещали в MeOH (1,5 л, 12,5 об.). Смесь гидрировали при 35-40°C, 40-50 фунт/кв.дюйм (275,8-344,8 кПа) H₂ в течение 2-4 часов при встряхивании (или до тех пор, пока ВЭЖХ анализ не покажет <1 ПП (ВЭЖХ) для оставшегося соединения B). Катализатор удаляли путем фильтрования через слой целита. Целит промывали теплым (35-40°C) MeOH (1,2 л, 10 об.). Фильтрат концентрировали и проводили замену растворителя MeOH на ТГФ (THF) путем отгонки MeOH и добавления ТГФ (1,8 л, 15 об.) с получением раствора/суспензии в ТГФ продукта стадии 2A (4), который использовали на следующей стадии (предполагаемый выход >99 M%, ВЭЖХ чистота >94 ПП). Осуществляли замену растворителя на ТГФ до тех пор, пока ¹H-ЯМР дистиллята не показал <2% содержания MeOH. Раствор ТГФ может храниться до 24 часов при комнатной температуре (20-25°C) в N₂ без разложения.

Стадия 2B предполагает сочетание продукта стадии 2A (4) с коммерчески доступным 2,4,6-трифторфенилизотиоцианат (5). Продукт стадии 2A (4) (217,7 г, 0,742 моль, 1 экв.) в виде раствора ТГФ вводили в реакцию с 2,4,6-трифторфенилизотиоцианатом (5) при перемешивании при 20-25°C в течение 15-18 часов (или пока ТКП не покажет <1 ПП (ВЭЖХ) для (4)) для получения промежуточного соединения тиомочевины (6). В реакцию загружали ДХЭ (EDC) (156,5 г, 0,816 моль, 1,1 экв.) и нагревали при 60-65°C в течение 3,5-6 часов (или пока ТКП не покажет <1 ПП (ВЭЖХ) для (6)) для получения желаемого сырого пурина (соединение I). Смесь затем обрабатывали AcOH/H₂O (212 мл, 3,71 моль, 5 экв.) и водой (650 мл, 3 об.) и нагревали в течение 1,5-2 часов при 60-65°C. Затем смесь охлаждали до 20-25°C и разбавляли EtOAc (3,3 л, 15 об.). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2×5 об.), Na₂CO₃ (2×5 об., 5 экв.) (или до pH 9-11) и снова водой (5 об.). Органическую фазу (EtOAc) собирали, и удаляли воду путем азеотропной дистилляции, используя EtOAc) до КФ <5%. Осуществляли замену растворителя на EtOH путем отгонки EtOAc и загрузки EtOH (1,1 л, 5 об.) до тех пор, пока ¹H-ЯМР дистилляла не показал <2% EtOAc. Суспензия в этаноле сырого соединения I может храниться до 64 часов при 20-25°C в инертной атмосфере. Полученную суспензию затем нагревали до 78-83°C и добавляли воду (15 объемов) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции при >75°C. В раствор вносили затравку (1-2 масс.% соединения I), затем добавляли воду (5 объемов) и охлаждали реакционную смесь до 20-25°C. Сырое соединение I собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 35-40°C в течение 18-24 часов (или до КФ <1%) (выход 55-62 M%, ВЭЖХ чистота 88-99 ПП).

Стадия 3 предполагает перекристаллизацию сырого соединения I. Сырое соединение I (717 г, 1,0 экв.) нагревали в EtOH (6,1 л, 8,5 об.) до 78-83°C и перемешивали до растворения твердого вещества. Раствор сырого соединения I охлаждали до 50-55°C и осветляли фильтрованием. Затем раствор нагревали до 78-83°C и добавляли воду (10,8 л, 15 объемов), поддерживая в тоже время температуру >75°C. В раствор вносили затравку (7 г, 1-2 масс.% соединения I), затем охлаждали реакционную смесь до 20-25°C. Перекристаллизованное соединение I собирали фильтрованием и сушили при вплоть до 40°C (или до КФ <1%) (извлечение 78-80 M%, ВЭЖХ чистота 99,42 ПП).

Соединение I также получали в соответствии с альтернативными способами, представленными на фиг.15 и фиг.16.

Пример 2. Получение твердых форм: общая методика

Эксперименты уравновешивания/суспендирования и выпаривания осуществляли путем добавления избытка свободного основания или HCl-соли соединения I к 2 мл растворителя. Полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 24 часов при 25°C и 50°C в двух отдельных сериях экспериментов. При достижении равновесия насыщенный надосадочный раствор удаляли и оставляли медленно выпариваться в открытом сосуде в азоте при 25°C или 50°C, соответственно. Полученную после установления равновесия суспензию фильтровали и сушили на воздухе.

