Топическая композиция, содержащая ибупрофен

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для топической доставки к коже субъекта, содержащую донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль; полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и ибупрофен и/или соль ибупрофена. Изобретение обеспечивает создание композиции, обладающей температурной стабильностью при повышенных температурах. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке композиций.

Предшествующий уровень техники

Локальная трансдермальная доставка лекарственных средств, хотя и желательна, ограничена современными технологиями. Небольшое количество фармацевтических объектов успешно доставляют трансдермально в эффективных дозах. Например, ограниченное число лекарственных средств, таких как стероиды, никотин и нитроглицерин, которые являются незаряженными и не образуют водородные связи, успешно доставляют за счет пассивной диффузии, основанной на концентрационном градиенте между внешней и внутренней частями кожи для доставки лекарственного средства в соответствии с первым законом диффузии Фика. Количество фармацевтического агента, которое может быть доставлено посредством простой диффузии, также ограничено. Например, как только концентрация внутри рогового слоя эпидермиса становится равной концентрации снаружи, поток фармацевтического агента может остановиться. Таким образом, необходимо улучшение трансдермальной доставки композиций, локально или системно.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке композиций, локально или системно, и в некоторых вариантах осуществления к трансдермальной доставке композиций за счет неблагоприятной биофизической среды. Примеры включают ибупрофен или другие фармацевтические агенты. Объект настоящего изобретения в некоторых случаях включает взаимосвязанные продукты, альтернативные решения конкретной проблемы и/или множество различных применений одной или нескольких систем и/или изделий.

В одной серии вариантов осуществления предложены композиции, имеющие относительно высокую температурную стабильность. В некоторых вариантах осуществления композиция настоящего изобретения может включать полимер для стабилизации, пропиленгликоль и полисорбатное поверхностно-активное вещество. Неограничивающими примерами стабилизирующих полимеров являются ксантановая камедь, KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD; примером полисорбатного поверхностно-активного вещества является Полисорбат 20 (Polysorbate 20). Такая комбинация компонентов для создания высокотемпературной стабильности является неожиданной, так как композиции, включающие любой из этих двух компонентов (но не третий), как было установлено, не обеспечивает свойств высокой температурной стабилизации. В настоящее время не известно, почему такая комбинация компонентов исключительно эффективна при обеспечении относительно высокой температурной стабильности композиций, обсуждаемых в данном случае, так как такие компоненты, как известно, не принимают участия в каких-либо заметных химических реакциях друг с другом, а высокая температурная стабильность сильно падает, когда один из компонентов удаляют. Кроме того, пропиленгликоль, как известно, не работает в фармацевтических композициях как стабилизирующий агент.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для топической доставки к коже объекта. В одной серии вариантов осуществления композиция включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, 80% масс. композиции составляет вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает воду, хлорид натрия, донор оксида азота, глицерилстеарат, цетиловый спирт, хлорид калия, сквалан, полимер для стабилизации, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 44,2% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5,5% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 5,0% масс.

Композиция в другой серии вариантов осуществления включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% масс. композиции составляет вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции при получении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которые обсуждаются в данном изобретении. В одной серии вариантов осуществления композиция для лекарственного средства содержит донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% масс. композиции для лекарственного средства составляют вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

Композиция для лекарственного средства в еще одной серии вариантов осуществления включает воду, хлорид натрия, донор оксида азота, глицерилстеарат, цетиловый спирт, хлорид калия, сквалан, полимер для стабилизации, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

Композиция для лекарственного средства в еще одной серии вариантов осуществления включает каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 44,2% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5,5% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 5,0% масс.

Композиция для лекарственного средства в другой серии вариантов осуществления включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В еще одной серии вариантов осуществления композиция для лекарственного средства включает полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, 80% масс. композиции для лекарственного средства составляют вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу реализации одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу применения одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу продвижения одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении.

Другие преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания различных неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения. В случаях, где настоящее описание и документ, внесенный посредством ссылки, включают противоречивые и/или несовместимые данные, настоящее описание будет контрольным. Если два или несколько документов, введенных посредством ссылки, включают противоречивые и/или несовместимые данные относительно друг друга, то документ, имеющий последнюю дату вступления в силу, будет контрольным.

Подробное описание

Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке различных композиций. В некоторых аспектах трансдермальная доставка может быть облегчена за счет использования неблагоприятной биофизической среды. Одна серия вариантов осуществления предлагает композицию для топической доставки, содержащую ибупрофен и/или соль ибупрофена, и необязательно неблагоприятную биофизическую среду и/или донор оксида азота. В некоторых случаях композиция может быть стабилизирована с использованием комбинации полимера для стабилизации (такого как ксантановая камедь, KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD), пропиленгликоля и полисорбатного поверхностно-активного вещества, такого как Полисорбат 20; и такая комбинация неожиданно обеспечивает температурную стабильность композиции, например, при повышенных температурах, таких как, по меньшей мере, 40°С (по меньшей мере, приблизительно 104°F), в сравнении с композициями, не содержащими один или несколько из таких компонентов.

Один аспект настоящего изобретения предлагает композиции для топической доставки веществ, таких как фармацевтические агенты (например, лекарственные средства, биологические соединения и др.). Фармацевтические агенты могут быть нанесены на кожу субъекта, например, человека, чтобы содействовать лечению болезненных состояний или заболеваний и/или симптомов, связанных с ними. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает лечение болезненных состояний или заболеваний и/или недомоганий с использованием фармацевтических агентов (например, для лечения субъекта, у которого диагностировано болезненное состояние или заболевание, описанное в данном случае); и в некоторых случаях изобретение предлагает доставку минимального количества фармацевтических агентов, чтобы обеспечить эффективные уровни медикаментозного лечения, к подвергаемой воздействию области топически, ограничивая при этом побочные эффекты. В некоторых случаях эффективные дозы фармацевтического агента могут быть ниже эффективных доз фармацевтического агента при пероральном введении.

Например, в одной серии вариантов осуществления фармацевтический агент представляет собой ибупрофен и/или соль ибупрофена. Хотя ибупрофен является эффективным агентом против боли при пероральном введении, он может раздражать выстилку желудка, и людей, склонных к развитию язвы или имеющих раздражаемый верхний желудочно-кишечный тракт, обычно предупреждают об исключении применения ибупрофена. Таким образом, настоящее изобретение в одной серии вариантов осуществления обеспечивает возможность топического нанесения ибупрофена на участок воспаления или боли, исключив в результате остальную часть тела, в особенности желудок. Композиция также может включать донор оксида азота, такой как L-аргинин, который может быть полезен, например, для усиления локализованного кровотока у сайта доставки, что, в свою очередь, может увеличить доставку фармацевтического агента, например, локально или системно. В некоторых случаях усиление может иметь место за счет поддержания соответствующего концентрационного градиента у сайта доставки.

