Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается применения нератиниба и капецитабина в комбинации для лечения новообразования (рака молочной железы); где нератиниб вводят в количестве примерно 240 мг в сутки, а капецитабин вводят в количестве примерно 1500 мг в сутки. Также предложены фармацевтическая комбинация, набор и способ лечения рака молочной железы, который включает введение нератиниба и капецитабина. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект при применении нератиниба в количестве примерно 240 мг в сутки и капецитабина в количестве примерно 1500 мг в сутки в комбинации для лечения новообразований. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью у женщин и одной из двух основных причин смертей, вызванных раком, среди женщин во всем мире [Parkin DM, Fernandez LM. Use of statistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. Jan-Feb 2006: 12 Suppl 1: S70-80]. Определили, что заболеваемость раком молочной железы достигнет 5 миллионов женщин в следующем десятилетии.

Среди женщин с первичным раком молочной железы у 40-50% будет развиваться метастатическое заболевание, которое, несмотря на активную цитотоксическую химиотерапию и новейшие биологические агенты, остается неизлечимым. [Smith I. Goals of treatment for patients with metastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Feb 2006; 33 (1 Suppl 2): S2-5]. В результате лечение направлено на облегчение и улучшение качества жизни, ингибирование развития заболевания и увеличение времени выживания.

Гомолог вирусного онкогена эритробластного лейкоза (erb) семейства ингибиторов тирозинкиназ (TKIs) состоит из 4 членов: erbB-1 (EGFR [рецептор эпидермального фактора роста]), erbB-2 (HER2, neu), erbB-3 (HER3) и erbB-4 (HER4). Семейство erbB рецепторов вовлечено в клеточную пролиферацию, онкогенез и метастазирование и аномально экспрессируется в многочисленных типах опухолей. Онкогенная роль erbB-2 была наиболее подробно описана для рака молочной железы, где амплификация гена (измеренная посредством положительной флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]) или сверхэкспрессия (измеренная посредством иммуногистохимии [IHC] 3+) встречается в 25%-30% случаев рака молочной железы. Субъекты, имеющие рак молочной железы, сопровождающийся сверхэкспрессией erbB-2, имели более агрессивное заболевание и более неблагоприятный прогноз, чем субъекты, в опухолях которых не было сверхэкспрессии erbB-2 [Pegram MD, et al., The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/overexpression and the clinical development of herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treatment & Research. 2000; 103: 57 75].

Много различных цитотоксических агентов доступно в настоящее время для лечения метастатического рака молочной железы (МВС), и многочисленные факторы определяют выбор метода лечения. Они включают предшествующую адъювантную терапию, характеристики опухоли, характеристики субъекта и предпочтения субъекта. Поскольку антрациклин и таксаны являются наиболее активными цитотоксическими агентами при раке молочной железы, антрациклин/таксан-содержащие схемы являются основой адъювантной терапии.

Капецитабин имеется в продаже с 1998 г., когда он стал первым пероральным химиотерапевтическим агентом, утвержденным FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США)) для лечения метастатического рака молочной железы [FDA. Prescribing information for Xeloda® (capecitabine) U.S. Government; 2006]. Капецитабин (5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин) представляет собой производное фторпиримидина карбамата с противоопухолевой активностью. Капецитабин используют в качестве монотерапии и в комбинированных терапевтических схемах лечения и паллиативной терапии различных форм рака, включая колоректальный рак и рак молочной железы. Несмотря на свою продемонстрированную клиническую пригодность, есть ряд недостатков. связанных с применением капецитабина, которые могут ограничивать дозу и которые могут сделать пациентов неспособными переносить лечение с использованием капецитабина. Побочные реакции, обычно встречающиеся во время системной терапии с использованием капецитабина, включают диарею, стоматит, тошноту и рвоту, синдром беспокойных ног и рук, анемию, гипербилирубинемию, дерматит и алопецию. Другие побочные эффекты, связанные с системным введением капецитабина, включают запор, абдоминальную боль, отек, снижение аппетита, одышку, боли в спине, нейтропению, повреждения ногтей, пирексию, астению, усталость, слабость, головокружение, анорексию, артралгию, миалгию, нейтропеническую лихорадку, кашель, боль в горле, лейкопению и тромбоцитопению.

Было описано применение антитела трастузумаб для лечения рака молочной железы. Однако клетки рака молочной железы могут стать резидентными к трастузумабу из-за внеклеточного домена (ECD) укороченного рецептора erbB-2, который не может больше распознаваться данным антителом [Xia, W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregutin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23: 646-653], или из-за коактивации сигнальной системы erbB-1 [Rampaul, RS, et al, Ciinicat value of epidermat growth factor receptor expression in primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005, 12: 271-273; Zaczek, A, et al., The diverse signaling network of EGFR, HER2, HER3 and HER4 tyrosine kinase receptors and the consequences for therapeutic approaches. Histol Hisfopathol 2005, 20: 1005-1015].

Что действительно необходимо, так это дополнительные эффективные терапии солидных опухолей и/или рака молочной железы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте предложена комбинированная терапия новообразования с сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-1 и/или сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-2. Эта комбинированная терапия включает схему лечения, вовлекающую два противооухолевых агента HKI-272 (нератиниб) и капецитабин.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия для лечения новообразования, представляющего собой солидную опухоль, у субъекта, которая включает введение HKI-272 и введение капецитабина.

В еще одном аспекте комбинированная терапия полезна для лечения рака молочной железы.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия, используемая для лечения ErbB-2-положительного метастатического или местно распространенного рака молочной железы. Эта комбинированная терапия включает доставку комбинации HKI-272 и капецитабина.

В еще одном аспекте предложен фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, который включает (а) по меньшей мере одну однократную дозу капецитабина и (б) по меньшей мере одну однократную дозу HKI-272.

В другом аспекте описана фармацевтическая композиция, которая содержит капецитабин, HKI-272 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте предложен способ лечения новообразования, ассоциированного с сверхэкспрессией или амплификацией Erb-1 и/или Erb-2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение однократной дозы соединения капецитабина и введение однократной дозы соединения HKI-272.

В отдельном аспекте предложена комбинированная терапия новообразования с сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-1 и/или сверхэкспрессирующимся (амплифицированным) Erb-2. Эта комбинированная терапия включает схему лечения, вовлекающую два противооухолевых агента SKI-606 (босутиниб) и капецитабин.

В другом аспекте предложена комбинированная терапия для лечения новообразования, представляющего собой солидную опухоль, у субъекта. которая включает введение SKI-606 (босутиниб) и введение капецитабина.

В еще одном аспекте комбинированная терапия полезна для лечения рака молочной железы.

В еще одном аспекте предложена комбинированная терапия, которую используют для лечения ErbB-2-положительного метастатического или местно распространенного рака молочной железы. Эта комбинированная терапия включает доставку комбинации SKI-606 и капецитабина.

В еще одном аспекте предложен фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, который включает (а) по меньшей мере одну однократную дозу капецитабина и (б) по меньшей мере одну однократную дозу SKI-606.

В другом аспекте фармацевтическая композиция описана и содержит капецитабин, SKI-606 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте предложен способ лечения новообразования, ассоциированного с сверхэкспрессией или амплификацией Erb-1 и/или Erb-2 у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение однократной дозы соединения капецитабина и введение однократной дозы соединения SKI-606.

Другие аспекты и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описана противоопухолевая схема лечения с использованием двух активных соединений нератиниба (HKI-272) и капецитабина. Эта схема особенно хорошо подходит для лечения Erb-2 (НЕР-2)-ассоциированных новообразований. В другом воплощении эту схему используют для лечения Erb-1-ассоциированных новообразований. В одном воплощении эти два компонента являются единственными противоопухолевыми компонентами в данной схеме. В другом воплощении схема дополнительно включает доставку других активных агентов, которые не являются противоопухолевыми.

Используемое в данной заявке "соединение HKI-272" относится в одном воплощении к соединению, имеющему следующую основную структуру:

или его производному или фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например, сложный эфир, простой эфир или карбамат. Представленная выше основная структура представляет собой, в частности, соединение HKI-272, названное HKI-272 или нератинибом, которое имеет химическое название [(2Е)-N-[4-[[3-хлор-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил]амино]-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамид]. В одном воплощении соединение HKI-272, используемое в композициях и способах, описанных в данной заявке, представляет собой HKI-272.

