Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога

Авторы патента:

БЛУМ Стивен Роберт (GB)

C07K14/575 - гормоны (производные про-опиомеланокортина, про-энкефалина или про-диморфина C07K 14/665, например кортикотропин C07K 14/695)

A61P5/48 - панкреатических гормонов

A61P1/00 - Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы

A61K38/18 - стимуляторы роста; регуляторы роста

Владельцы патента RU 2506273:

Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид (GB)

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению аналогов панкреатического полипептида человека, и может быть использовано в медицине. Предложенные аналоги отличаются от нативного панкреатического полипептида человека заменами аминокислот по одному или более остатков, причем в положении 0 снабжены дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly. Полученные аналоги позволяют эффективно лечить и предупреждать ожирение или диабет у пациента, а также могут быть эффективны при снижении аппетита, снижении поглощения пищи или при снижении потребления калорий у пациента. 8 н. и 18 з.п.ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1206 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к использованию агентов для контроля аппетита, питания, приема пищи, потребления энергии и поглощения калорий, в частности, в области ожирения.

Уровень техники

Согласно данным Национальной службы здравоохранения и питания (NHANES III, 1988-1994) от одной трети до половины мужчин и женщин в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела. В Соединенных Штатах Америки шестьдесят процентов мужчин и пятьдесят один процент женщин в возрасте 20 лет или старше имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение. Кроме того, большая доля детей в Соединенных Штатах Америки имеют избыточную массу тела или ожирение.

Причина ожирения сложна и многофакторна. Растущее число доказательств позволяет предположить, что ожирение представляет собой не простую проблему самоконтроля, а является сложным нарушением, включающим регуляцию аппетита и энергетического обмена. Кроме того, ожирение связано с рядом состояний, связанных с повышенным уровнем заболеваемости и смертности в популяции. Хотя этиология ожирения окончательно не установлена, считают, что в нее вносят вклад генетические, метаболические, биохимические, культурные и психосоциальные факторы. Как правило, ожирение описывают как состояние, при котором избыточный жир в организме приводит к риску для здоровья пациента.

Имеется веское доказательство того, что ожирение связано с повышенным уровнем заболеваемости и смертности. Риск развития заболевания, например, сердечно-сосудистого или диабета 2 типа, независимо повышается с повышением индекса массы тела (BMI). В действительности данный риск количественно оценен как пятипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для женщин и семипроцентное повышение риска развития сердечного заболевания для мужчин для каждой точки ВМ1 выше 24,9 (см. статьи Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). Кроме того, имеется веское доказательство того, что потеря массы у данных пациентов уменьшает важные факторы риска развития заболевания. Даже небольшое снижение массы тела, такое как 10% от исходной массы тела у взрослых, как с избыточной массой тела, так и с ожирением, связано с уменьшением факторов риска, таких как гипертензия, гиперлипидемия и гипергликемия.

Хотя диета и физическая нагрузка представляют собой простой способ уменьшения набора массы тела, пациенты с избыточной массой тела и ожирением часто не могут в достаточной мере контролировать данные факторы с целью эффективной потери массы тела. Доступна фармакотерапия. Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами одобрен ряд лекарственных препаратов для снижения массы тела, которые можно использовать как часть комплексной программы снижения массы тела. Однако многие из данных лекарственных препаратов имеют серьезные вредные побочные эффекты. Когда менее инвазивные способы терпят неудачу и пациент находится в группе высокого риска заболеваемости и смертности, связанных с ожирением, хирургическое вмешательство, направленное на снижение массы тела, представляет собой альтернативу для тщательно отобранных пациентов с клинически тяжелым ожирением. Однако данные способы лечения входят в группу высокого риска и пригодны для использования только среди ограниченного числа пациентов. Они представляют собой не только пациентов с ожирением, которые хотят уменьшить массу тела. Люди с массой в рекомендуемом интервале, например, находящейся в верхней части рекомендуемого интервала, могут желать уменьшить массу тела, чтобы приблизить ее к идеальной массе. Таким образом, остается потребность в агентах, которые можно использовать для того, чтобы вызвать снижение массы у пациентов с избыточной массой или ожирением.