Кроме того, в некоторых случаях композиция может быть составлена таким образом, что она создает неблагоприятную биофизическую среду для фармацевтического агента (например, для ибупрофена). В случае неблагоприятной биофизической среды среда, окружающая фармацевтический агент, может быть такой, что фармацевтический агент будет находиться в химически и/или энергетически невыгодной среде относительно кожи (например, химический потенциал и/или свободная энергия фармацевтического агента в неблагоприятной биофизической среде значительно больше, чем химический потенциал и/или свободная энергия фармацевтического агента в коже, что энергетически способствует переходу в кожу), особенно относительно рогового слоя эпидермиса.

Примеры таких композиций обсуждены в международной патентной заявке № РСТ/US2005/013228, поданной 19 апреля 2005 г. под названием «Трансдермальная доставка целебных веществ, достигаемая с помощью неблагоприятной биофизической среды», (E. Fossel); опубликованной как WO 2005/102282 3 ноября 2005 г. (включена посредством ссылки). Другие методики для неблагоприятных биофизических сред обсуждены подробно в данном описании. Однако такие композиции часто не стабильны при относительно высоких температурах, например, при повышенных температурах, таких как, по меньшей мере, 40°С (по меньшей мере, приблизительно 104°F) в течение периода времени, по меньшей мере, приблизительно один день. Таким образом, в одной серии вариантов осуществления в данном случае предложены композиции, имеющие относительно высокую температурную стабильность. В некоторых вариантах осуществления, например, композиция настоящего изобретения может дополнительно включать полимер для стабилизации, пропиленгликоль и полисорбатное поверхностно-активное вещество. Неограничивающими примерами полимеров для стабилизации являются ксантановая камедь, KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD; примером полисорбатного поверхностно-активного вещества является Полисорбат 20. Другие примеры обсуждены в описании.

Такая комбинация компонентов для обеспечения высокотемпературной стабильности является неожиданной, так как композиции, включающие любые два из таких компонентов (но не третий), как установлено, не обеспечивает таких свойств такой высокотемпературной стабилизации. В настоящее время не известно, почему такая комбинация компонентов исключительно эффективна при содействии относительно высокотемпературной стабильности композиций, обсуждаемых в данном случае, так как такие компоненты, как известно, не принимают участия в каких-либо заметных химических реакциях друг с другом, а высокотемпературная стабильность сильно падает, когда один из компонентов удаляют. Кроме того, пропиленгликоль, как известно, не работает в фармацевтических композициях как стабилизирующий агент.

Например, в одной серии вариантов осуществления композиция может быть определена как композиция, которая обладает высокотемпературной стабильностью, путем определения, проявляет ли композиция разделение фаз в течение относительно длительного периода времени; например, в течение, по меньшей мере одного часа, по меньшей мере приблизительно 2 часов, по меньшей мере в течение одного дня, по меньшей мере приблизительно одной недели, по меньшей мере приблизительно 4 недель и т.д. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию подвергают воздействию комнатной температуры и комнатного давления в течение, по меньшей мере 1 часа, и композицию затем анализируют, чтобы определить, проявляет ли композиция разделение фаз или изменение в фазе. Стабильная смесь представляет собой смесь, которая не проявляет разделение фаз, тогда как нестабильная смесь может показывать фазовое разделение. Такая стабильность может быть полезной, например, для складирования композиции, транспортировки композиции, обеспечения срока хранения или др.

Фармацевтический агент (например, ибупрофен и/или соль ибупрофена) может присутствовать в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях фармацевтический агент может присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9% или, по меньшей мере, приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. Кроме того, фармацевтический агент может присутствовать в нативной форме и/или в виде соли. Например, если присутствует ибупрофен, то он может быть использован в нативной форме и/или в виде одной или нескольких солей ибупрофена, например, в виде натриевой соли ибупрофена, калиевой соли ибупрофена, лизиновой соли ибупрофена, аргининовой соль ибупрофена и т.д. Ибупрофен является коммерчески легко доступным средством.

Как используется в данном случае, «полимер для стабилизации» представляет собой полимер, который содержит ксантановую камедь, производное ксантановой камеди и/или эквивалент ксантановой камеди, например, KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD, KELZAN^® XC, KELZAN^® XCD, KELZAN^® D, KELZAN^® CC, XANTURAL^® 180, XANTURAL^® 75 или т.д., которые все могут быть получены коммерческим путем от различных поставщиков. В некоторых вариантах осуществления также возможны комбинации их и/или других полимеров. В некоторых случаях полимер для стабилизации выбирают так, чтобы он представлял собой полимер для стабилизации, который, по меньшей мере, в целом рассматривается как безопасный для применения человеком. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления полимер для стабилизации произведен синтетически и/или является полимером, который очищен до определенной степени. Полимер для стабилизации может иметь любую подходящую молекулярную массу, например, по меньшей мере, приблизительно 1 миллион, по меньшей мере, приблизительно 2 миллиона, по меньшей мере, приблизительно 5 миллионов, по меньшей мере, приблизительно 10 миллионов, по меньшей мере, приблизительно 25 миллионов или, по меньшей мере, приблизительно 50 миллионов.

Полимер для стабилизации может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, полимер для стабилизации может присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 0,1%, по меньшей мере, приблизительно 0,2%, по меньшей мере, приблизительно 0,3%, по меньшей мере, приблизительно 0,4%, по меньшей мере, приблизительно 0,5%, по меньшей мере, приблизительно 0,6%, по меньшей мере, приблизительно 0,7%, по меньшей мере, приблизительно 0,8%, по меньшей мере, приблизительно 0,9% или, по меньшей мере, приблизительно 1% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях может присутствовать более чем один полимер для стабилизации, и каждый полимер для стабилизации может присутствовать в любом подходящем количестве. В качестве конкретного примера в некоторых вариантах осуществления полимер для стабилизации состоит по существу из KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD. В некоторых случаях полимер для стабилизации может иметь фиксированное отношение KELTROL^® BT и/или KELTROL^® RD, например, 1:1 или 3:5 по массе. В другом примере KELTROL^® BT может присутствовать в концентрации приблизительно 0,3% масс., и KELTROL^® RD может присутствовать в концентрации 0,5% масс. из расчета на композицию, и один или оба из них могут присутствовать в одной из других концентраций, описанных выше. Комбинации таких и/или других полимеров для стабилизации также предполагаются в других вариантах осуществления, например, KELTROL^® BT и ксантановая камедь, KELTROL^® RD и ксантановая камедь, и др. В некоторых случаях могут быть использованы загустители вместо полимера для стабилизации или в сочетании с полимером для стабилизации. Многие загустители могут быть получены коммерческим путем. Загустители включают те загустители, которые используют в пищевой промышленности или представляют собой агенты по списку GRAS (обычно считающиеся безопасными), например, аргинин, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, коллаген, яичный белок, фурцелларан, желатин, агар и/или каррагинан, а также комбинации их и/или других полимеров для стабилизации. Таким образом, необходимо принимать во внимание, что в данном случае ссылки на полимеры для стабилизации в других вариантах осуществления следует понимать также как включающие загустители в сочетании или вместо полимеров для стабилизации.