В другом воплощении соединение HKI-272 имеет структуру:

где

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой пиридинил, тиофенил, пиримидинил, тиазолил или фенил, где R² может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех;

R³ представляет собой О или S;

R⁴ представляет собой CH₃ или CH₂CH₂OCH₃;

R⁵ представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; и

n равно 0 или 1.

Используемый в данной заявке термин "галоген" относится к Cl, Br, I и F.

Эти соединения HKI-272, где HKI-272 представляет собой вид, характеризуются способностью действовать в качестве мощных ингибиторов HER-2. См., например, патенты США №№6,288,082 и 6,297,258 и публикацию заявки на патент США №2007/0104721, которые включены в данную заявку посредством ссылки. Эти соединения и их получение подробно описаны в публикации заявки на патент США №2005/0059678, которая включена в данную заявку посредством ссылки. Для удобства "соединение HKI-272" используется во всем описании. Однако в другом воплощении другое соединение структур(ы), приведенных(ой) выше, заменено на HKI-272 в одной или более комбинациях, описанных подробно ниже.

Были описаны HKI-272, другие соединения HKI-272 и способы их получения и приготовления в виде препаратов. См., например, публикацию заявки на патент США №2005/0059678 и патент США №6,002,008. Способы, описанные в этих документах, могут быть также использованы для получения замещенных 3-хинолиновых соединений, используемых в данной заявке. В дополнение к способам, описанным в этих документах, в международных патентных публикациях №№ WO-96/33978 и WO-96/33980 описаны способы, которые полезны для получения этих соединений HKI-272. Хотя в этих способах описано получение некоторых хиназолинов, они также полезны для получения соотвествующим образом замещенных 3-цианохинолинов.

Химическое название капецитабина представляет собой 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин. Капецитабин защищен патентами США, включая патенты США №№4,966,891 и 5,472.949. Капецитабин в настоящее время продается как XELODA® [ROCHE]. Способы изготовления капецитабина представлены в патентах США №№5,453,497 и 5,476,932. По мере необходимости любая или все из вышеуказанных патентов и заявок используются в соответствии с изобретением, как описано.

Соединения HKI-272 и капецитабин и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры включают изомеры либо индивидуально, либо в виде смеси, такие как энантиомеры, диастереомеры и позиционные изомеры.

Описана противоопухолевая схема с использованием двух активных компонентов босутиниба (SKI-606) и капецитабина. Эта схема особенно хорошо подходит для лечения Erb-2 (НЕР-2)-ассоциированных новообразований. В другом воплощении эту схему используют для лечения Erb-1-ассоциированных новообразований. В одном воплощении эти два компонента являются единственными противоопухолевыми компонентами в схеме. В другом воплощении схема дополнительно включает доставку других активных агентов, которые не являются противоопухолевыми.

Как использовано в данной заявке, SKI-606 относится в одном воплощении к соединению ингибитору Src, имеющему следующую структуру:

или его производному или фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например, сложный эфир, простой эфир или карбамат. Основная структура, представленная выше, называется SKI-606 или босутинибом, который имеет химическое название 4-(2,4-дихлор-5-метокси-фениламино)-6-метокси7-[3-(4-метил-пиперизин-1-ил)пропокси]-хинолин-3-карбонитрил). Другие 4-анилино-3-цианохинолины описаны в патентах США №№6,002,008; 6,288,082; 6,297,258; 6,780,996; 7.297,795 и 7,399,865.

Соединения SKI-606 и капецитабин и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры включают изомеры либо индивидуально, либо в виде смеси, такие как энантиомеры, диастереомеры и позиционные изомеры.

"Фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры" относятся к солям и сложным эфирам, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют желаемые фармакологические свойства. Такие соли включают, например, соли, которые могут быть образованы, когда кислотные протоны, присутствующие в данных соединениях, способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические соли включают, например, соли, образованные с щелочными или щелочноземельными металлами, например, натрием, калием, магнием, кальцием, алюминием. Подходящие органические соли также включают, например, соли, образованные с органическими основаниями, такими как аминные основания, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п., и такими, которые могут образовывать N-тетраалкиламмониевые соли, такие как N-тетрабутиламмониевые соли. Фармацевтически приемлемые соли также могут включать соли присоединения кислот, образованные в результате реакции щелочных группировок, таких как амины, в исходном соединении с неорганическими кислотами (например, соляной и бромистоводородной кислотами) и органическими кислотами (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, пропионовой, молочной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, соляной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной и алкан- и аренсульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая, толуолсульфоновая, камфорсульфоновая). Другие подходящие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, сульфат; цитрат, ацетат; оксалат; хлорид; бромид; йодид; нитрат; бисульфат; фосфат; кислый фосфат; изоникотинат; лактат; салицилат; кислый цитрат; тартрат; олеат; таннат; пантотенат; битартрат; аскорбат; сукцинат; малеат; гентизинат; фумарат; глюконат; глюкуронат; сахарат; формиат; бензоат; глутамат; метансульфонат; этансульфонат: бензолсульфонат; п-толуолсульфонат; памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)); и соли жирных кислот, такие как соли капроат, лаурат, миристат, пальмитат, стеарат, олеат, линолеат и линоленат.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры, образованные из карбокси-, сульфонилокси- и фосфоноксигрупп, присутствующих в соединениях по изобретению, например, алкиловые сложные эфиры с прямой цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, или алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, включая метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые, 2-метилпропиловые и 1,1-диметилэтиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, алкилариловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры и т.п. Когда присутствует две кислотные группы, тогда фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир может представлять моносоль или сложный эфир монокислоты или дисоль или сложный эфир; и аналогично, когда присутствуют более чем две кислотные группы, тогда некоторые или все такие группы могут образовывать соль или сложный эфир. Соединения, используемые в данной заявке, могут присутствовать и не в форме соли или сложного эфира, и в форме соли и/или сложного эфира, и предполагается, что названия таких соединений включают как первоначальное (не в форме соли и не в форме сложного эфира) соединение, так и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Кроме того, одно или более соединений, используемых в данной заявке, могут присутствовать в более чем одной стереоизомерной форме, и предполагается, что названия таких соединений включают все одиночные стереоизомеры и все смеси (рацемические или другие) таких стереоизомеров.

В соответствии с одним воплощением предложено применение сочетания HKI-272 и соединения капецитабина для лечения новообразований. В одном воплощении новообразование представляет собой Erb-2-ассоциированное или Erb-2-сверхэкспрессирующее новообразование. В одном воплощении новообразование представляет собой рак молочной железы. Например, рак молочной железы может представлять собой Erb-2-положительный метастатический рак молочной железы или местно распространенный рак молочной железы. В другом воплощении новообразование представляет собой Erb-2-положительную солидную опухоль.

В соответствии с отдельным воплощением предложено применение комбинации SKI-606 и соединения капецитабина для лечения новообразований. В одном воплощении новообразование представляет собой Erb-2-ассоциированное или Erb-2-сверхэкспрессирующее новообразование. В одном воплощении новообразование представляет собой рак молочной железы. Например, рак молочной железы может представлять собой Erb-2-положительный метастатический рак молочной железы или местно распространенный рак молочной железы. В другом воплощении новообразование представляет собой Erb-2-положительную солидную опухоль.

Используемый в данной заявке термин "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" при введении субъекту для лечения новообразования является достаточным для ингибирования, замедления, уменьшения или устранения поражений или опухолевого роста у субъекта, или ингибирования, замедления, уменьшения прогрессирования заболевания и/или увеличения уровня выживания субъекта без прогрессирования заболевания.

В соответствии с одним воплощением применение комбинации соединения HKI-272 и соединения капецитабина также предусматривает применение комбинаций, в которых соединение НК) и/или соединение капецитабин используют в субтерапевтически эффективной дозе. Субтерапевтически эффективная доза относится к дозе, которая ниже количества, которое является эффективным при введении одного лекарственного средства (монотерапия). Хотя менее желательно, но возможно, что один из активных агентов может быть использован в супратерапевтическом количестве, т.е. при более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В этом воплощении другой(ие) активный(е) агент(ы) может(могут) быть использован(ы) в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

В соответствии с отдельным воплощением применение комбинации соединения SKI-606 и соединения капецитабина также предусматривает применение комбинаций, в которых соединение ингибитор Src и/или соединение капецитабин используют при субтерапевтически эффективной дозе. Субтерапевтически эффективная доза относится к дозе, которая ниже, чем количество, которое является эффективным при введении одного лекарственного средства (монотерапия). Хотя менее желательно, но возможно, что один из активных агентов может быть использован в супратерапевтическом количестве, т.е. при более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В этом воплощении другой(ие) активный(е) агент(ы) может(могут) быть использован(ы) в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

Термин "подвергать лечению" или "лечение" относится к введению 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) и соединения капецитабина субъекту для предупреждения или замедления, облегчения или остановки, или ингибирования развития симптомов или состояний, ассоциированных с новообразованиями.

