2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность

Авторы патента:

Панцуркин Владимир Иванович (RU)

Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

Вахрин Михаил Иванович (RU)

Рудакова Ирина Павловна (RU)

Калинин Дмитрий Вадимович (RU)

C07D207/16 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61P9/06 - средства против аритмии

Владельцы патента RU 2504539:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) (RU)

Изобретение относится к новому 2'-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

проявляющего антиаритмическую активность. Соединение получают бромированием δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, затем аминированием 2-броманилином и проведением циклизации с помощью бутиламина в 2'-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с хлороводородом. Соединение имеет температуру плавления 196-198°C. 1 табл.

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2′-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного антиаритмического средства.

В качестве эталонов антиаритмического действия использовались известные и широко применяемые препараты: лидокаин, бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования 8-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2-броманилином и циклизуется с помощью бутиламина в 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид.

Схема синтеза:

Синтез 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен известным способом с некоторыми изменениями по методике изложенной ниже [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:

α-бром-δ-хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г δ-хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в круглодонную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.

Хлорангидрид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в кругло донной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход соединения III составил 73,9 г, 90,7%.

2-броманилид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 11,02 г 2-броманилина и 6,50 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 15,0 г хлорангидрида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2-броманилида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 14,21 г, 60%.

2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 8,53 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 2,53 г н-бутиламина и 4,67 г триэтиламина (с целью экономии бутиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 4,13 г, 55%.

Гидрохлорид 2′-броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из смеси 1,4 диоксана и ацетонитрила 1:1, выход 4,12 г, 90%.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 196-198°C, растворимое в этаноле, воде, ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР ¹H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 0,87-0,92 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,28-1,39 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,55-1,68 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,90-2,18 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,55-2,70 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,15-3,30 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,63-3,75 м.д., триплет одного протона СН-группы пирролидинового цикла при 4,44-4,51 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 7,23-7,73 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,64 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,83 м.д.

Исследование биологической активности

Соединение I исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г.Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., №3, С.48-50 (1983)].

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при P≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, №4, С.497-502, 1978.].

Результаты исследования острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемого соединения и препаратов сравнения представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 1,1; 4,9 и 3,1 раза является менее токсичным в сравнении с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином, соответственно. При этом вещество формулы (I) проявляет высокую антиаритмическую активность в дозе (ЭД₅₀) в 2,4; 1,1 и 1,1 раза меньшей, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин, соответственно. Заявляемое соединение (I) имеет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином в 2,7; 5,4 и 3,6 раза, соответственно и, поэтому, более безопасно при практическом применении.

Антиаритмическая активность и острая токсичность соединения I, лидокаина, бупивакаина и ропивакаина.
Соединение	ЛД₅₀ в/в, мг/кг	ЭД₅₀, мг/кг	Антиаритмический индекс, ЛД₅₀/ЭД₅₀
Лидокаин	39,3 (34,2-44,7)	7,7 (5,9-9,4)	5,1
Ропивакаин	14,1 (12,0-17,0)	3,7 (2,6-5,0)	3,8
Бупивакаин	8,9 (7,5-10,6)	3,5 (3,1-4,0)	2,5
I	43,5 (32,0-60,0)	3,2 (2,8-3,8)	13,6

Таким образом, 2′-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином и, поэтому более безопасно при практическом применении.

Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.

2'-Броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,

проявляющий антиаритмическую активность.

Изобретение относится к модифицированным миметикам лизина формулы III: или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает Н; Y' означает NR2R3; R2 означает Н; R3 означает Н, С1-10алкил, C(O)R6, C(O)OR6; R4 означает ОН или NH2; R5 независимо означает Н, С1-10алкил, возможно замещенный галогеном, циклопропил, циклобутил, циклопентил; R6 независимо означает Н, С1-10алкил, возможно замещенный галогеном; Z' означает бензоил, который возможно содержит в качестве заместителей 1-5 групп Q, при этом Q независимо означает F, Cl, Br, I, C1-10алкил, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10алкил, ОН, NH2, NH(C1-10алкил), N(C1-10алкил)2 и NHC(O)C1-10алкил.

Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена c60 // 2462473

Изобретение относится к новым полифункциональным аминокислотным производным фуллерена С60, обладающим биологической активностью, а также к способам их получения и способу ковалентного связывания производных фуллерена с SH-содержащими белками.

Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции // 2443687

Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания // 2424230

Синтез ингибиторов ренина с использованием реакции циклоприсоединения // 2423348

Изобретение относится к способу получения соединений формулы IV в которой R обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С1-С7 -алкил, особенно метил; R1 обозначает водород, алкил или алкоксиалкил, предпочтительно С1-С7 -алкокси-С1-С7-алкил, особенно 3-метоксипропил; R обозначает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно С1-С7-алкил, C1-С3 -алкилфенил, более предпочтительно C1-С4 -алкил или бензил, особенно этил; R2 обозначает алкил, или его соли, который включает введение соединения формулы III где R, R1 и R являются такими, как определено здесь для соединения формулы IV, в реакцию циклоприсоединения с , -ненасыщенной карбонильной системой формулы (V) где R2 является таким, как определено для соединения формулы IV выше.

Способ получения ингибиторов ренина // 2418785

Способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных // 2404963

Изобретение относится к способу получения производных этилендиамина имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, заключающемуся в каталитическом гидрировании аминонитрила с галогензамещенной карбаматной группой в присутствии кислоты и последующем проведении ацилирования образующегося аминопроизводного.

Производные тетралина и индана и их применения // 2396255

[f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения // 2395489

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые могут найти применение в диагностике опухолевых заболеваний. .

Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина // 2392265

Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору // 2502743

Изобретение предназначено для определения аутоантител, специфичных к мускариновому М2-рецептору, которое может быть использовано для диагностики идиопатических нарушений сердечного ритма.

Замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот // 2500666

Изобретение относится к новым замещенным N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-(аминоалкил)амидам нитробензойных кислот общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим, в частности антифибрилляторным, действием.

Соединение бензодиазепина и фармацевтическая композиция // 2496775

Описываются новые соединения бензодиазепина общей формулы (1) где R1, R2, R3 и R4 - каждый независимо водород или алкил, или R2 и R3 - вместе низший алкилен; А1 - низший алкилен, возможно замещенный гидрокси; и R5 - фрагмент формулы где R6 и R7 - каждый независимо водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, пиразолил и т.д.; ХА и XB - каждый независимо связь, низший алкилен, -СО-, -SO2- и др., фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений в качестве или для получения фармацевтической композиции.

Фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации // 2493836

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения и профилактики хронических нарушений ритма сердца. Для этого вводят фармацевтическую комбинацию, включающую пиритинол, глутаминовую кислоту и убихинон при следующем соотношении компонентов для различных возрастных групп, в граммах на один прием: пиритинол - 0,05-0,2; глутаминовая кислота - 0,125-0,5; убихинон - 0,005-0,02.

Лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием // 2477144

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения амида N-сукцинил-L-глутамил-L-лизина (ГК-1), представляющего собой дипептидный антагонист фактора роста нервов (С.Б.Середенин, Т.А.Гудашева.

Способ профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях // 2467754

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и касается профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения.

Фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения // 2463070

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы. .

Способ прогнозирования развития жизнеопасных желудочковых аритмий у пациентов без структурных изменений сердца // 2456019

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается прогнозирования развития жизнеопасных желудочковых аритмий у пациентов без структурных изменений сердца.

Фармацевтическая композиция, препятствующая развитию синдрома предвозбуждения // 2453313

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается фармацевтической композиции для лечения и профилактики синдрома предвозбуждения (WPW-синдрома), включающей в качестве активного начала дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутил-имидазо[1,2- ]бензимидазола формулы I.

Эфиры докозагексаеновой кислоты и их применение для лечения и предупреждения сердечно-сосудистого заболевания // 2451672

Способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином // 2505285

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином, заключающийся в детоксикации и полимеризации 100 г линкоспектина в 300 мл воды 0,15±0,05% раствором глутарового альдегида с 0,15±0,05% алкилдиметилбензиламмония хлорида при 38-40°C в течение 2-3 суток. Изобретение обеспечивает устойчивость линкоспектина к ферментативному расщеплению микробной клетки, снижение токсичности, ускорение регенерации тканей и проявление биоцидного действия в отношении патогенных бактерий, вирусов и плесневых грибов в течение 3-х лет при хранении от 0°C до 25°C, 5 пр.