Пропиленгликоль может быть получен коммерческим путем и может присутствовать в виде любого стереоизомера или рацемической смеси изомеров. Он может также присутствовать в любой подходящей концентрации. Например, пропиленгликоль может присутствовать в концентрации, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 3%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 9% или, по меньшей мере приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях другие гликоли могут быть использованы в сочетании или вместо пропиленгликоля, например, бутиленгликоль. Соответственно, необходимо учитывать, что в данном описании ссылки на пропиленгликоль в других вариантах осуществления, как следует понимать, также включают другие гликоли в сочетании или вместо пропиленгликоля.

Кроме того, полисорбатное поверхностно-активное вещество также может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях полисорбатное поверхностно-активное вещество может присутствовать в концентрации, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 3%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 9% или по меньшей мере приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В данном случае «полисорбатное поверхностно-активное вещество» представляет собой поверхностно-активное вещество, содержащее полисорбат. Например, поверхностно-активное вещество может включать сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат или другие соли сорбитана. В некоторых случаях полисорбатное поверхностно-активное вещество имеет молекулярную формулу:

где w, x, y и z являются любыми подходящими положительными целыми числами. Также w, x, y и z каждый независимо друг от друга могут быть одинаковыми или разными. В одной серии вариантов осуществления сумма w+x+y+z равна 20 (например, как в Полисорбате 20). В некоторых случаях другие полимерные сахара могут быть использованы вместо полисорбатного поверхностно-активного вещества или в сочетании с ним. Таким образом, следует учитывать, что в данном описании ссылки на полисорбатное поверхностно-активное вещество приведены в качестве примера, и в других вариантах осуществления следует понимать, что ссылки на полисорбатное поверхностно-активное вещество могут включать другие полимерные сахара в сочетании или вместо полисорбатного поверхностно-активного вещества.

В некоторых случаях композиция может иметь фиксированное отношение полимера для стабилизации к пропиленгликолю и к полисорбатному поверхностно-активному веществу. Например, их отношение может составлять приблизительно 1:1:1, приблизительно 1:6:3, приблизительно 1:6:2, приблизительно 1:7:2, приблизительно 1:7:3, приблизительно 1,5:1:1, приблизительно 1,5:6:3, приблизительно 1,5:6:4, приблизительно 1:6:2,5, приблизительно 1:6,25:2,5, приблизительно 1:6,25:2,5 и др. Как упоминалось выше, в некоторых вариантах осуществления такие соотношения могут быть полезны при обеспечении температурной стабильности композиции.

Как обсуждалось, композиция может также содержать донор оксида азота, например, L-аргинин и/или гидрохлорид L-аргинина. В некоторых случаях такой донор оксида азота может быть использован для усиления локализованного кровотока у сайта, где нанесена композиция, что может увеличить доставку фармацевтического агента. Донор оксида азота может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях донор оксида азота присутствует в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9% или, по меньшей мере, приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях можно использовать один или несколько доноров оксида азота (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д. доноров оксида азота).

«Донор оксида азота», как используется в данном случае, представляет собой соединение, которое способно высвобождать оксид азота и/или химически переносить остаток оксида азота к другой молекуле, напрямую или опосредованно, например, посредством биологического процесса. Донор оксида азота может высвобождать оксид азота в кожу и/или ткани, такие как слизистые и/или элементы кровеносной системы в близком соседстве к поверхности кожи. Неограничивающими примерами доноров оксида азота являются аргинин (например, L-аргинин и/или D-аргинин), производные аргинина (например, гидрохлорид L-аргинина и/или гидрохлорид D-аргинина), нитроглицерин, аддукты связанного с полисахаридом оксида азота и нуклеофила, N-нитрозо-N-замещенные гидроксиламины, 1,3-(нитрооксиметил)-фенил-2-гидроксибензоат и др., и/или любая комбинация их и/или других соединений.

Помимо L-аргинина и гидрохлорида L-аргинина другими неограничивающими примерами доноров оксида азота являются D,L-аргинин, D-аргинин или алкиловые (например, этиловый, метиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет.-бутиловый и т.д.) эфиры L-аргинина и/или D-аргинина (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, бутиловый эфир и т.д.) и/или их соли, а также другие производные аргинина и другие доноры оксида азота. Например, неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются гидрохлорид, глутамат, бутират или гликолат (например, глутамат L-аргинина, бутират L-аргинина, гликолат L-аргинина, гидрохлорид D-аргинина, глутамат D-аргинина и др.). Другими примерами доноров оксида азота являются соединения на основе L-аргинина, такие как, но без ограничения, L-гомоаргинин, N-гидрокси-L-аргинин, нитрозилированный L-аргинин, нитрозилированный L-аргинин, нитрозилированный N-гидрокси-L-аргинин, нитрозилированный N-гидрокси-L-аргинин, цитруллин, орнитин, линзидомин, ниприд, глутамин и др., а также их соли (например, гидрохлорид, глутамат, бутират, гликолат и т.д.); и/или любая комбинация их и/или других соединений. Другими неограничивающими примерами доноров оксида азота являются S-нитрозотриолы, нитриты, 2-гидрокси-2-нитрозогидразины или субстраты различных форм синтазы оксида азота. В некоторых случаях донор оксида азота может представлять собой соединение, которое стимулирует эндогенное производство оксида азота in vivo. Примерами таких соединений являются, но без ограничения, L-аргинин, субстраты различных форм синтазы оксида азота, некоторые цитокины, аденозин, брадикинин, калретикулин, бисакодил, фенолфталеин, ОН-аргинин или эндотелеин, и/или любая комбинация их и/или других соединений.

Соответственно, следует понимать, что в любом из вариантов осуществления, описанных в данном случае, которые описывают L-аргинин и/или гидрохлорид L-аргинина, в других вариантах осуществления также могут быть использованы другие доноры оксида азота вместо L-аргинина и/или гидрохлорида L-аргинина или в комбинации с L-аргинином и/или гидрохлоридом L-аргинина.

В некоторых случаях концентрация донора оксида азота в композиции может быть подобрана так, чтобы иметь продолжительность эффективного лечения, по меньшей мере, приблизительно 3 часа, по меньшей мере, приблизительно 5 часов или, по меньшей мере, приблизительно 8 часов или более в некоторых случаях. Продолжительность также можно контролировать, например, путем регулирования концентрации пенетрирующего агента, используемого в комбинации с донором оксида азота. Пенетрирующие агенты подробно обсуждены в описании. Реальная концентрация для конкретного варианта применения может быть определена квалифицированным в данной области специалистом с использованием не более чем рутинных опытов, например, путем измерения величины транспорта донора оксида азота, как функции концентрации in vitro, через трупную кожу или подходящие животные модели, кожные трансплантаты, синтетические модельные мембраны, человеческие модели или др.