Кристаллизацию с применением способа охлаждения осуществляли для свободного основания соединения I. Соединение I растворяли в растворителе при повышенной температуре, приблизительно 65°C, оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Образцы, которые не кристаллизовались при комнатной температуре, помещали в аппарат для охлаждения (приблизительно 2-8°C). Твердое вещество отделяли путем декантации и оставляли сушить на воздухе.

Осаждение свободного основания соединения I также проводили с применением комбинаций растворителя/антирастворителя. Твердое вещество расворяли в растворителе, в котором соединение I имеет высокое растворение, и затем добавляли к раствору выбранный растворитель, в котором соединение I является относительно нерастворимым (например, антирастворитель). В некоторых системах растворитель/антирастворитель осадок формировался немедленно. Если осаждение не происходило тотчас же, полученную смесь оставляли охлаждаться в аппарате для охлаждения до образования осадка. Осадок отделяли путем декантации и оставляли сушиться на воздухе.

Результаты экспериментов кристаллизации свободного основания соединения I
Растворитель	Условия	Полученная Форма по данным XRPD
Ацетон	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
н-Бутанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Абсолютный этанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Метанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
2-Пропанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Тетрагидрофуран	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол/вода (1/1)	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетон	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
н-Бутанол	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Абсолютный этанол	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Метанол	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
2-Пропанол	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Тетрагидрофуран	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I

Этанол/вода (1/1)	Выпаривание при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетон	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетонитрил	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
н-Бутанол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Этилацетат	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Гептан	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Метиленхлорид	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Метилэтилкетон	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Метил-трет-бутиловый эфир	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
2-Пропанол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Толуол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Вода	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол/вода (1/1)	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетон	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетонитрил	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
н-Бутанол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I

Этилацетат	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Гептан	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Метилэтилкетон	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
2-Пропанол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Толуол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Вода	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол/вода (1/1)	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А свободного основания соединения I

Результаты экспериментов кристаллизации свободного основания соединения I (продолжение)
Растворитель	Условия	Полученная форма по данным XRPD
Этанол	Осаждение антирастворителем с МТБЭ (при 50°С соотношение растворитель: антирастворитель 1:10)	Форма А свободного основания соединения I
Этанол	Осаждение антирастворителем с МТБЭ (при 50°С соотношение растворитель: антирастворитель 1:10)	Форма А свободного основания соединения I
ТГФ	Осаждение антирастворителем с МТБЭ (при 50°С соотношение растворитель: антирастворитель 1:10)	Форма А свободного основания соединения I
ТГФ	Осаждение антирастворителем с гептаном (при 50°С соотношение растворитель: антирастворитель 1:10)	Форма А свободного основания соединения I

ТГФ	Осаждение антирастворителем с толуолом (при 50°С соотношение растворитель: антирастворитель 1:10)	Форма А свободного основания соединения I
Ацетон	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Ацетонитрил	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Этилацетат	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Гептан	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
2-Пропанол	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
МТБЭ	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Толуол	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Вода	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А свободного основания соединения I
Этанол/вода (1/1)	Кристаллизация при медленном охлаждении	Гидрат свободного основания соединения I

Результаты экспериментов кристаллизации HCl-соли соединения I
Растворитель	Условия	Полученная форма по данным XRPD
н-Бутанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Абсолютный этанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I

Метанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
2-Пропанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Вода	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Этанол/вода (1/1)	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
н-Бутанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Абсолютный этанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Метанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Аморфная + форма А HCl-соли соединения I
2-Пропанол	Выпаривание при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Вода	Выпаривание при приблизительно 25°С	Аморфная HCl-соли соединения I
Этанол/вода (1/1)	Выпаривание при приблизительно 25°С	Аморфная HCl-соли соединения I
Ацетон	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Ацетонитрил	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
н-Бутанол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Этилацетат	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Гептан	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Метиленхлорид	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Метилэтилкетон	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Метил-трет-бутиловый эфир	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I

2-Пропанол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Толуол	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Тетрагидрофуран	Суспендирование при приблизительно 25°С	Форма А HCl-соли соединения I
Ацетон	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Ацетонитрил	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
н-Бутанол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Этилацетат	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Гептан	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Метилэтилкетон	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
2-Пропанол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Толуол	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Тетрагидрофуран	Суспендирование при приблизительно 50°С	Форма А HCl-соли соединения I
Ацетон	Уравновешивание HCl-соли в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
Ацетонитрил	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
Этилацетат	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
Гептан	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I