Как использовано в данной заявке, новообразования, в которых амплифицирован/сверхэкспрессирован erB-2 (используются наравне с Her-2 и neu), включают, прежде всего, рак молочной железы. Другие новообразования, в которых амплифицирован или сверхэкспрессирован erb-2, могут включать злокачественные опухоли яичников, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, предстательной железы и легкого, включая немелкокпеточный рак легкого.

Новообразования, в которых экспрессируется или сверхэкспрессируется ErbB1, включают разнообразные солидные человеческие опухоли, в том числе немелкоклеточный рак легкого (NSCL), злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, толстой кишки и яичников. Способы скрининга образцов для выяснения того, сверхэкспрессирует ли новообразование erb-1 и/или erB-2/Her-2, известны специалистам в данной области.

Используемый в данной заявке термин "обеспечение" в отношении обеспечения 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и соединения капецитабина означает либо непосредственное введение указанного соединения и соединения капецитабина или введение предшественника, производного или аналога, которые будут образовывать эффективное количество указанного соединения и/или соединения капецитабина в организме.

Как использовано в данной заявке, за исключением случаев, когда указано, термины "индивидуум", "субъект" и "пациент" используются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов, не являющихся людьми, и людей. Желательно, чтобы термин "индивидуум", "субъект" или "пациент" относился к человеку. В большинстве воплощений субъекты или пациенты нуждаются в терапевтическом лечении. Соответственно, термин "субъект" или "пациент", используемый в данной заявке, означает любого пациента или субъекта-млекопитающего, которому можно вводить 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и соединение капецитабин.

Схема печения с использованием соединения HKI-272 и соединения капецитабина

Используемые в данной заявке компоненты терапевтической комбинированной схемы, т.е. соединение HKI-272 и соединение капецитабин, можно вводить одновременно. Альтернативно, два компонента можно вводить в соответствии со ступенчатой схемой, т.е. соединение HKI-272 дают в другое время в течение цикла, чем соединение капецитабин. Эта разница во времени может варьировать от нескольких минут, часов, суток, недель или более между введением по меньшей мере двух агентов. Поэтому термин "комбинация" (или "комбинированный") не обязательно означает введенный в то же самое время или в виде однократной дозы или единой композиции, а то, что каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Агенты также можно вводить различными способами. В одном воплощении 1 "цикл" включает 21 сутки (3 недели).

Эти схемы или циклы могут повторяться или чередоваться, при необходимости. Другие дозовые режимы или вариации оцениваются и определяются под контролем врача.

В одном воплощении капецитабин вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. Более желательно, чтобы капецитабин вводили ежесуточно в течение 14 суток в пределах 21 суток. Как правило, схема включает повторение этой дозы в течение 3-6 циклов.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят только один раз при лечении. В другом воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. В другом воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере два раза в течение 21 суток. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14. 15, 16, 17, 18, 19, 20 и/или 21 сутки цикла.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение HKI-272 вводят в 1-е сутки. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят перорально по меньшей мере один раз в сутки. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. В другом воплощении соединение капецитабин вводят 1, 2, 3 или 4 раза в сутки.

В одном воплощении вводят однократную ударную дозу соединения капецитабина и/или соединения HKI-272. Однократная ударная доза соединения капецитабина и/или соединения HKI-272 может быть такой же дозой, как и последующие дозы, или однократная ударная доза может быть больше, чем доза, вводимая пациенту во время остального лечения. В другом воплощении соединение капецитабин /или соединение HKI-272 можно вводить в большей дозе только один раз за цикл, т.е. одни сутки за цикл.

Предусмотрены однократные дозы и многократные дозы HKI-272 и/или капецитабина. Эти соединения могут быть отдельно приготовлены в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(лями) и эксципиентами.

Схема лечения с использовоанием SKI-606 и капецитабина

Используемые в данной заявке соединения терапевтической комбинированной схемы, т.е. соединение SKI-606 и соединение капецитабин, можно вводить одновременно. Альтернативно, два компонента можно вводить в соответствии со ступенчатой схемой, т.е. соединение SKI-606 дают в другое время в течение цикла, чем соединение капецитабин. Эта разница во времени может варьировать от нескольких минут, часов, суток, недель или более между введением по меньшей мере двух агентов. Поэтому термин "комбинация" (или "комбинированный") не обязательно означает введенный в то же самое время или в виде однократной дозы или единой композиции, а то, что каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Агенты также можно вводить различными способами. В одном воплощении 1 "цикл" включает 21 сутки (3 недели).

Эти схемы или циклы могут повторяться или чередоваться, при необходимости. Другие дозовые режимы или изменения оцениваются и определяются под контролем врача.

В одном воплощении капецитабин вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. Более желательно, чтобы капецитабин вводили ежесуточно в течение 14 суток в пределах 21 суток. Как правило, режим включает повторение этой дозы в течение 3-6 циклов.

В одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят только один раз при лечении. В другом воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток. В другом воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере два раза в течение 21 суток. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 и/или 21 сутки цикла.

В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят по меньшей мере один раз в сутки. В еще одном воплощении капецитабин и/или соединение SKI-606 вводят в 1-е сутки. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят перорально по меньшей мере один раз в сутки. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. В другом воплощении соединение капецитабин вводят 1, 2, 3 или 4 раза в сутки.

В одном воплощении вводят однократную ударную дозу соединения капецитабина и/или соединения SKI-606. Однократная ударная доза соединения капецитабина и/или соединения SKI-606 может быть такой же дозой, как и последующие дозы, или однократная ударная доза может быть больше, чем доза, вводимая пациенту во время остального лечения. В другом воплощении соединение капецитабин /или соединение SKI-606 можно вводить в большей дозе только один раз за цикл, т.е. одни сутки за цикл.

Предусмотрены однократные дозы и многократные дозы SKI-606 и/или капецитабина. Эти соединения могут быть отдельно приготовлены в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(лями) и эксципиентами.

В одном воплощении подходящие примеры фармацевтических носителей, используемых в данной заявке, включают, но не ограничиваются этим, эксципиенты, растворители, наполнители, разрыхлители, смазывающие и другие агенты, которые могут функционировать в качестве носителя. Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который полезен при приготовлении фармацевтической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и желательной и включает эксципиенты, которые является приемлемыми для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у человека. Такие эксципиенты могут быть твердыми, жидкими, полутвердыми или, в случае аэрозольных композиций, газообразными. Фармацевтические композиции готовят в соответствии с приемлемыми фармацевтическими процедурами, такими как описаны в Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Aifonoso R. Gennaro, Mack Pubtishing Company, Easton, Pa. (1985). Фармацевтически приемлемыми носителями являются носители, которые совместимы с другими ингредиентами в препарате и биологически приемлемы. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители для препарата в форме таблетки или капсулы включают, например, инертные эксципиенты, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота;

связывающие агенты, такие как желатин или крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-4-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Препараты в форме таблеток или капсул могут быть не покрыты или покрыты оболочкой либо для модификации их разрушения и последующего поглощения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида с использованием стандартных покрывающих агентов и процедур, хорошо известных в данной области техники.

В соответствии с одним воплощением соединение HKI-272 может быть введено, например, перорально в дозовом диапазоне от примерно 0,01 до 100 мг/кг. В одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 0,1 до примерно 90 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 1 до примерно 80 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 10 до примерно 70 мг/кг. В еще одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 15 мг/кг до примерно 60 мг/кг. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозовом диапазоне от примерно 20 до примерно 240 мг в сутки, по меньшей мере примерно 40 мг, по меньшей мере примерно 120 мг или по меньшей мере примерно 160 мг в сутки введения цикла. Специалист в данной области техники может рутинно выполнять эмпирические тесты для определения биологической активности соединения в биоанализах и, таким образом, определять, какую дозу следует вводить при доставке указанного соединения другим путем.

В одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет по меньшей мере примерно 700 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 800 мг/неделя до по меньшей мере примерно 1700 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 840 мг/неделя до примерно 1680 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 900 мг/неделя до примерно 1600 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1000 мг/неделя до примерно 1500 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1100 мг/неделя до примерно 1400 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 1200 мг/неделя до примерно 1300 мг/неделя. Точные дозы определяет делающий введение врач на основании опыта с конкретным субъектом, подвергаемым лечению. Другие дозовые режимы и вариации оцениваются и определяются под контролем врача.