В качестве конкретного неограничивающего примера в некоторых вариантах осуществления оксид азота обеспечивают за счет использования L-аргинина, например, в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 0,5% масс. (% масс. или масс./об.) L-аргинина (необязательно с одним или несколькими обсужденными пенетрирующими агентами, например, пенетрирующим агентом, способным создавать неблагоприятную биофизическую среду), по меньшей мере, приблизительно 0,75% масс., по меньшей мере, приблизительно 1% масс., по меньшей мере, приблизительно 2% масс., по меньшей мере, приблизительно 3% масс., по меньшей мере, приблизительно 5% масс., по меньшей мере, приблизительно 7% масс., по меньшей мере, приблизительно 10% масс. или, по меньшей мере, приблизительно 15% масс. L-Аргинин может находиться в подходящем носителе для доставки, таком как крем или примочка. L-аргинин может быть особенно полезен в некоторых случаях благодаря его низкой токсичности, его высокой растворимости и/или его низкой стоимости. Другие примеры доноров оксида азота обсуждены в международной патентной заявке № РСТ/US2005/005726, поданной 23 февраля 2005 под названием «Топическая доставка донора оксида азота для улучшения внешнего вида тела или кожи» (E.T. Fossel); опубликована как WO 2005/081964 9 сентября 2005 г. и включена посредством ссылки.

Не привязываясь к какой-либо теории, в целом полагают, что поток фармацевтического агента через кожу может замедляться по мере того, как этот агент накапливается в ткани. Первый закон диффузии Фика подтверждает, что когда концентрация внутри становится по существу равной концентрации снаружи, пассивный поток останавливается. Повышенный локализованный кровоток может предотвращать или, по меньшей мере, снижать остановку потока фармацевтического агента. Следовательно, когда композицию наносят на кожу, фармацевтический агент выходит из носителя в ткань легче, так как фармацевтический агент распределен потоком и не накапливается по концентрации в ткани. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические агенты, например, ибупрофен и/или соль ибупрофена, могут быть введены в кожу.

В различных вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда настоящего изобретения может содержать в высокой концентрации осмотические агенты высокой ионной силы, такие как мочевины, сахара или углеводы, среду с высоким значением рН (например, больше чем приблизительно 9, больше чем приблизительно 10, больше чем приблизительно 11, больше чем приблизительно 12 или больше чем приблизительно 13), среду с низким значением рН (меньше чем приблизительно 5, меньше чем приблизительно 3, меньше чем приблизительно 2), высоко гидрофобные компоненты или высоко гидрофильные компоненты или другие вещества, которые вызывают повышение химического потенциала и/или свободной энергии фармацевтического агента, или любую комбинацию двух или более этих и/или других соединений. Гидрофобный компонент в некоторых вариантах осуществления может иметь коэффициент распределения октанол/вода, по меньшей мере, приблизительно 100, по меньшей мере, приблизительно 1000, по меньшей мере, приблизительно 10⁴, по меньшей мере, приблизительно 10⁵ или больше в некоторых случаях. Аналогично, гидрофильный компонент может иметь коэффициент распределения октанол/вода меньше чем приблизительно 0,01, меньше чем приблизительно 10^-3, меньше чем приблизительно 10^-4 или меньше чем приблизительно 10^-5 в некоторых случаях.

В некоторых случаях композиция определяет биофизическую неблагоприятную среду. В других случаях фармацевтический агент может быть упакован таким образом, чтобы его переносило в ткань и/или его заряд был нейтрализован за счет дериватизации и/или образования нейтральной соли. Примерами биофизически неблагоприятных сред являются, но без ограничения, среды с высокой ионной силой (например, за счет добавления мочевин, сахаров, углеводов и/или ионных солей, таких как хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, холинхлорид, фторид натрия, бромид лития и т.д.); а также комбинации их и/или других агентов, например, с высокой ионной силой (например, больше чем приблизительно 0,25 М, больше чем приблизительно 1 М, больше чем приблизительно 2 М, больше чем приблизительно 3 М, больше чем приблизительно 5 М, больше чем приблизительно 10 М, больше чем приблизительно 15 М, больше чем приблизительно 20 М, больше чем приблизительно 25 М, и больше в некоторых случаях; приблизительно от 0,25 до 15 М, приблизительно от 5 до 15 М, приблизительно от 10 до 15 М и т.д.); среды с высоким или низким значением рН (например, за счет добавления фармацевтически приемлемых солей или оснований, например, так, чтобы значение рН находилось в интервале приблизительно от 3 и до 7, приблизительно от 3 до 6, приблизительно от 3 до 5, приблизительно от 7 до 11, приблизительно от 8 до 11, приблизительно от 9 до 11 и т.д.); или высоко гидрофобные среды (например, за счет снижения содержания воды и повышения содержания липида, масла и/или воска в среде). В некоторых вариантах осуществления ионная сила представляет собой любую величину больше чем двукратная величина физиологической ионной силы крови.

Другие сильно заряженные молекулы, такие как полилизин, полиглутамин, полиаспартат и др., или сополимеры таких сильно заряженных аминокислот, также могут быть использованы в некоторых вариантах осуществления для создания неблагоприятной биофизической среды. Неограничивающими примерами носителей для доставки, которые могли бы быть перенесены в ткани, включают липосомы или эмульсии коллагена, коллагеновые пептиды или другие компоненты кожи или базальной мембраны. Неограничивающими примерами нейтрализации заряда являются доставка фармацевтического агента в форме или сложного эфира или соли, которые являются электрически нейтральными. В некоторых вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда может включать любые два или несколько из этих условий. Например, неблагоприятная биофизическая среда может включать высоко гидрофобную среду с высокой ионной силой и высоким значение рН или низким значением рН и высоко гидрофобную среду с высоким значением рН или низким значением рН, которая содержит липосомы, или др.

В некоторых вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда также может быть создана за счет помещения фармацевтического агента, который является относительно сильно заряженным, в гидрофильную, маслянистую среду, например, в крем на масляной основе или примочку, содержащие небольшое количество воды или не содержащие воду. Абсорбции можно дополнительно содействовать путем комбинирования использования неблагоприятной биофизической среды с использованием пенетрирующих агентов, что также описано в данном случае.

В одной серии вариантов осуществления композиция может быть представлена в виде эмульсии. Как известно специалисту в данной области техники, эмульсия обычно включает первую фазу (например, дисперсную фазу), находящуюся в пределах второй жидкой фазы (например, дисперсионной (непрерывной) фазы). Фармакологический агент (например, ибупрофен) может находиться в любой или в обеих фазах. Кроме того, другие материалы, такие как материалы, описанные в изобретении, могут присутствовать в той же фазе, что и фармакологический агент. Например, когда они присутствуют, то донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль и/или полисорбатное поверхностно-активное вещество все могут находиться в той же фазе, что и фармакологический агент, например, в дисперсной фазе и/или в дисперсионной фазе.