2-Пропанол	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
МТБЭ	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
Толуол	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I
ТГФ	Уравновешивание формы А в растворителе в течение 4 недель при 40°С	Форма А HCl-соли соединения I

Пример 3. Приблизительные растворимости твердых форм

Взвешенный образец, содержащий свободное основание или HCl-соль соединения I, обрабатывали 2 мл растворителя (марки ВЭЖХ или чистый). Полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 24 часов при приблизительно 25°C. Когда все твердое вещество растворилось при визуальной оценке, вычисляли примерную растворимость. Растворимость оценивали из экспериментов на основании общего объема растворителя, используемого для получения насыщенного раствора. Измеренные величины представлены в таблицах ниже. Действительная растворимость может быть больше, чем рассчитанная растворимость, благодаря использованию большого количества растворителя или медленной скорости растворения. Известный объем фильтрата упаривали досуха и оценивали массу остатка.

Приблизительные растворимости твердых форм, содержащих соединение I

Растворитель	Приблизительная растворимость (мг/мл) формы А свободного основания соединения I	Приблизительная растворимость (мг/мл) формы А свободного основания соединения I
Ацетон	11,58	1,14
Ацетонитрил	2,58	1,56
н-Бутанол	19,31	7,50
Абсолютный этанол	47,09	>50
Этилацетат	3,91	0,02
Гептан	0,55	0,51
Метиленхлорид	11,57	5,00
Метилэтилкетон	8,74	0,68
Метанол	>50	>50
Метил-трет-бутиловый эфир	1,10	0,46
2-Пропанол	15,65	6,39
Тетрагидрофуран	>50	2,03
Толуол	0,36	0,04
Вода	0,41	>50
Этанол/вода (1/1)	11,63	>50

Пример 4. Получение формы А свободного основания соединения I

Сырой 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол ("соединение I") (5 г) растворяли в этаноле (35 мл, 7 об.) при кипении с обратным холодильником (78-82°C). Добавляли воду (75 мл, 15 об.), поддерживая температуру выше 75°C. В раствор вносили затравку (0,5-1%) и оставляли охлаждаться до комнатной температуры (20-25°C) в течение 4-6 часов. Продукт собирали фильтрованием и промывали водой (25 мл, 5 об.), затем сушили (18 часов, 40-45°C) с получением формы А свободного основания соединения I в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества.

Пример 5. Получение гидрата свободного основания соединения I

Сырой 4-[9-(тетрагидрофуран-3-ил)-8-(2,4,6-трифторфениламино)-9Н-пурин-2-иламино]циклогексан-1-ол ("соединение I") (100 мг) растворяли в смеси этанола и воды 1:1 (2 мл) при примерно 65°C. Раствор медленно охлаждали до приблизительно 4°C. Полученное твердое вещество отделяли путем декантирования жидкости и оставляли твердое вещество сушиться на воздухе. Полученное белое твердое вещество характеризовали методом XRPD, ДСК и ТГ/ИК как кристаллический гидрат свободного основания соединения I. В соответствии с микроскопией твердое вещество состоит из игольчатых кристаллов.

Пример 6. Получение формы А HCl-соли соединения I

Форма А диHCl-соли соединения I может быть получена посредством двух методик, описанных выше.

Методика 1: К пробе (100-200 мг) свободного основания соединения I добавляли растворитель (15-30 объемов) и смесь нагревали (60-85°C), так что протекало растворение. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры (20-25°C) и добавляли газообразную хлористоводородную кислоту (1-3 экв.). Пробу выдерживали при температуре от 5 до 25°C и наблюдали за кристаллизацией в течение вплоть до 3 недель. Форму А кристаллической формы диHCl-соли соединения I, которую кристаллизовали по данной методике, отделяли путем фильтрования, высушивали (20-40°C) и анализировали.

Методика 2: Партию 7,2 г формы А диHCl-соли соединения I получали из 8 г свободного основания соединения I. Свободное основание соединения I растворяли в этаноле (9 объемов) при 75-80°C. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры (20-25°C), затем добавляли концентрированную (12 M водную) HCl (3 экв.). Раствор охлаждали до 0-5°C в течение 2-4 часов пока не наблюдали кристаллизацию. Кристаллы формы А кристаллической формы диHCl-соли соединения I отделяли путем фильтрования, высушивали и анализировали.