Капецитабин может быть использован в соответствии с принятой/рекомендованной в настоящее время дозой капецитабина для монотерапии рака толстой кишки или рака молочной железы, т.е. количество, эквивалентное 1250 мг/м², вводимое перорально два раза в сутки (эквивалентное общей суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 14 суток с последующим 7-суточным периодом отдыха, определенное как 3-недельные циклы, так долго, как это необходимо. Как правило, средняя продолжительность лечения составляет от 3 до 6 трехнедельных циклов. Принятые в настоящее время стандартные лекарственные формы представляют собой таблетку, покрытую пленкой светло-персикового цвета и содержащую 150 мг капецитабина, и таблетку, содержащую 500 мг капецитабина, покрытую пленкой персикового цвета. В другом воплощении дозы капецитабина могут быть уменьшены для применения в комбинированной терапии по настоящему изобретению. Альтернативно, высокие дозы капецитабина могут быть использованы в течение периода от одного до нескольких суток, с уменьшенными дозами, вводимыми в определенные сутки цикла. Например, ежесуточная начальная пероральная доза может находиться в диапазоне, например, от 1250 мг до 3000 мг, от 1500 мг до 4000 мг, от 1500 мг до 2000 мг, от 2000 мг до примерно 3600 мг, или от примерно 2400 мг до примерно 3600 мг в сутки, в сутки введения цикла. В другом воплощении для комбинированной схемы по изобретению могут быть использованы более низкие суточные (субтерапевтические) дозы капецитабина, минимизирующие таким образом риск зависимых от дозы побочных эффектов. В одном воплощении суточная доза капецитабина составляет от 750 мг до 2000 мг, от 900 до 1800 мг или от примерно 1250 мг до 1450 мг/сутки.

Точные дозы определяет делающий введение врач на основании опыта с конкретным субъектом, подвергаемым лечению. Другие дозовые схемы и вариации оцениваются и определяются под контролем врача. В одном воплощении соединение капецитабин вводили посредством внутривенной инфузии или перорально, предпочтительно, в форме таблеток или капсул.

Как описано в настоящей заявке, субтерапевтически эффективные количества соединения HKI-272 и соединения капецитабина могут быть использованы для достижения терапевтического эффекта при введении в комбинации. В одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 5-50% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 10-25% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В еще одном воплощении соединение HKI-272 вводят в дозах на 15-20% ниже при введении вместе с соединением капецитабином. В одном воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 40 мг. В другом воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 30 мг. В другом воплощении полученная доза соединения HKI-272 составляет от примерно 8 до 25 мг. Предполагают, что субтерапевтически эффективные количества соединения HKI-272 и соединения капецитабина уменьшают побочные эффекты лечения.

Соединение SKI-606 может быть введено, например, перорально, в дозовом диапазоне от примерно 0,01 до 600 мг/кг. В одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 0,1 до примерно 600 мг/кг. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 1 до примерно 500 мг/кг. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 10 до примерно 500 мг/кг. В еще одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 100 до примерно 600 мг/кг. В еще одном воплощении соединение SKI-606 вводят в дозовом диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг в сутки, по меньшей мере примерно 40 мг, по меньшей мере примерно 120 мг или по меньшей мере примерно 160 мг в сутки в цикле, в которые его вводят. Специалист в данной области техники может рутинно выполнять эмпирические тесты для определения биологической активности соединения в биоанализах и, таким образом, определять, какую дозу следует вводить при доставке указанного соединения другим путем.

В одном воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет по меньшей мере примерно 1000 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет от примерно 1000 мг/неделя до по меньшей мере примерно 3000 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет от примерно 800 мг/неделя до примерно 2800 мг/неделя. В другом воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет от примерно 800 мг/неделя до примерно 2100 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет примерно 1000 мг/неделя до примерно 2500 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет от примерно 1100 мг/неделя до примерно 2400 мг/неделя. В еще одном воплощении пероральная доза соединения SKI-606 составляет от примерно 1200 мг/неделя до примерно 2800 мг/неделя. Точные дозы определяет делающий введение врач на основании опыта с конкретным субъектом, подвергаемым лечению. Другие дозовые режимы и вариации оцениваются и определяются под контролем врача.

Капецитабин может быть использован в соответствии с принятой/рекомендованной в настоящее время дозой капецитабина для монотерапии рака толстой кишки или рака молочной железы, т.е. количество, эквивалентное 250-500 мг/м², вводимое перорально два раза в сутки (эквивалентное общей суточной дозе 500-1000 мг/м²) в течение 14 суток с последующим 7-суточным периодом отдыха, определенное, как 3-недельные циклы, так долго, как это необходимо. Как правило, средняя продолжительность лечения составляет от 3 до 6 трехнедельных циклов. В настоящее время принятые стандартные лекарственные формы представляют собой таблетку, покрытую пленкой светло-персикового цвета и содержащую 150 мг капецитабина, и таблетку, покрытую пленкой персикового цвета и содержащую 500 мг капецитабина. В другом воплощении дозы капецитабина могут быть уменьшены для применения в комбинированной терапии по настоящему изобретению. Альтернативно, высокие дозы капецитабина могут быть использованы в течение периода от одного до нескольких суток, где уменьшенные дозы вводят в определенные сутки цикла. Например, ежесуточная начальная пероральная доза может находиться в диапазоне, например, от 100 мг до 1500 мг, от 250 мг до 1500 мг, от 500 мг до 1000 мг, от 500 мг до примерно 2000 мг, или от примерно 500 мг до примерно 3600 мг в сутки в цикле, в которые его вводят. В другом воплощении комбинация по изобретению позволяет вводить более низкие суточные (субтерапевтические) дозы капецитабина, минимизируя таким образом риск зависимых от дозы побочных эффектов. В одном воплощении суточная доза капецитабина составляет от 500 мг до 1000 мг, от 250 до 1500 мг или от примерно 100 мг до 2000 мг/сутки.

Альтернативно, один или более активных агентов в комбинации, описанной в данной заявке, используют в супратерапевтическом количестве, т.е. в более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В этом воплощении другой(ие) активный(е) агент(ы) используют в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.

В одном воплощении схему, предложенную в настоящей заявке, используют для лечения новообразования, характеризующегося сверхэкспрессией erB-2 (HER-2). В другом воплощении схему, предложенную в настоящей заявке, используют для лечения новообразования, характеризующегося сверхэкспрессией erB-1. В еще одном воплощении схему, описанную в данной заявке, используют для лечения рака молочной железы. В некоторых воплощениях рак молочной железы может представлять собой erB-2-сверхэкспрессирующийся метастатический или местно распространенный рак молочной железы.

Кроме того, соединение капецитабин /или 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) можно также вводить после завершения химиотерапии в качестве поддерживающей терапии.

Дополнительные компоненты схем лечения

Схемы лечения, описанные в данной заявке, также могут включать введение других активных агентов, которые не являются противоопухолевыми, но которые облегчают симптомы опухолевого заболевания и/или улучшают терапию.

В еще одном воплощении комбинация может включать противодиарейное средство. Специалист в данной области легко сможет выбрать подходящее противодиарейное средство для использования здесь, включая, без ограничения, лоперамид или дифеноксилата гидрохлорид и атропина сульфат. Альтернативно, противодиарейное средство можно вводить пациенту до или после лечения соединением капецитабином и/или 4-анилино-3-цианохинолиновым соединением (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569).

В другом воплощении комбинация также содержит противоротный агент. Примеры противоротных агентов включают, без ограничения, среди прочих, метоклопрамид, доласетрон, гранисетрон, ондасетрон, трописетрон и палоносетрон. Альтернативно, противоротное средство можно вводить пациенту до или после лечения соединением капецитабином и/или 4-анилино-3-цианохинолиновым соединением (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569).

В еще одном воплощении комбинация также содержит антигистаминное средство. Примеры антигистаминных средств включают, без ограничения, среди прочих, циклизин, димедрол, дименгидринат (Gravol), меклизин, прометазин (Pentazine, Phenergan, Promacot) или гидроксизин. Альтернативно, антигистаминное средство можно вводить пациенту до или после лечения соединением капецитабином и/или соединением HKI-272.