Другой аспект настоящего изобретения в целом относится к композициям для топической доставки, имеющей, по массе, по меньшей мере, приблизительно 50%, по меньшей мере, приблизительно 70%, по меньшей мере, приблизительно 80%, по меньшей мере, приблизительно 85%, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 95%, или по существу всю композицию, содержащую воду, по меньшей мере, одну хлоридную соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. Композиция также может включать другие компоненты, например, глицерилстеарат, цетиловый спирт, сквалан, изопропилмиристат и/или олеиновую кислоту, которые могут образовывать часть или весь остаток композиции. Примеры их и/или других компонентов описаны в данном изобретении.

Вода может присутствовать в любой подходящей концентрации, например, в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 20%, по меньшей мере, приблизительно 25%, по меньшей мере, приблизительно 30%, по меньшей мере, приблизительно 35%, по меньшей мере, приблизительно 40%, по меньшей мере, приблизительно 45% или, по меньшей мере, приблизительно 50% масс. из расчета на композицию. В некоторых вариантах осуществления вода присутствует в концентрации приблизительно 40,9% масс. из расчета на композицию.

Неограничивающими примерами хлоридных солей являются хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, холинхлорид и т.д. В некоторых случаях может присутствовать больше чем одна хлоридная соль, например, хлорид натрия и хлорид калия. Хлоридная(ые) соль(и) может(могут) присутствовать в любой подходящей концентрации, а в некоторых случаях хлоридная(ые) соль(и) может(могут) создавать неблагоприятную биофизическую среду. Например, хлоридная(ые) соль(и) может(могут) присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9%, по меньшей мере, приблизительно 10%, по меньшей мере, приблизительно 12%, по меньшей мере, приблизительно 15%, по меньшей мере, приблизительно 17% или, по меньшей мере, приблизительно 20% масс. из расчета на композицию.

В одной серии вариантов осуществления в качестве неограничивающего примера композиция может состоять по существу из воды, хлорида натрия, донора оксида азота, глицерилстеарата, цетилового спирта, хлорида калия, сквалана, полимера для стабилизации, изопропилмиристата, олеиновой кислоты, пропиленгликоля, полисорбатного поверхностно-активного вещества и ибупрофена и/или соли ибупрофена.

В некоторых случаях в качестве неограничивающих примеров глицерилстеарат присутствует в концентрации приблизительно 7% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях цетиловый спирт присутствует в концентрации приблизительно 7% масс. из расчета на композицию. В одной серии вариантов осуществления сквалан присутствует в концентрации приблизительно 4% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях хлорид калия присутствует в концентрации приблизительно 5% масс. из расчета на композицию. В одной серии вариантов осуществления изопропилмиристат присутствует в концентрации приблизительно 1% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях олеиновая кислота присутствует в концентрации приблизительно 1% масс. из расчета на композицию.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 40,9% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 7,5% масс.

В некоторых аспектах изобретения композицию настоящего изобретения вводят субъекту с использованием носителя для доставки, такого как крем, гель, жидкость, примочка, спрей, аэрозоль или трансдермальный пластырь. В одной серии вариантов осуществления композиция изобретения может быть нанесена на бандаж или может быть пропитан бандаж или пластырь, нанесенный на кожу субъекта. Определение «субъект», как это используется в данном случае, означает человека или животное. Примерами субъектов являются, но без ограничения, млекопитающие, такие как собака, кошка, лошадь, осел, кролик, корова, свинья, овца, коза, крыса (например, Rattus Norvegicus), мышь (например, Mus musculus), морская свинка, хомяк, приматы (например, макака, шимпанзе, бабуин, человекообразная обезьяна, горилла и т.д.) или др. Такие носители для доставки могут быть нанесены на кожу субъекта, такого как человек. Примеры носителей для доставки обсуждены в описании. Носитель для доставки может стимулировать перенос в кожу эффективной концентрации донора оксида азота и/или фармацевтического агента, напрямую или опосредованно. Например, носитель для доставки может включать один или несколько пенетрирующих агентов, что также описано в данном случае. Специалисту в данной области техники будут понятны системы и методики введения донора оксида азота и/или фармацевтического агента в носители для доставки, такие как крем, гель, жидкость, примочка, спрей, аэрозоль или трансдермальный пластырь. В некоторых случаях концентрация донора оксида азота и/или фармацевтического агента в носителе для доставки может быть уменьшена за счет включения более высокого количества или более высокой концентрации пенетрирующего агента, или повышена, чтобы удлинить положительный эффект. В одной серии вариантов осуществления донор оксида азота и/или фармацевтический агент могут быть использованы в сочетании с адъювантом, таким как теофиллин (например, при 10% масс. на объем).

Другие материалы могут присутствовать в носителе для доставки, например, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и др. Например, крем может включать один или несколько компонентов из числа воды, минерального масла, глицерилстеарата, сквалана, стеарата пропиленгликоля, масла зародышей пшеницы, глицерилстеарата, изопропилмиристата, стерилстеарата, полисорбата 60, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, ацетата токоферола, коллагена, сорбитанстеарата, витамина А и Д, триэтаноламина, метилпарабена, экстракта алоэ вера, имидазолидинилмочевины, пропилпарабена, PND и/или ВНА.

В качестве конкретных неограничивающих примеров крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): воду (20-80%), белое масло (3-18%), глицерилстеарат (0,25-12%), сквалан (0,25-12%), цетиловый спирт (0,1-11%), стеарат пропиленгликоля (0,1-11%), масло зародышей пшеницы (0,1-6%), полисорбат 60 (0,1-5%), пропиленгликоль (0,05-5%), коллаген (0,05-5%), сорбитанстеарат (0,05-5%), витамин А (0,02-4%), витамин Д (0,02-4%), витамин Е (0,02-4%), триэтаноламин (0,01-4%), метилпарабен (0,01-4%), экстракт алоэ вера (0,01-4%), имидазолидинилмочевину (0,01-4%), пропилпарабен (0,01-4%), ВНА (0,01-4%), гидрохлорид L-аргинина (0,25-25%), хлорид натрия (0,25-25%), хлорид магния (0,25-25%) и/или холинхлорид (0,25-25%). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д.

В другом варианте осуществления крем может включать фармацевтический агент, такой как ибупрофен, и один или несколько компонентов из числа следующих компонентов в любом подходящем количестве: воду (например, 20-80%), гидрохлорид L-аргинина (например, 0-25%), хлорид натрия (например, 0-25%), хлорид калия (например, 0-25%), глицерилстеарат (например, 0-15%), цетиловый спирт (например, 0-15%), сквалан (например, 0-15%), изопропилмиристат (например, 0-15%), олеиновую кислоту (например, 0-15%), Tween 20 (например, 0-10%) и/или бутандиол (например, 0-10%). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д.