Панкреатический полипептид (далее - РР) представляет собой кишечный гормон, который высвобождается из поджелудочной железы в ответ на прием пищи. Считают, что РР действует в основном на рецепторы Y4. Показано, что уровень РР в плазме снижается в условиях, связанных с повышенным уровнем поглощения пищи, и повышается при нервной анорексии. В работах Asakawa et al. показано, что периферическое введение мышиного РР мышам (см. статьи Asakawa et al., Gastroenterology, 2003, 124, 1325-1336 и Asakawa et al., Peptides, 1999, 20, 1445-1448) вызывает равновесие отрицательной энергии путем снижения поглощения пищи и стимуляции потребления энергии. Показано, что у человека кратковременное введение человеческого РР детям с синдромом Прейдера-Вилли (см. статью Zipf et al., 1990, 51, 162-166) со скоростью 100 пмоль/кг/час в течение 90 минут не оказывает воздействия на аппетит. Позднее обнаружено, что несколько большее вливание человеческого РР (10 пмоль/кг/мин (т.е. 600 пмоль/кг/час) в течение 90 минут) снижает аппетит и поглощение пищи у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Batterham, et al., J. Clin. Endrocrinol. Metab., 2003, 88(8), 3989-3992). Вливание вызывает снижение 24-часового кумулятивного потребления энергии на 25%. При более низкой скорости вливания 5 пмоль/кг/мин (т.е. 300 пмоль/кг/час) человеческого РР в течение 90 минут, наблюдают снижение потребления энергии на 11% у здоровых добровольных участников эксперимента (см. статью Jesudason, et al., Br. J. Nutrition, 2007, 97, 426-429). Однако, ясно, что активность нативного РР и его уровень разложения в крови являются слишком низкой и слишком быстрым, соответственно, чтобы соединение представляло жизнеспособный длительный способ лечения человека. Соответственно остается потребность в аналогах панкреатического полипептида с улучшенными свойствами.

Известен ряд аналогов панкреатического полипептида (далее -аналоги). Cabrele et al. синтезировали различные химеры панкреатического полипептида и нейропептида Y (см. статью Cabrele et al., Peptides, 2001, 22, 365-378). Показано, что химеры обладают сильной аффинностью к рецептору Y5. Аналоги 2-36[K⁴, RYYSA^19-23]PP, [K⁴] РР и [RYYSA^19-23]PP обладают сильной аффинностью к рецептору Y5 и обнаружено, что они имеют сильный стимулирующий эффект на поглощение пищи при интрацеребровентрикулярной инъекции (см. статью МсСгеа et al., 2000, 87, 47-58).

В заявке WO 2005/089786 описаны избирательные антагонисты рецептора Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В WO 2005/089789 и WO 2007/038943 описаны избирательные агонисты рецептора Y2, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая PP. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Glu в положении 4, замененным Lys. В WO 2005/089790 описаны избирательные антагонисты рецептора Y2 и Y4, которые представляют собой производные различных кишечных гормонов, включая РР. В данном контексте агонисты включают ряд производных РР с Pro положении 34, замененным Gln. В WO 2006/091506 описаны различные модифицированные по М-концу производные РР.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает аналог (I) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида по одному или более из следующих положений:

а) он имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20лкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила; или

(iii) который отсутствует

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(iv) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислоте соответствующей колонке ниже ее:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

lle

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu (норлейцин), lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg (гомоаргинин); и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по М-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29, и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 (норлейцин в 17 положении) и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

для использования (i) при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение также предусматривает дополнительные варианты применения соединения формулы (I), способы, в которых используют соединение формулы (I), композиции, включающие соединение формулы (I), и способы получения соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде гистограммы.

На фигуре 2 показаны данные, полученные в эксперименте по подавлению аппетита, проведенном с использованием трех аналогов из примеров, представленных в изобретении, в виде линейного графика.

Осуществление изобретения

Для облегчения обзора различных вариантов осуществления данного описания приводятся следующие объяснения специальных терминов:

Животное: живые многоклеточные позвоночные организмы, категория, которая включает, например, млекопитающих и птиц. Термин млекопитающее включает человека и млекопитающих, отличных от человека. Аналогично термин "пациент" включает человека и субъектов ветеринарии.

Аппетит: естественное желание или сильное желание пищи. В одном варианте осуществления аппетит измеряют путем обследования с целью оценки желания пищи. Повышенный аппетит, как правило, приводит к повышенному уровню пищевого поведения.

Агенты, подавляющие аппетит: соединения, которые снижают желание пищи. Коммерчески доступные агенты, подавляющие аппетит, включают, но без ограничения перечисленным, амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин.

Индекс массы тела (ВМ1): Математическая формула для измерения массы тела, иногда называемая также индекс Кветелета. ВМ1 рассчитывают путем деления массы (в кг) на рост² (в м²). Современными стандартами как для мужчин, так и для женщин, принимаемыми в качестве "нормы", являются ВМ1 20-24,9 кг/м². В одном варианте осуществления ВМ1, превышающий 25 кг/м², может быть использован для выявления субъекта с ожирением.

Ожирение 1 степени соответствует ВМ1 25-29,9 кг/м². Ожирение II степени соответствует ВМ1 30-40 кг/м²; и ожирение III степени соответствует ВМ1 выше 40 кг/м² (см. статью Jequier, Am. J Clin. Nutr. 45:1035-47, 1987). Идеальная масса тела будет варьировать в зависимости от типов и субъектов, основываясь на росте, телосложении, структуре костей и поле.

Консервативные замены: замена остатка аминокислоты другим, биологически близким остатком в полипептиде. Термин "консервативная вариация" также включает использование замененной аминокислоты, т.е. аминогруппы с одним или более атомов, замещенных другим атомом или группой, вместо исходной аминокислоты при условии, что антитела, возникающие к замещенному полипептиду, также иммунореактивны с незамещенным полипептидом.