В еще одном воплощении комбинация может включать ростовой фактор для предупреждения и/или лечения нейтропении. Такие ростовые факторы могут быть легко выбраны специалистами в данной области в соответствии с практическим руководством Американского общества клинической онкологии (American Society of Ctinicat Опсоюду) (ASCO; 2006). Альтернативно, ростовой фактор можно вводить пациенту до или после лечения соединением капецитабином и/или 4-анилино-3-цианохинолиновым соединением (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569).

В еще одном воплощении схема может быть использована в комбинации с другими противооухолевыми агентами.

Как это обычно бывает с лечением онкологических заболеваний, за режимами дозирования внимательно следит лечащий врач, который основывается на многочисленных факторах, включающих тяжесть заболевания, реакцию на заболевание, любая связанная с лечением токсичность, возраст и состояние здоровья пациента. Предполагается, что режим дозирования варьирует в соответствии со способом введения.

Дозы и схемы, описанные в данной заявке ранее, могут быть изменены в соответствии с конкретным состоянием здоровья и общего состояния пациента. Например, может быть необходимым или желательным уменьшение вышеупомянутых доз компонентов комбинированного лечения с целью уменьшения токсичности. Дозы и схемы также могут варьироваться, если, в дополнение к комбинации 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) и капецитабина, используют один или более химиотерапевтических агентов. Схема может быть определена практикующим врачом, который лечит любого конкретного пациента с использованием своих профессиональных навыков и знаний.

Фармацевтические наборы и комплекты

Также включен продукт или фармацевтический набор, содержащий курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, включающий один или более контейнеров, имеющих один, от одного до четырех или более единиц соединения HKI-272 в стандартной лекарственной форме и возможно один, от одного до четырех единиц соединений HKI-272 и капецитабина и возможно другой активный агент. Комбинации могут находиться в форме набора частей.

Для соединения HKI-272 и/или соединения капецитабина желательно, чтобы каждое соединение из комбинации соединений находилось в однократной лекарственной форме. Термин "однократная доза" или "стандартная лекарственная форма", используемый в данной заявке. описывает однократную лекарственную форму, включая, без ограничения, таблетки, каплеты, капсулы, порошки в пакетиках или флаконах, мешки для инфузии физиологического раствора, как описано выше.

Стандартные лекарственные формы содержат от примерно 0,1 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 5 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 50 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 75 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 100 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 120 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 160 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 200 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 240 до примерно 300 мг соединения HKI-272. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит примерно по меньшей мере 120 мг. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 160 мг. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 240 мг.

В настоящее время однократные дозы капецитабина коммерчески доступны в виде таблеток 150 мг или 500 мг под знаком XELODA®. Однако при желании или необходимости могут быть приготовлены другие подходящие однократные дозы.

Поэтому изобретение включает введение соединения HKI-272 и соединения капецитабина субъекту для лечения новообразования. В одном воплощении соединение HKI-272 вводят отдельно от соединения капецитабина. В еще одном воплощении соединение HKI-272 вводят перед введением соединения капецитабина. В другом воплощении соединение HKI-272 вводят после введения соединения капецитабина. В еще одном воплощении соединение HKI-272 и соединение капецитабин вводят одновременно, но раздельно. В одном воплощении соединение HKI-272 и соединение капецитабин вводят вместе в виде комбинированного препарата.

В одном воплощении продукт содержит соединение HKI-272 и соединение капецитабин в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в этом. В одном воплощении соединение HKI-272 приготовлено в форме препарата отдельно от соединения капецитабина.

В одном воплощении фармацевтический набор содержит курс лечения новообразования для одного отдельного млекопитающего, где набор содержит единицы соединения HKI-272 в стандартной лекарственной форме и единицы соединения капецитабина в стандартной лекарственной форме. В другом воплощении фармацевтический набор содержит курс лечения новообразования для одного отдельного млекопитающего, где набор содержит единицы соединения HKI-272 в стандартной лекарственной форме и единицы соединения капецитабина в стандартной лекарственной форме. В еще одном воплощении фармацевтический набор, описанный в данной заявке, содержит курс лечения метастатического рака молочной железы для одного отдельного млекопитающего.

Также включен продукт или фармацевтический набор, содержащий курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, содержащий один или более контейнеров, имеющих один, от одного до четырех или более единиц соединения SKI-606 в стандартной лекарственной форме и возможно один, от одного до четырех или более единиц соединений SKI-606 и капецитабина и возможно другой активный агент. Комбинации могут находиться в форме набора частей.

Для соединения SKI-606 и/или соединения капецитабина желательно. чтобы каждое соединение из комбинации соединений находилось в форме однократной дозы. Термин "однократная доза" или "однократная лекарственная форма", используемый в данной заявке, описывает однократную лекарственную форму, включая, без ограничения, таблетки, каплеты, капсулы, порошки в пакетиках или флаконах, мешки для инфузии физиологического раствора, как описано выше.

Стандартные лекарственные формы содержат от примерно 0,1 до примерно 600 мг соединения SKI-606. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 5 до примерно 600 мг соединения SKI-606. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 50 до примерно 500 мг соединения SKI-606. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 100 до примерно 500 мг соединения SKI-606. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 150 до примерно 500 мг соединения SKI-606. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит от примерно 200 до примерно 400 мг соединения SKI-606. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 120 мг. В еще одном воплощении стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 160 мг. В другом воплощении стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 200 мг.

В настоящее время однократные дозы капецитабина коммерчески доступны в виде таблеток 150 мг или 500 мг под знаком XELODA®. Однако при желании и необходимости могут быть приготовлены другие подходящие однократные дозы.

Поэтому изобретение включает введение соединения SKI-606 и соединения капецитабина субъекту для лечения новообразования. В одном воплощении соединение SKI-606 вводят отдельно от соединения капецитабина. В еще одном воплощении соединение SKI-606 вводят до введения соединения капецитабина. В другом воплощении соединение SKI-606 вводят после введения соединения капецитабина. В еще одном воплощении соединение SKI-606 и соединение капецитабин вводят одновременно, но раздельно. В одном воплощении соединение SKI-606 и соединение капецитабин вводят вместе в виде комбинированного препарата.

В одном воплощении продукт содержит соединение SKI-606 и соединение капецитабин в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в этом. В одном воплощении соединение SKI-606 приготовлено в форме препарата отдельно от соединения капецитабина.

В одном воплощении фармацевтический набор содержит курс лечения новообразования для одного отдельного млекопитающего, где набор содержит единицы соединения SKI-606 в стандартной лекарственной форме и единицы соединения капецитабина в стандартной лекарственной форме. В другом воплощении фармацевтический набор содержит курс лечения новообразования для одного отдельного млекопитающего, где набор содержит единицы соединения SKI-606 в стандартной лекарственной форме и единицы соединения капецитабина в стандартной лекарственной форме. В еще одном воплощении фармацевтический набор, описанный в данной заявке, содержит курс лечения метастатического рака молочной железы для одного отдельного млекопитающего.

Введение отдельных компонентов или композиции, содержащей два или более отдельных компонентов, может осуществляться любым подходящим путем. Такие пути могут быть выбраны, например, из перорального, внутривенного (в/в), респираторного (например, интраназального или внутрибронхиального), инфузии, парентерального (кроме в/в, такого как введение внутрь пораженной ткани, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), внутрибрюшинного, трансдермального (включая все введения через поверхность тела и внутренние оболочки протоков тела, включая эпителиальные ткани и слизистые оболочки) и вагинального (включая внутриматочное введение). Другие пути введения также возможны и включают, без ограничения, опосредованную липосомами доставку, местную, интраназальную, сублингвальную, уретральную, интратекальную, глазную или ушную доставку, имплантат, ректальную или интраназальную.

Хотя компоненты могут доставляться одним и тем же путем, продукт или набор, описанный в данной заявке, может содержать соединение капецитабин для доставки путем, отличным от пути доставки 4-анилино-3-цианохинолинового (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) соединения, например, один или более компонентов могут доставляться перорально, тогда как другой вводят другим путем. В одном воплощении 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) приготовлен для пероральной доставки, а соединение капецитабин приготовлен для внутривенной доставки. При желании, другие активные компоненты могут быть доставлены одним и тем же или разными путями, как 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) и/или соединение капецитабин. Другие изменения будут очевидны специалисту в данной области.

В еще одном воплощении соединения или компоненты терапевтической схемы вводят один раз в неделю. В определенных ситуациях введение доз 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) может быть отложено или прекращено на короткий период (например, 1, 2 или три недели) в течение курса лечения. Такая задержка или отмена могут произойти один раз или более в течение курса лечения. Эффективное количество известно специалисту в данной области, оно также зависит от формы 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569). Специалист в данной области может рутинно выполнять эмпирические тесты для определения биологической активности 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) в биоанализах и, таким образом, определять подходящую дозу для введения.