В некоторых вариантах осуществления крем может содержать фармацевтический агент и один или несколько ионных солей в концентрации, по меньшей мере, достаточной для создания неблагоприятной биофизической среды относительно фармацевтического агента. Например, крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): заряженный и/или связанный водородной связью объект (0,001-30%), холинхлорид (1-30%), хлорид натрия (2-30%) и/или хлорид магния (1-20%) масс./об.). В другом примере крем может включать один или несколько компонентов (масс./об.): гидрохлорид L-аргинина (2,5-25%), холинхлорид (10-30%), хлорид натрия (5-20%) и/или хлорид магния (5-20%). В еще одном примере крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): креатин (0,001-30%), инозин (0,001-30%), холинхлорид (1-30%), хлорид натрия (2-30%), хлорид магния (1-20%), L-аргинин (0,1-25%) и/или теофиллин (0,1-20%). В некоторых случаях крем также может содержать гидрохлорид L-аргинина (0-12,5%) и/или теофиллин (0-10%) (масс./об.). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д. В таких примерах хлоринхлорид, хлорид натрия и/или хлорид магния могут быть использованы для создания среды с высокой ионной силой.

Хотя в данном случае описаны ибупрофен и/или соль ибупрофена, следует понимать, что они являются только примером, и в других вариантах осуществления могут быть использованы другие фармацевтические агенты вместо ибупрофена и/или его соли или в дополнение к ибупрофену и/или его соли. Неограничивающими примерами фармацевтических агентов являются небольшие молекулы (например, имеющие молекулярную массу менее чем приблизительно 2000 Дальтон, менее чем приблизительно 1500 Дальтон или менее чем приблизительно 1000 Дальтон), пептиды (например, имеющие менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 20 или менее чем приблизительно 25 аминокислот), протеины (обычно больше чем пептиды), гормоны, витамины, нуклеиновые кислоты или др. Дополнительными примерами подходящих фармацевтических агентов для использования в настоящем изобретении являются, но без ограничения, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), такие как ацетилсалициловая кислота, напроксен, целекоксиб, рефекоксиб и др.; фармацевтические агенты с наркотическим действием, такие как морфин, кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон и другие аналогичные наркотики; фармацевтические агенты для эректильной или сексуальной дисфункции, такие как йохимбе, алпростадил, силденафил, сиализ, уприма, варденаифил или др.; фармацевтические агенты для мигрени, такие как дигидроэрготамин и его соли, эрготамин и его соли, сурнатрипан и его соли, ризатрипан и его соли, золмитриптан и его соли, и др.; фармацевтические агенты для лечения волос, такие как финастерид, эфлорнитин, миноксидил или др.; или другие фармацевтические агенты, такие как ниацин, лидокаин, бензокаин, напроксен и др. Дополнительными примерами являются улучшающие мышечную активность агенты, например, креатин или предшественники креатина (например, креатин-фосфат), аргинин и/или другие доноры оксида азота, и/или предшественники АТФ, такие как инозин, аденозин, инозин, аденин, гипоксантин, рибоза, фосфат (например, мононатрийфосфат) и др., и/или анаболические стероидные агенты, такие как андростен, DHEA, андростендиол, андростендион или др. Другим примером является эфедра или ее компоненты, такие как эфедрин и псевдоэфедрин. Еще одним примером является химиотерапевтические агенты или агенты для лечения рака и/или вирусных инфекций, например, но без ограничения, тамоксифен (например, для лечения рака груди), цисплатин, карбоплатин и родственные молекулы, циклофосфамид и родственные молекулы, алкалоиды винка, эпиподофиллотоксины, в том числе таксол, ацикловир или др. Например, рак и/или вирусные инфекции могут представлять собой рак кожи, рак груди, рак полового члена, рак яичка или другие локализованные раки или вирусные инфекции, такие как герпес.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтический агент может быть объединен с пенетрирующим агентом, то есть, агентом, который повышает транспорт фармацевтического агента в кожу относительно транспорта в отсутствие пенетрирующего агента. В некоторых вариантах осуществления пенетрирующий агент может определять и/или может быть смешан с неблагоприятной биофизической средой. Примерами пенетрирующих агентов являются олеорезин капсикам или его составляющие, или некоторые молекулы, содержащие гетероциклические кольца, которые присоединены к углеводородной цепи.

Неограничивающими примерами пенетрирующих агентов являются, но без ограничения, катионные, анионные или неионные поверхностно-активные вещества (например, додецилсульфат натрия, полиоксамеры и др.), жирные кислоты и спирты (например, этанол, олеиновая кислота, лауриновая кислота, липосомы и др.); антихолинергические агенты (например, бензилонийбромид, бромид оксифенония); алканоны (например, н-гептан); амиды (например, мочевина, N,N-диметил-м-толуамид); эфиры жирных кислот (например, н-бутират); органические кислоты (например, лимонная кислота); полиолы (например, этиленгликоль, глицерин); сульфоксиды (например, диметилсульфоксид); терпены (например, циклогексен); мочевины; сахара; углеводы или другие агенты. В некоторых вариантах осуществления пенетрирующий агент включает соли, например, описанные в данном изобретении.

Таким образом, другой аспект изобретения предлагает доставку фармацевтических агентов (например, лекарственных средств, биологических соединений и т.д.) в тело, и такое лечение может быть системным или локализованным, например, направленным на конкретное место тела, такое как голова, одна и несколько специфических мышц, гениталии и др., в зависимости от конкретного варианта применения.

В одной серии вариантов осуществления фармацевтические агенты вводят для содействия лечению болезненных состояний или заболеваний и ассоциирующихся с ними симптомов. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает лечение болезненных состояний или заболеваний и/или недомоганий с использованием фармацевтических агентов (например, для лечения субъекта, у которого диагностировано болезненное состояние или заболевание), и в некоторых случаях изобретение предлагает доставку минимального количества фармацевтических агентов, чтобы обеспечить эффективные уровни медикаментозного лечения, к подвергаемой воздействию области топически, ограничивая при этом побочные эффекты. В некоторых случаях эффективная доза фармацевтического агента может быть ниже, чем эффективная доза фармацевтического агента при пероральном введении. Другие варианты осуществления изобретения предлагают способы лечения боли, например, боли вследствие мигрени, боли из-за артрита, другие головные боли, суставные боли, мышечные боли и другие типы болезненных ощущений. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления композиция может быть топически нанесена на конкретное место тела, например, на участок боли. Кроме того, в некоторых случаях композиции, описанные в данном изобретении, могут быть использованы при получении лекарственного средства для лечения боли или других заболеваний или состояний, обсужденных в изобретении.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему одну или несколько композиций, обсуждающихся в изобретении. Определение «набор», как это используется в данном случае, обычно определяет упаковку или комплект, включающие одну или несколько композиций изобретения и/или другие композиции, связанные с изобретением, например, которые обсуждены в изобретении. Каждая из композиций набора может быть представлена в жидкой форме (например, в растворе) или в твердой форме (например, в виде высушенного порошка). В некоторых случаях некоторые композиции можно составлять или другим образом преобразовать (например, в активную форму), например, путем добавления подходящего растворителя или других образцов, которые могут быть или могут не быть обеспечены с помощью набора. Примеры других композиций и компонентов, связанных с изобретением, включают, но без ограничения, растворители, поверхностно-активные вещества, разбавители, соли, буферы, эмульгаторы, хелатообразователи, наполнители, антиоксиданты, связующие агенты, придающие объем наполнители, консерванты, осушающие агенты, противомикробные средства, иглы, шприцы, упаковочные материалы, пробирки, пузырьки, колбы, стаканы, чашки, фритты, фильтры, кольца, зажимы, обертки, пластыри, контейнеры и т.д., например, для применения, введения, модифицирования, составления, хранения, упаковки, получения, смешения, разбавления и/или сохранения композиций, компонентов для конкретного применения, например, на модели и/или субъекте.