Пример 7. Получение формы A HBr-соли соединения I

Форму А HBr-соли соединения I получали посредством методики, описанной ниже.

К пробе (100-200 мг) свободного основания соединения I добавляли растворитель (15-30 объемов) и смесь нагревали (60-85°C) пока не произойдет растворение. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры (20-25°C) и добавляли газообразную бромистоводородную кислоту (1-3 экв.). Пробу выдерживали при температуре от 5 до 25°C и наблюдали за кристаллизацией в течение вплоть до 3 недель. Форму А кристаллической формы HBr-соли соединения I, которую кристаллизовали по данной методике, отделяли путем фильтрования, высушивали (20-40°C) и анализировали.

Пример 8. Получение формы А сульфатной соли соединения I

Форму А сульфатной соли соединения I получали посредством методики, описанной ниже.

Свободное основание соединения I растворяли в 15 объемах этанола при температуре 70-75°C. После растворения к раствору добавляли избыток серной кислоты. Кристаллизацию формы А сульфатной соли соединения I наблюдали через 18 часов.

Свободное основание соединения I растворяли в 30 объемах изопропанола при температуре 80-85°C. После растворения к раствору добавляли избыток серной кислоты. Кристаллизацию формы А сульфатной соли соединения I наблюдали через 18 часов.

Пример 9. Аналитические способы

Порошковая рентгеновская дифракция

Проводили измерение порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) в соответствии с монографией <941> под названием «Рентгеноструктурный анализ» Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) (Смотрите, например, The United States Pharmacopeia, The National Formulary, 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Порошковый рентгеновский дифрактометр Thermo ARL X'TRA (Thermo Electron Corp., Волтам, Массачусетс), снабженный Никель-фильтрованным Cu_Kα-излучением при 1,54Å, использовали для измерений XRPD от приблизительно 1,5°2θ до приблизительно 40°2θ с размером шага приблизительно 0,020°, временем импульса приблизительно 0,50 секунды на шаг и скоростью шагового сканирования приблизительно 2,40°/мин. Прибор был снабжен рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой. Напряжение и сила тока были установлены на 45 кВ и 40 мА, соответственно. Вертикальные щели были установлены на 0,5 мм и 0,2 мм. Дифрагированное излучение измеряли с использованием полупроводникового Si (Li) детектора с холодильником Пельтье. Характерные картины XRPD представляли, отображая интенсивность (число импульсов в секунду) относительно положения (°2θ). Для проверки положения пиков использовали алюмооксидную керамику. Положения пиков могут варьироваться от образца к образцу на приблизительно ±0,1°2θ. Изменение положения пика может зависеть от множества факторов, включая размер частицы, приготовление образца, температуру и параметры сбора данных. Изменение интенсивности пика может происходить, например, как результат предпочтительной ориентации и/или изменения в форме кристалла.

Термический анализ

Измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) осуществляли в соответствии с монографией <891> под названием «Термальный анализ» Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) (смотрите, например, The United States Pharmacopeia, The National Formulary, 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Для получения результатов измерения ДСК использовали ДСК модели Q1000 (TA Instruments, Нью Кастл, Делавэр). В качестве стандарта для калибровки использовали Индий. Анализ осуществляли на точно взвешенных образцах с массами, в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг. Образцы нагревали в азоте от приблизительно 25°C до приблизительно 300°C с постоянной скоростью нагрева приблизительно 10°C/мин. Характерные термограммы ДСК представляли, отображая тепловой поток (Вт/г) относительно температуры (°C). Температуры плавления представляли как экстраполированные температуры начала процесса.

Измерения термогравиметрического анализа (ТГА) осуществляли в соответствии с монографией <891> под названием «Термальный анализ» Фармакопеи Соединенных Штатов (USP) (смотрите, например, The United States Pharmacopeia, The National Formulary, 2003, The Unites States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002, которая включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Для получения результатов измерения ТГА использовали ТГА модели Q500 (TA Instruments, Нью Кастл, Делавэр). Анализ осуществляли на образцах с массами, в диапазоне от приблизительно 10,0 до приблизительно 50,0 мг. Образцы нагревали в азоте от приблизительно 25°C до приблизительно 300°C с постоянной скоростью нагрева приблизительно 10°C/мин. Характерные термограммы ТГА представляли в случае первой кривой, отображая массу (%) относительно температуры (°C), и второй кривой, отображая производную массы (%/°C) относительно температуры (°C).