4-Анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, ЕКВ-569) и соединение капецитабин или другие возможные соединения, используемые в комбинации, и продукты, описанные в данной заявке, могут быть приготовлены в форме препарата любым подходящим способом. Однако количества каждого соединения в однократной дозе могут значительно варьироваться в зависимости от типа композиции, схемы, размера однократной дозы, вида эксципиентов и других факторов, хорошо известных специалистам в данной области. В одном воплощении однократная доза может содержать, например, от 0,000001% по массе (масс.%) до 10 масс.% каждого соединения. В другом воплощении однократная доза может содержать от примерно 0,00001 масс.% до 1 масс.%, с остатком, являющимся эксципиентом или эксципиентами.

Композиции, описанные в данной заявке, могут находиться в форме, подходящей для перорального введения, например таблетки, каплеты, капсулы, трансбуккальных форм, пастилок, леденцов и пероральных жидкостей, суспензий или растворов; парентеральной инъекции (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; местного введения, например мази или крема; ректального введения, например суппозитория; или путь введения может быть посредством прямой инъекции в опухоль, или посредством регионарной доставки или локальной доставки. В других воплощениях один или оба компонента комбинированного лечения могут быть доставлены эндоскопически, интратрахеально, внутрь пораженных тканей, чрескожно, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли. В целом, композиции, описанные в данной заявке, могут быть приготовлены традиционным способом с использованием стандартных эксципиентов или носителей, которые хорошо известны в данной области. Фармацевтические композиции для перорального применения также могут находиться в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым эксципиентом, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло. В одном воплощении один или оба указанных соединения капецитабин и 4-анилино-3-цианохинолин (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) вводят перорально указанному субъекту.

Капсулы могут содержать смеси активного(ых) соединения(й) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмаль) (например кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошковые целлюлозы, такие как кристаллические и микрокристаллические целлюлозы, виды муки, желатины, смолы и т.д.

Пригодные препараты в форме таблеток или каплет могут быть получены посредством стандартного прессования, способов влажной грануляции или сухой грануляции и использования фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих агентов, смазывающих агентов, разрыхлителей, поверхность-модифицирующих агентов (включающих поверхностно-активные вещества), суспендирующих или стабилизирующих агентов, включая, но не ограничиваясь этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмаль) и сахарную пудру. Предпочтительные поверхность-модифицирующие агенты включают неионные и анионные поверхность-модифицирующие агенты. Типичные примеры поверхность-модифицирующих агентов включают, но не ограничиваются этим, полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульсионный воск, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин.

В пероральных препаратах в данной заявке, например таблетках, каплетах или капсулах, описанных выше, могут использоваться стандартные препараты с замедленным или пролонгированным высвобождением для изменения поглощения активного(ых) соединения(й). Пероральный препарат также может состоять из введения активного ингредиента в воде или фруктовом соке, содержащих соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы, при необходимости.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях указанная форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в той степени, чтобы легко обеспечивать введение шприцем. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Предпочтительные инъекционные препараты, содержащие капецитабин, описаны в данной области. В одном воплощении соединения могут быть введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, соответствующим образом смешанной с поверхостно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидком полиэтиленгликоле и их смесях в маслах. В стандартных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консерванты для предотвращения роста микроорганизмов. В одном воплощении одно или оба соединения капецитабин и HKI-272 вводят внутривенно.

Для применения в данной заявке трансдермальные введения включают все введения через поверхность тела и внутренние оболочки протоков тела, включая эпителиальные ткани и слизистые оболочки. Такие введения могут быть выполнены с использованием соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных). Трансдермальное введение может быть достигнуто посредством применения трансдермального пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который инертен в отношении активного соединения, не является токсичным для кожи и позволяет осуществлять доставку агента для системного поглощения в кровеносное русло через кожу. Носитель может принимать любое количество форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Пасты, состоящие из поглощающих порошков, диспергированных в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем активный ингредиент, также могут быть подходящими. Разнообразные окклюзионные устройства, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент вместе с носителем или без него, или матрикс, содержащий активный ингредиент, могут быть использованы для высвобождения активного ингредиента в кровеносное русло. Другие окклюзионные устройства известны в литературе.

Суппозиторные препараты могут быть изготовлены из традиционных веществ, включая масло какао с добавлением или без добавления восков для изменения точки плавления суппозитория и глицерина. Также могут быть использованы водорастворимые суппозиторные основы, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.

В другом воплощении один или оба 4-анилино-3-цианохинолиновых соединения (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и капецитабин могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. с использованием лигандов. присоединенных к липосоме, или присоединенных непосредственно к олигонуклеотиду. которые связываются с белковыми рецепторами на поверхности мембраны клетки, приводя к эндоцитозу. С помощью липосом, особенно там, где липосомальная поверхность несет лиганды, специфические для клеток-мишеней или, в другом случае, преимущественно направленные на конкретный орган, можно направить доставку одного или более соединений в клетки-мишени in vivo. (см., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). В других случаях предпочтительным препаратом из одного или более компонентов может быть лиофилизированный порошок.

Инкапсулированные вещества также могут быть использованы с одним или более из соединений, и термин "композиция" может включать активный ингредиент в комбинации с инкапсулированным веществом в виде препарата, вместе с другими носителями или без них. Например, соединения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. В одном воплощении микросферы могут быть введены посредством интрадермальной инъекции микросфер, содержащих лекарственные средства, которые медленно высвобождаются подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995; в виде биодеградируемых и инъецируемых гелевых препаратов (см., например, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). И трансдермальный, и интрадермальный пути обеспечивают постоянную доставку в течение недель или месяцев. Облатки также могут быть использованы для доставки соединений по настоящему изобретению, например, антиатеросклеротических лекарственных средств.

В одном воплощении набор включает первый контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение HKI-272, и второй контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение капецитабин. Соответственно, предложен набор для применения в лечении или профилактике рака. Этот набор включает: а) соединение HKI-272 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем в первой стандартной лекарственной форме; б) соединение капецитабин вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнер, содержащий указанные первую и вторую лекарственные формы.

В другом воплощении фармацевтические наборы содержат курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, содержащий контейнер, имеющий единицу соединения HKI-272 в стандартной лекарственной форме, контейнер, имеющий единицу соединения капецитабина и возможно контейнер с другим активным агентом.

В отдельном воплощении набор включает первый контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение SKI-606, и второй контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение капецитабин. Соответственно, предложен набор для применения в лечении или профилактике рака. Этот набор включает: а) соединение SKI-606 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем в первой стандартной лекарственной форме; б) соединение капецитабин вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем во второй стандартной лекарственной форме; и в) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм.

В некоторых воплощениях композиции находятся в наборах в форме, готовой для введения. В других воплощениях композиции находятся в концентрированной форме в наборах, возможно с разбавителем, необходимым для приготовления конечного раствора для введения. В еще одних воплощениях продукт содержит соединение, описанное в данной заявке, в твердой форме и возможно отдельный контейнер с подходящим растворителем или носителем.

В других воплощениях вышеупомянутые комплекты/наборы включают другие компоненты, например инструкции для разбавления, смешивания и/или введения продукта, другие контейнеры, шприцы, иглы и т.д. Другие такие компоненты комплектов/наборов являются очевидными для специалиста в данной области.

Кроме возможных химиотерапевтических агентов и возможных соединений, указанных выше, схемы и способы, описанные в данной заявке, могут быть выполнены до, одновременно или после других немедикаментозных процедур. В одном воплощении облучение может быть выполнено до, одновременно или после лечения 4-анилино-3-цианохинолиновым соединением (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и соединением капецитабином.

В еще одном воплощении предложен продукт, содержащий капецитабин и 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569). Продукт полезен в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении новообразования у млекопитающего.

В еще одном воплощении предложен фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего. Фармацевтический набор содержит по меньшей мере одну единицу капецитабина и по меньшей мере одну единицу 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569).

В другом воплощении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит капецитабин, 4-анилино-3-цианохинолиновое соединение (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Желательно, чтобы фармацевтическая композиция была пригодна для лечения новообразования у млекопитающего.