Набор настоящего изобретения в некоторых случаях может включать инструкции в любой форме, которая представлена в связи с композициями изобретения таким образом, чтобы любой обычный специалист в данной области техники мог понять, что инструкции должны ассоциироваться с композициями изобретения. Например, инструкции могут содержать инструкции по применению, модифицированию, смешению, разбавлению, сохранению, введению, составлению, хранению, упаковке и/или приготовлению композиций и/или других композиций, связанных с набором. В некоторых случаях инструкции также могут содержать инструкции по доставке и/или введению композиции, например, в случае конкретного применения, например, на модели и/или субъекте. Инструкции могут быть представлены в любой форме, воспринимаемой специалистом в данной области техники в качестве подходящего носителя для таких инструкций; например, с помощью письменных или печатных, устных, слуховых (например, телефонных), цифровых, оптических, визуальных (например, видеолента, DVD и др.) или электронных сообщений (включая Интернет или веб-связь), предоставленных любым образом.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу продвижения одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном случае, к способам продвижения получения или применения композиций, таких как композиции, описанные в изобретении, к способам продвижения наборов, описанных выше, и т.д. Как используется в данном случае, определение «продвижение» включает все способы ведения бизнеса, в том числе, но без ограничения, способы продаж, рекламирования, ассигнования, лицензирования, заключения контрактов, информирования, обучения, исследования, импорта, экспорта, ведения переговоров о купле-продаже, финансирования, предоставления займов, торговли, продажи через торговые автоматы, перепродажи, распространения, возмещения, возврата, страхования, патентования или др., которые связаны с системами, устройствами, инструментами, изделиями, способами, композициями, наборами и т.д. изобретения, которые обсуждены в описании. Способы продвижения могут быть осуществлены любой стороной, в том числе, но без ограничения, отдельными сторонами, фирмами (государственными или частными), партнерами, корпорациями, трестами, подрядными или субподрядными организациями, образовательными институтами, такими как колледжи и университеты, исследовательскими институтами, госпиталями или другими клиниками, правительственными учреждениями и т.д. Мероприятия по продвижению могут включать передачу информации в любой форме (например, с помощью письменных, устных и/или электронных сообщений, таких как, но без ограничения, e-mail, телефон, Интернет, веб-связь), которая однозначно связана с изобретением.

В одной серии вариантов осуществления способ продвижения может включать одну или несколько инструкции. Как используется в данном случае, определение «инструкции» может определять компонент обучающей программы (например, руководства, справочники, предупреждения, этикетки, примечания ЧаВо (FAQ) или «часто задаваемые вопросы и др.), и обычно включает письменные инструкции по изобретению или связанные с изобретением и/или с упаковкой изобретения. Инструкции могут включать обучающие информационные сообщения в любой форме (например, устные, электронные, слуховые, цифровые, оптические, визуальные и т.д.), обеспечиваемые любым образом с тем, чтобы пользователь ясно понимал, что инструкции должны быть связаны с изобретением, например, обсуждавшемся в данном случае.

Приведенные ниже документы включены в описание в качестве ссылки: международная патентная заявка № РСТ/US98/19429, поданная 17 сентября 1998 г. под названием «Доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E. Fossel), опубликована как WO 99/13717 25 марта 1999 г.; международная патентная заявка № РСТ/US2005/005726, поданная 23 февраля 2005 г. под названием «Топическая доставка донора оксида азота для улучшения внешнего вида тела и кожи» (E. Fossel, et al.), опубликована как WO 2005/081964 9 сентября 2005 г.; международная патентная заявка № РСТ/US2005/013228, поданная 19 апреля 2005 г. под названием «Трансдермальная доставка целебных веществ, достигаемая с помощью неблагоприятной биофизической среды» (E. Fossel), опубликована как WO 2005/102282 3 ноября 2005 г.; и международная патентная заявка № РСТ/US2005/013230, поданная 19 апреля 2005 г. под названием «Положительные эффекты повышения локального кровотока» (E. Fossel), опубликована как WO 2005/102307 3 ноября 2005 г.

Также в данное описание посредством ссылки включены: патентная заявка США с рег. номером 08/932227, поданная 17 сентября 1997 г. под названием «Топическая доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2002/0041903 11 апреля 2002 г.; патентная заявка США с рег. номером 10/201635, поданная 22 июля 2007 г. под названием «Топическая доставка L-аргинина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2003/0028169 6 февраля 2003 г.; патентная заявка США с рег. номером 10/213286, поданная 5 августа 2002 г. под названием «Топическая и пероральная доставка агринина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2003/0018076 23 января 2003 г.; патент США № 5895658, выданный 20 апреля 1999 г., под названием «Топическая доставка L-аргинина с целью обеспечения разогрева тканей» (E.T. Fossel); патент США № 5922332, выданный 13 июля 1999 г., под названием «Топическая доставка аргинина для ослабления боли» (E.T. Fossel); патент США № 6207713, выданный 27 марта 2001 г., под названием «Топическая и пероральная доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E.T. Fossel); и патент США № 6458841, выданный 1 октября 2002 г., под названием «Топическая и пероральная доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E.T. Fossel).

Следующий пример предназначен для иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, но не является примером всего объема изобретения.

ПРИМЕР 1

Данный пример иллюстрирует один из способов получения трансдермальной композиции настоящего изобретения, включающей ибупрофен. Полученная композиция представлена в таблице 1. Конечно, специалисту в данной области техники будет понятно, что процентный состав, отличный от приведенного ниже процентного состава, также возможен в соответствии с другими вариантами осуществления.

Таблица 1
Ингредиент	% масс./масс.
Вода	40,9
Хлорид натрия	10,0
Гидрохлорид L-аргинина	7,5
Ибупрофен (натриевая соль)	7,5
Глицерилстеарат (SE)	7,0
Цетиловый спирт	7,0
Хлорид калия	5,0
Сквалан	4,0
Ксантановая камедь	0,8
Изопропилмиристат	1,0
Олеиновая кислота	1,0
Пропиленгликоль	5,0
Полисорбат 20 (Polysorbate-20)	2,0

Для получения препарата данного примера хлорид натрия, хлорид калия, L-аргинин и ибупрофен смешивают в воде, затем нагревают до 74°С при быстром перемешивании. В отдельной емкости остальные ингредиенты смешивают вместе и нагревают до 74°С. Другие ингредиенты затем добавляют к водной фазе при 74°С при быстром перемешивании. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры при постоянном перемешивании. На этом этапе образуется эмульсия с относительно тонкой консистенцией. Эмульсию затем гомогенизируют при высокой скорости при комнатной температуре до более тонкой консистенции.