Морфологический анализ

Морфологический анализ образцов осуществляли с применением оптического микроскопа Olympus. Прибор калибровали в соответствии со стандартами USP.

Анализ сорбции влаги

Гигроскопичность (сорбция/десорбция влаги) определяли с помощью метода динамической сорбции паров (Dynamic Vapor Sorption, DVS). Твердый образец, содержащий соединение I в диапазоне от 10 до 50 мг, помещали в прибор для DVS при относительной влажности (ОВ) 0%. Повышали ОВ от 0% до 80% или 95%. Затем аналогично повышали ОВ для завершения полного цикла сорбции/десорбции.

Анализ ВЭЖХ

Методики ВЭЖХ для исследования чистоты соединения I и/или его синтетических промежуточных соединений представлены в качестве рекомендаций, и могут быть введены соответствующие изменения для получения сопоставимых результатов. Представленные ниже методики ВЭЖХ соответствуют этапам синтеза, представленного на фиг.13.

Стадия 1A, текущий контроль процесса: Пробу реакционной смеси (0,1 мл) разбавляли 10 мл смесью 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =10,0% A+90,0% B, 20,00 мин =70,0% A+30,0% B, 20,01 мин =10,0% A+90,0% B. Реакцию считали завершенной, когда оставалось <0,1% (ПП ВЭЖХ) исходного вещества, соединение А (приблизительное время удерживания соединения A составляло 14,83 минуты).

Стадия 1B, текущий контроль процесса: Пробу реакционной смеси (0,1 мл) разбавляли 10 мл смесью 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =10,0% A+90,0% B, 20,00 мин =70,0% A+30,0% B, 20,01 мин =10,0% A+90,0% B. Реакцию считали завершенной, когда оставалось <0,1% (ПП ВЭЖХ) промежуточного соединения 2 (приблизительное время удерживания 2 составляло 13,23 минуты).

Соединение B, чистота: 50 мг соединения B растворяли и разбавляли 100 мл смеси 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 30 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =10,0% A+90,0% B, 30,00 мин =40,0% A+60,0% B, 30,01 мин =10,0% A+90,0% B. Приблизительное время удерживания соединения B составляло 18,92 минуты.

Стадия 2A, текущий контроль процесса: Пробу реакционной смеси (0,1 мл) разбавляли 10 мл смеси 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄, отфильтровывали для удаления Pd-катализатора, затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =1,0% A+99,0% B, 10,00 мин =60,0% A+40,0% B, 15,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,01 мин =1,0% A+99,0% B. Реакцию считали завершенной, когда оставалось <1% (ПП ВЭЖХ) соединения B (приблизительное время удерживания соединения B 10,15 минуты).

Стадия 2B, синтез промежуточного соединения 6, текущий контроль процесса: Пробу реакционной смеси (0,1 мл) разбавляли 10 мл смеси 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =1,0% A+99,0% B, 10,00 мин =60,0% A+40,0% B, 15,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,01 мин =1,0% A+99,0% B. Реакцию считали завершенной, когда оставалось <1% (ПП ВЭЖХ) промежуточного соединения 4 (приблизительное время удерживания 4 составляло 6,93 минуты).

Стадия 2B. Получение сырого соединения I, текущий контроль процесса: Пробу реакционной смеси (0,1 мл) разбавляли 10 мл смеси 1:1 CH₃CN:0.1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: 20:80 CH₃CN:водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин. Реакцию считали завершенной, когда оставалось <1% (ПП ВЭЖХ) промежуточного соединения 6 (приблизительное время удерживания 6 составляло 15,4 минуты).

Сырое или перекристаллизованное соединение I, чистота: 50 мг сырого соединения I растворяли и разбавляли 100 мл смеси 1:1 CH₃CN:0,1% водн. H₃PO₄ и затем анализировали с применением следующих условий ВЭЖХ. Колонка: Phenomenex Hypersil BDS C8 (4,6×250 мм), 5 мкм, 120 A; детектирование: 210, 240 нм, УФ-детектор; вводимый объем: 10,0 мкл; температура: 35°C; продолжительность эксперимента: 20 минут; подвижная фаза: A=CH₃CN, B=водн. 10 мМ KH₂PO₄, pH=3 (H₃PO₄); поток: 1,00 мл/мин; градиент: 0 мин =1,0% A+99,0% B, 10,00 мин =60,0% A+40,0% B, 15,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,00 мин =85,0% A+15,0% B, 16,01 мин =1,0% A+99,0% B. Приблизительное время удерживания соединение I составляло 10,0 минут.