В еще одном воплощении предложен способ лечения новообразования, ассоциированного со сверхэкспрессией или амплификацией HER-2 у млекопитающего, нуждающегося в этом. Способ включает введение однократной дозы соединения капецитабина и введение однократной дозы 4-анилино-3-цианохинолинового соединения (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569). В одном воплощении для идентификации субъектов-пациентов для лечения в соответствии со способами по изобретению используют принятые способы скрининга для определения факторов риска, ассоциированных с целевым или предполагаемым заболеванием или состоянием, или для определения статуса уже имеющегося заболевания или состояния у субъекта. Эти способы скрининга включают, например, обычное медицинское обследование для определения факторов риска, которые ассоциированы с целевым или предполагаемым заболеванием или состоянием. Эти и другие рутинные способы позволяют врачу отбирать пациентов, нуждающихся в терапии с использованием способов и композиций по настоящему изобретению. В одном воплощении "индивидуум", "субъект" или "пациент", возможно, ранее не подвергались химиотерапевтическому лечению. В другом воплощении "индивидуум", "субъект" или "пациент", возможно, ранее подвергались химиотерапевтическому лечению. В другом воплощении "индивидууму", "субъекту" или "пациенту", возможно, ранее вводили ингибитор класса анилинохиназолинов. В еще одном воплощении "индивидууму", "субъекту" или "пациенту", возможно, ранее вводили лапатиниб или гефитиниб в качестве ингибитора класса анилинохиназолинов. Желательно, чтобы анализ крови у пациента до лечения описанными комбинациями был достаточно стабильным для того, чтобы обеспечить введение комбинаций, описанных в данной заявке. В одном воплощении количество нейтрофилов у пациента до введения капецитабина и 4-анилино-3-цианохинолиновых (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) соединений составляет по меньшей мере 1500. В другом воплощении количество тромбоцитов у пациента до введения капецитабина и 4-анилино-3-цианохинолиновых (например, HKI-272, SKI-606, EKB-569) соединений составляет по меньшей мере 100000/л.

Следующие примеры иллюстрируют применения комбинаций по изобретению. Следует понимать, что изменения или модификации, например, в композиции компонентов, путях доставки и дозировке могут быть сделаны по причинам, известным специалистам в данной области.

Примеры

Комбинация лапатиниба и капецитабина была выбрана в качестве сравнительной терапии в этом исследовании из-за недавнего одобрения FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) для лечения субъектов с прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, опухоли которых сверхэкспрессировали erbB-2 и которые ранее получал терапию, включающую антрациклин, таксан и трастузумаб. Предрегистрационное исследование показало 24% ORR (суммарная эффективность терапии, от англ. Overa)! Response Rate) и ТТР (время до прогрессирования заболевания, от англ. time to progression) 27 недель для комбинации из двух лекарственных средств (согласно независимому обзору).

Предварительные фармакокинетические (РК) анализы показали, что абсорбция нератиниба была относительно медленной, и максимальная концентрация (C_max) обычно достигалась в пределах 3-6 часов. После перорального введения C_max и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для нератиниба увеличивались дозозависимым образом. Значения средней C_max и AUC в состоянии равновесия составляли соответственно 70,1 нг/мл и 975 нг·ч/мл для группы с дозой 180 мг, соответственно 73,5 нг/мл и 939 нг·ч/мл для группы с дозой 240 мг, соответственно 90,4 нг/мл и 1333 нг·ч/мл для группы с дозой 320 мг, и соответственно 105 нг/мл и 1704 нг·ч/мл для самой высокой дозы 400 мг. Воздействие нератинибом (AUC) увеличило в 1,2-2,7 раза (средний коэффициент накопления) по сравнению с воздействием в состоянии равновесия на 21-е сутки после повторного суточного введения с воздействием на 1-е сутки после введения 80-400 мг нератиниба. Средний коэффициент накопления составлял 1,2 после дозы 240 мг, что указывало на отсутствие значительного накопления нератиниба после повторного введения суточной дозы при дозе, которая используется в этом предполагаемом исследовании.

Данные свидетельствуют о медленном распределении нератиниба с большим кажущимся объемом распределения (V₂/F в 1-е сутки: примерно 3188-6181 л) после пероральной абсорбции. После перорального введения в 1-е сутки нератиниб удалялся со средним кажущимся конечным временем полувыведения (t_1/2), равным приблизительно 13-17 часам. Наблюдалась изменчивость от умеренной до большой для t_1/2, C_max, и AUC для нератиниба; коэффициенты вариации (CVs) обычно варьировали от 8% до 90%.

В продолжающейся фазе 2 исследования нератиниб вводят в виде суточных пероральных доз 240 мг субъектам с erbB-2-сверхэкспрессирующимся прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, которые получали вплоть до 4 предварительных схем лечения с использованием цитотоксической химиотерапии, с предшествующей терапией с использованием трастузумаба для метастатического или местно распространенного заболевания (не менее 6 недель) или без предварительного erbB-2-направленного лечения. Предварительные результаты были получены для 124 субъектов, подлежащих независимой оценке в отношении эффективности, и для 131 субъекта, подлежащего оценке одного исследователя. Для субъектов с предварительной трастузумаб-содержащей терапией при метастатической ситуации: ORR составляла 26% (95% С) (доверительный интервал): 16-39%; независимая оценка) и 35% (95% С): 23-47%; оценка исследователя), в то время как ORR 51% (95% С): 38-64%; независимая оценка) и 62% (95% С): 49-74%; оценка исследователя) наблюдали у субъектов без предварительной терапии с использованием трастузумаба. Медианная выживаемость без прогрессирования (PFS) в случае независимой (и исследовательской) оценки составляла 23 (22), с 16-недельным уровнем PFS у 61% (57%) у субъектов, которые предварительно получали трастузумаб. Для субъектов без терапии трастузумабом PFS при независимой (и исследовательской) оценке составляла 40 (35), с 16-недельным уровнем PFS у 75% (78%).

Преобладающим АЕ (неблагоприятный эффект) была диарея, которая носила обратимый характер и обычно снималась лекарством, временным прекращением лечения или снижением дозы. Диарея, которую считали связанной с нератинибом, встречалась у субъектов с частотой 94%. Из них диарею 3-4 степени испытывали 25% субъектов. Другими общими АЕ были тошнота (связанная с нератинибом у 30%, 3-4 степень у 2% субъектов), рвота (у 23%, 3-4 степень у 2%), утомляемость (у 20%, 3-4 степень у менее 2%) и анорексия (у 16%, 3-4 степень у 4%). Эти данные показывают, что ежесуточные пероральные дозы 240 мг нератиниба, как правило, хорошо переносятся, и нератиниб обладает существенной противоопухолевой активностью у субъектов с erbB-2-положительным прогрессирующим раком молочной железы [Burstein, HJ, Awada A, Badwe R, et al. 2007. Presented at the Poster presented at the SABCS, San Antonio, USA].

Пример 1: Противоопухолевая активность комбинации нератиниба (HKI-272) и капецитабина

Субъекты с солидными опухолями будут зарегистрированы в каждой дозовой группе комбинации нератиниба и капецитабина. Каждый субъект будет участвовать только в 1 дозовой группе. Для этого исследования цикл определяют как 21-суточный период.

Каждый субъект будет участвовать только в 1 дозовом уровне. Субъекты будут получать пероральные таблетки нератиниба (160 или 240 мг) ежесуточно в комбинации с пероральным капецитабином (750 или 1000 мг/м² BID (два раза в сутки)) в 1-14-е сутки 21-суточного цикла (капецитабин не вводили в 15-21-е сутки). Для сравнения лапатиниб [TYKERB®] вводят перорально один раз в сутки без перерыва в соответствии с инструкцией производителя.

Дозовый уровень	Доза нератиниба (мг) Непрерывный ежесуточный пероральный прием	Доза капецитабина (мг/м2) BID 1-14 сутки каждого 21-суточного цикла
1	160	750 (всего 1500 в сутки)
2	240	750 (всего 1500 в сутки)
3	240	1000 (всего 2000 в сутки)

- Если дозовый уровень 1 не переносится, то часть 2 будет продолжаться с 2 группами: А (нератиниб) и С (лапатиниб + капецитабин).

- Если дозовый уровень 1 переносится, а дозовый уровень 2 не переносится, то может быть исследован промежуточный дозовый уровень 200 мг нератиниба в комбинации с 750 мг/м² BID капецитабина для MTD (максимально переносимой дозы).

- Будут допустимы задержки и корректировки дозы. Для всех субъектов допустимо максимум 3 последовательных недели задержки дозы для обеспечения преодоления токсичности.