Хотя в описании описано и проиллюстрировано несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, специалист в данной области техники легко увидит ряд других средств и/или структур для осуществления функций и/или для получения результатов и/или одного или нескольких преимуществ, описанных в изобретении; и каждый их таких вариантов и/или модификаций, как полагают, находится в рамках объема настоящего изобретения. В целом, специалисту в данной области техники будет легко понять, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описанные в изобретении, следует рассматривать только в качестве примеров, и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретного варианта применения или вариантов применения, для которых используют указания настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно или он будет способен обнаружить с использованием не более чем рутинных экспериментов много эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном описании. Следовательно, следует понимать, что описанные выше варианты осуществления представлены только в качестве примера и что в рамках объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов изобретение может быть реализовано на практике иным образом, чем это конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение относится к каждому отдельному признаку, системе, изделию, материалу, набору и/или способу, описанному в данном описании. Кроме того, комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно несовместимыми, входит в объем настоящего изобретения.

Все определения, которые обозначены и которые используют в данном случае, как следует понимать, проверены определениями словарей, определениями в документах, включенных посредством ссылки, и/или обычными значениями обозначенных понятий.

Союз «и/или», который используют в описании и в формуле изобретения, как следует понимать, означает «любой или оба» элемента, соединенные таким образом, то есть, элементы, которые в некоторых случаях присутствуют вместе и в других случаях присутствуют по отдельности. Множество элементов, перечисленных с помощью союза «и/или», следует рассматривать таким же образом, то есть, «один или несколько» элементов, соединенных таким образом. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных с помощью условия «и/или», независимо от того, связаны или не связаны эти элементы с конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с формулировкой с возможностью расширения, такой как «содержащий», может относиться в одном из вариантов только к А (необязательно включающему элементы, отличные от В); в другом варианте только к В (необязательно включающему элементы, отличные от А); и в еще другом варианте осуществления, как к А, так и к В (необязательно включающим другие элементы) и т.д.

Как используется в данном случае в описании и в формуле изобретения, союз «или», как следует понимать, имеет то же самое значение, как и союз «и/или», определенный выше. Например, при разделении позиций в перечислении союзы «или» или «и/или» следует интерпретировать как включающие, то есть, включение, по меньшей мере, одного элемента, но также включающие более одного из числа или списка элементов и, необязательно дополнительные неперечисленные позиции. Только определения, однозначно указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, когда используют в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению только одного элемента из числа или списка элементов. В целом союз «или», как это используется в данном случае, следует интерпретировать как указывающий на исключающие альтернативы (то есть, «один или другой, но не оба»), когда им предшествуют определения исключительности, такие как «любой», «один из», «только один из» или «точно один из». Выражение «состоящий по существу из», когда его используют в формуле изобретения, будет иметь обычное значение, используемое в патентном законодательстве.

В данном случае в описании и в формуле изобретения, выражение «по меньшей мере» в ссылке на перечень из одного или нескольких элементов, как следует понимать, означает, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого одного или нескольких элементов в списке элементов, но необязательно включающий, по меньшей мере, один из каждого и любого конкретно перечисленного элемента в пределах списка элементов и не исключающий другие комбинации элементов в перечне элементов. Такое определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в рамках перечня элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере», независимо от того относятся или не относятся они к тем элементам, которые определены конкретно. Следовательно, в качестве неограничивающего примера выражение «по меньшей мере, один из А и В» (или, равнозначно, «по меньшей мере, один из А или В», или равнозначно «по меньшей мере, один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включающему более чем один элемент, А, в отсутствие В (и необязательно включающему элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, не обязательно включающему более чем один элемент, В, в отсутствие А (и необязательно включающему элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включающему более чем один элемент, А, и по меньшей мере, необязательно включающему более чем один элемент, В (и необязательно включающему другие элементы); и т.д.

Следует понимать, что, если однозначно не указано противоположное, в любых способах, заявленных в данном случае, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором стадии или действия перечислены в данном способе.

В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании, все переходные выражения, такие как «состоящий из», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «держащий», «составленный из» и т.д., как следует понимать, имеют возможность расширения; то есть, означают включение, а не ограничение. Только переходные выражения «состоящий из» и «состоящий по существу из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными выражениями, соответственно, как это представлено в публикации United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03.

1. Композиция для топической доставки ибупрофена к коже субъекта, содержащая:
донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль;
полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и
ибупрофен и/или соль ибупрофена.

2. Композиция по п.1, где композиция является стабильной при воздействии температуры 40°С в течение времени, выбранного из, по меньшей мере, одного дня, по меньшей мере, одной недели, и, по меньшей мере, 4 недель.

3. Композиция по п.1, где композиция представляет собой крем, гель, примочку или трансдермальный пластырь.

4. Композиция по п.1, где донор оксида азота присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 0,5 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию, и, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию.

5. Композиция по п.1, где ионная соль присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию, и, по меньшей мере, 10 мас.% из расчета на композицию.

6. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда включает одну или несколько солей, выбранных из группы, включающей хлорид натрия, холинхлорид, хлорид магния и хлорид кальция.

7. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда имеет ионную силу, выбранную из группы, включающей, по меньшей мере, 0,25 М и, по меньшей мере, 1 М.

8. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда имеет значение рН, выбранное из группы, включающей, по меньшей мере, 9 и меньше чем 5.

9. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит упаковку, содержащую донор оксида азота, причем упаковка выбрана из группы, включающей липосомы, эмульсию коллагена, коллагеновые пептиды и их комбинации.

10. Композиция по п.1, где полимер для стабилизации присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 0,5 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 0,8 мас.% из расчета на композицию.

11. Композиция по п.1, где пропиленгликоль присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 3 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию.

12. Композиция по п.1, где полисорбатное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 1 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 2 мас.% из расчета на композицию.

13. Композиция по п.1, где полисорбатное поверхностно-активное вещество имеет формулу:

14. Композиция по п.13, где сумма w+x+y+z равна 20.

15. Композиция по п.1, где ибупрофен и/или соль ибупрофена присутствуют в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 1 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 3 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию.

16. Способ лечения боли, включающий нанесение субъекту композиции по п.1.

17. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит глицерилстеарат, цетиловый спирт, сквалан, изопропилмиристат и олеиновую кислоту.

18. Композиция по п.1, дополнительно содержащая воду в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 35 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 40 мас.% из расчета на композицию.

19. Композиция по п.1, где донор оксида азота содержит L-аргинин.

20. Композиция по п.1, где донор оксида азота содержит гидрохлорид L-аргинина.