Все цитируемые в данном описании публикации и заявки на патент включены в настоящем описании посредством ссылки, как если бы конкретно и по отдельности указывалась каждая отдельная публикация или заявка на патент, которые включены посредством ссылки. Хотя изложенные выше осуществления изобретения для ясности понимания описаны довольно подробно посредством иллюстрации и примера, любому среднему специалисту в данной области техники будет очевидно, с учетом изложенного в настоящем описании, что определенные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

1. Кристаллическая форма, содержащая соединение формулы (I):

которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ.

2. Кристаллическая форма по п.1, являющаяся кристаллической формой А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, дополнительно содержащую пики примерно при 17,7, 23,2 и 24,1°2θ.

3. Кристалл по п.1, являющейся кристаллической формой А, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с начальной температурой примерно 225°C.

4. Кристаллическая форма по п.1, являющаяся кристаллической формой А, которая имеет термограмму термогравиметрического анализа, отражающую потерю общей массы менее приблизительно 1% от общей массы образца при нагревании от приблизительно 25°C до приблизительно 200°C.

5. Кристаллическая форма по п.1, являющаяся кристаллической формой A, которая демонстрирует увеличение массы менее приблизительно 2%, когда помещается в условия увеличения влажности от приблизительно 0% до приблизительно 80% относительной влажности.

6. Кристаллическая форма по п.1, являющаяся кристаллической формой A, которая является, по существу, чистой.

7. Кристаллическая форма, являющаяся гидратной формой A соединения формулы (I):

которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 6,5, 13,0 и 23,0°2θ.

8. Кристаллическая форма по п.7, являющаяся гидратной формой А, которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, дополнительно содержащую пики примерно при 13,4, 20,1 и 23,8°2θ.

9. Кристаллическая форма, содержащая гидрохлоридную соль соединения формулы (I):

которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 17,3, 18,7 и 22,4°2θ, где гидрохлоридная соль соединения формулы (I) содержит примерно два мольных эквивалента ионов хлорида.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибирования киназной активности, для лечения или профилактики:
(a) рака; (b) воспалительного состояния или (c) иммунологического состояния; содержащая от приблизительно 1 до 200 мг или от приблизительно 35 до приблизительно 1400 мг кристаллической формы по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, приемлемая для перорального, парентерального, на слизистые, трансдермального или местного введения.

12. Способ лечения или профилактики: (a) рака; (b) воспалительного состояния или (c) иммунологического состояния;
предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы по п.1, обладающей свойствами ингибирования киназной активности, где
(a) рак относится к голове, шее, глазу, рту, горлу, пищеводу, бронхам, гортани, глотке, груди, кости, легкому, толстой кишке, прямой кишке, желудку, предстательной железе, мочевому пузырю, матке, шейке матки, молочной железе, яичникам, семенникам, коже, щитовидной железе, крови, лимфатическому узлу, почке, печени, поджелудочной железе и мозгу или центральной нервной системе;
(b) воспалительное состояние представляет собой астму, аллергический ринит, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, слизистый колит, язвенный колит, диабет или ожирение и
(c) иммунологическое состояние представляет собой ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, рассеянный склероз, волчанку, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению гравис, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) или диабет.

13. Способ получения кристаллической формы A, содержащей соединение формулы (I), которая имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ, включающий выпаривание раствора, содержащего соединение формулы (I):

в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетона, н-бутанола, этанола, метанола, 2-пропанола, тетрагидрофурана, этанола/воды (1/1) и их смеси.

14. Способ получения кристаллической формы A, содержащей соединение формулы (I), которое имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ, включающий суспендирование раствора содержащего соединение формулы (I):

в растворителе, выбранном из группы состоящей из ацетона, ацетонитрила, н-бутанола, этанола, этилацетата, гептана, метиленхлорида, метилэтилкетона, метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ, МТВЕ), 2-пропанола, толуола, воды, этанола/воды (1/1) и их смеси.

15. Способ получения кристаллической формы A, содержащей соединение формулы (I), которое имеет картину порошковой рентгеновской дифракции, содержащую пики примерно при 12,4, 16,0 и 18,5°2θ, включающий осаждение из растворителя/антирастворителя, содержащего соединения формулы (I):

где система растворителя/антирастворителя выбрана из группы, состоящей из этанол/вода, этанол/МТБЭ, этанол/гептан, ТГФ/МТБЭ, ТГФ/гептан и ТГФ/толуол.