Используемый в данной заявке полный ответ (CR) относится к исчезновению всех целевых поражений. Частичный ответ (PR) относится к по меньшей мере 30%-ному уменьшению суммы самого длинного диаметра (LD), где в качестве эталона взята исходная сумма LD. Стабильное заболевание определяют как не имеющее ни достаточного уменьшения для получения PR, ни достаточного увеличения для определения PD (прогрессирование заболевания), где в качестве эталона взята наименьшая сумма LD с начала лечения.

Пример 2: HKI-272+ капецитабин при ErbB-2-положительном раке молочной железы

Пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы лечат с использованием схемы приема HKI-272 и капецитабина в течение трех 21-суточных циклов. Контрольные группы включают пациентов, которые будут получать пероральную монотерапию HKI-272 (240 мг в сутки) (Группа 1) или комбинацию лапатиниба [TYKERB®, перорально 1250 мг в сутки] и капецитабина [XELODA®, перорально 2000 мг в сутки] (Группа 2) в соответствии с рекомендациями производителя.

Пациенты получают пероральные таблетки HKI-272 (либо 160 мг, либо 240 мг) в сутки в комбинации с пероральным капецитабином (либо 750 мг, либо 1000 мг два раза в сутки) в 1-14-е сутки 21-суточного цикла (капецитабин не вводили в 15-21-е сутки). Пероральное введение доз HKI-272 начинается с 1 цикла и продолжается в оставшиеся сутки каждого цикла.

Ожидают, что результаты покажут, что HKI-272 в комбинации с капецитабином значительно улучшит уровень объективного ответа по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина и/или удлинит время развития опухоли у субъекта (ТТР) по сравнению с монотерапией капецитабином. Кроме того, предполагают, что побочные эффекты будут минимизированы по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина, принимая во внимание более низкие эффективные дозы, обеспечиваемые комбинацией HKI-272 и капецитабина.

Все публикации, процитированные в данном описании, включены в данную заявку посредством ссылки. Хотя изобретение было описано со ссылкой на конкретные воплощения, следует понимать, что могут быть сделаны модификации без отклонения от сущности изобретения. Предполагается, что такие модификации будут находиться в рамках прилагаемой формулы изобретения.

Пример 3: Противоопухолевая активность комбинации босутиниба (SKI-606) и капецитабина

Субъекты с солидными опухолями будут зарегистрированы в каждой дозовой группе комбинации босутиниба и капецитабина. Каждый субъект будет участвовать только в одной дозовой группе. Для цели данного исследования цикл определяют как 21-суточный период.

Каждый субъект будет участвовать только в 1 дозовом уровне. Субъекты будут получать перорально таблетки босутиниба (200-400 мг) в сутки в комбинации с пероральным капецитабином (500-1000 мг/м² BID (два раза в сутки)) в 1-14-е сутки 21-суточного цикла (капецитабин не вводили в 15-21-е сутки). Для сравнения лапатиниб [TYKERBO] вводят перорально один раз в сутки без перерывов в соответствии с инструкцией производителя.

Дозовый уровень	Доза босутиниба (мг) Непрерывный ежесуточный пероральный прием	Доза капецитабина (мг/м2) BID 1-14 сутки каждого 21 - суточного цикла
1	200	250 (всего 500 в сутки)
2	300	300 (всего 600 в сутки)
3	400	500 (всего 1000 в сутки)

- Если дозовый уровень 1 не переносится, то часть 2 будет продолжаться с 2 группами: А (босутиниб) и С (лапатиниб + капецитабин).

- Если дозовый уровень 1 переносится, а дозовый уровень 2 не переносится, то может быть исследован промежуточный дозовый уровень 200 мг босутиниба в комбинации с 750 мг/м² BID капецитабина для MTD (максимально переносимой дозы).

- Будут допустимы доза задержки и корректировки. Для всех субъектов допустимо максимум 3 последовательных недели задержки дозы для обеспечения преодоления токсичности.

Используемый в данной заявке полный ответ (CR) относится к исчезновению всех целевых поражений. Частичный ответ (PR) относится к по меньшей мере 30%-ному уменьшению суммы самого длинного диаметра (LD), где в качестве эталона взята исходная сумма LD. Стабильное заболевание определяют как не имеющее ни достаточного уменьшения для получения PR, ни достаточного увеличения для определения PD (прогрессирование заболевания), где в качестве эталона взята наименьшая сумма LD с начала лечения.

Пример 4: SKI-606+ Капецитабин при ErbB-2-положительном раке молочной железы

Пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы лечат с использованием схемы приема SKI-606 и капецитабина в течение трех 21-суточных циклов. Контрольные группы включают пациентов, которые будут получать пероральную монотерапию SKI-606 (200-400 мг в сутки) (Группа 1) или комбинацию лапатиниба [TYKERB®, перорально 1250 мг в сутки] и капецитабина [XELODA®, перорально 1000 мг в сутки] (Группа 2) в соответствии с рекомендациями производителя.

Пациенты получают пероральные таблетки SKI-600 (либо 200 мг, либо 400 мг) в сутки в комбинации с пероральным капецитабином (либо 250 мг, либо 500 мг два раза в сутки) в 1-14-е сутки 21-суточного цикла (капецитабин не вводили в 15-21-е сутки). Пероральное введение доз SKI-600 начинается с 1 цикла и продолжается в оставшиеся сутки каждого цикла.

Ожидается, что результаты покажут, что SKI-606 в комбинации с капецитабином значительно улучшит уровень объективного ответа по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина и/или удлинит время развития опухоли у субъекта (ТТР) по сравнению с монотерапией капецитабином. Кроме того, предполагают, что побочные эффекты будут минимизированы по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина, принимая во внимание более низкие эффективные дозы, обеспечиваемые комбинацией SKI-606 и капецитабина.

Все публикации, процитированные в данном описании, включены в данную заявку посредством ссылки. Хотя изобретение было описано ссылкой на конкретные воплощения, следует понимать, что могут быть сделаны модификации без отклонения от сущности изобретения. Предполагается, что такие изменения будут находиться в рамках прилагаемой формулы изобретения.

1. Применение нератиниба и капецитабина в комбинации для лечения новообразования, где нератиниб вводят в количестве примерно 240 мг в сутки, а капецитабин вводят в количестве примерно 1500 мг в сутки.

2. Применение по п.1, где новообразование представляет собой рак молочной железы.

3. Применение по п.2, где рак молочной железы выбран из Erb-2-положительного метастатического рака молочной железы и местно распространенного рака молочной железы.

4. Применение по п.1, где новообразование представляет собой Erb-2-положительную солидную опухоль.

5. Применение по п.1, где нератиниб и капецитабин вводят перорально.

6. Применение по п.1, где нератиниб и капецитабин вводят параллельно, последовательно или одновременно.

7. Применение по п.1, где нератиниб вводят в стандартной дозе.

8. Применение по п.1, где капецитабин вводят в стандартной дозе.

9. Применение по п.1, где капецитабин вводят по меньшей мере один раз в течение 21 суток.

10. Применение по п.9, где введение капецитабина продолжается от 3 до 6 циклов.

11. Применение по п.1, где нератиниб вводят ежесуточно.

12. Применение по п.1, где нератиниб вводят по меньшей мере один раз в сутки.

13. Применение по п.1, где нератиниб вводят по меньшей мере в течение 2 непрерывных недель.

14. Применение по п.1, где нератиниб вводят до капецитабина.

15. Применение по п.1, где нератиниб вводят после капецитабина.

16. Применение по п.1, где нератиниб и капецитабин вводят одновременно.

17. Применение по п.1, где введение капецитабина прекращают через примерно 24 недели.

18. Способ лечения рака молочной железы, где один цикл способа составляет 21 сутки и способ включает:
(а) пероральное введение нератиниба в количестве примерно 240 мг ежесуточно, начиная с первых суток указанного цикла; и
(б) пероральное введение капецитабина в количестве примерно 1500 мг на 1-14-е сутки указанного цикла.

19. Фармацевтическая комбинация, состоящая из капецитабина в количестве примерно 1500 мг, нератиниба в количестве примерно 240 мг и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения новообразования у млекопитающего.

20. Фармацевтический набор для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, состоящий из:
(а) по меньшей мере одной стандартной дозы капецитабина, где одна стандартная доза капецитабина содержит примерно 1500 мг капецитабина;
и
(б) по меньшей мере одной стандартной дозы нератиниба, где одна стандартная доза нератиниба содержит примерно 240 мг нератиниба.