Диабет: неспособность клеток транспортировать эндогенную глюкозу через свои мембраны либо вследствие эндогенной недостаточности инсулина и/либо дефекта чувствительности к инсулину. Диабет представляет собой хронический синдром нарушенного углеводного, белкового и жирового обмена вследствие недостаточной секреции инсулина или устойчивости к инсулину целевой ткани. Он проявляется в двух основных формах: инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM, типа I) и инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM, типа II), который отличается по этиологии, патологии, генетике, возрасту, в котором он возникает, и лечению.

Обе из двух основных форм диабета характеризуются неспособностью доставки инсулина в количестве и с точностью во времени, когда он необходим для контроля гомеостаза глюкозы. Диабет типа I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) вызывается разрушением β-клеток, которое приводит в результате к недостаточным уровням эндогенного инсулина. Диабет тип II или инсулиннезависимый сахарный диабет появляется в результате дефекта как чувствительности ребенка к инсулину, так и относительной недостаточности продукции инсулина.

Поглощение пищи: количество пищи, потребляемое субъектом. Поглощение пищи можно измерить по объему или по массе. Например, поглощение пищи может представлять собой общее количество пищи, поглощаемое субъектом. В ином случае поглощение пищи может представлять собой количество белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов, минералов или любого другого компонента пищи субъекта.

Термин "поглощение белков" относится к количеству белка, потребляемого субъектом. Аналогично термины "поглощение жиров", "поглощение углеводов", "поглощение холестерина", "поглощение витаминов" и "поглощение минералов" относятся к количеству белков, жира, углеводов, холестерина, витаминов или минералов, потребляемых субъектом.

Гиперполяризация: Снижение мембранного потенциала клетки. Ингибирующие нейромедиаторы подавляют передачу нервных импульсов посредством гиперполяризации. Данную гиперполяризацию называют ингибирующим постсинаптическим потенциалом (IPSP). Хотя пороговое напряжение клетки не изменяется, для гиперполяризованной клетки необходим более сильный возбуждающий стимул для достижения порогового значения.

Нормальная суточная диета: среднее поглощение пищи для особи данного вида. Нормальная суточная диета может быть выражена в терминах потребления калорий, потребления белков, потребления углеводов и/или потребления жиров. Нормальная суточная диета у человека в основном включает следующее: приблизительно 2000, приблизительно 2400 или приблизительно 2800 до значительно большего количества калорий. Кроме того, нормальная суточная диета у человека включает от приблизительно 12 г до приблизительно 45 г белка, от приблизительно 120 г до приблизительно 610 г углевода и от приблизительно 11 г до приблизительно 90 г жира. Низкокалорийная диета составляла бы не больше чем приблизительно 85%, и предпочтительно не больше чем приблизительно 70% от нормального потребления калорий для человека.

У животных потребности в калориях и пище варьируют в зависимости от вида и размера животного. Например, у кошек общее потребление калорий/фунт, а также процентное распределение белка, углеводов и жира варьирует с возрастом кошки и репродуктивным состоянием. Однако общая рекомендация для кошек составляет 40 кал./фунт/день (18,2 кал./кг/день). От приблизительно 30% до приблизительно 40% должен составлять белок, от приблизительно 7% до приблизительно 10% должно происходить из углеводов и от приблизительно 50% до приблизительно 62,5% должно быть получено от поглощения жиров. Компетентный специалист в области техники легко может определить нормальную суточную диету особи любого вида.

Ожирение: состояние, при котором избыток жира в организме может подвергнуть риску здоровье пациента (см. статью Barlow и Dietz, Pediatrics 102:Е29, 1998; National Institutes of Health (Национальные институты здравоохранения), National Heart, Lung, и Blood Institute (Национальный институт сердца, легкого и крови) (NHLBI), Obes. Res. 6 (доп.2):51S-209S, 1998). Избыток жира в организме является результатом нарушения равновесия в потреблении энергии и расходовании энергии. Например, индекс массы тела (BMI) можно использовать для оценки ожирения. В соответствии с одной из обычно используемых договоренностей BMI от 25,0 кг/м² до 29,9 кг/м² означает избыточную массу, тогда как BMI 30 кг/м²означает ожирение.

В соответствии с другой договоренностью для оценки ожирения используют окружность талии. Согласно данной договоренности у мужчин окружность талии 102 см или более считают ожирением, тогда как у женщин окружность талии 89 см или более считают ожирением. Веские доказательства показывают, что ожирение воздействует как на заболеваемость, так и на смертность пациентов. Например, пациент с ожирением находится в группе повышенного риска развития сердечного заболевания, инсулиннезависимого диабета (типа 2), гипертензии, инсульта, рака (например, рака эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), дислипидемии, желчно-каменной болезни, апноэ во сне, пониженной фертильности и остеоартрита среди прочих заболеваний (см. статью Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).

Избыточная масса тела: субъект, который весит больше своей идеальной массы тела. Субъект с избыточной массой тела может иметь ожирение, но необязательно имеет ожирение. Например, субъект с избыточной массой тела представляет собой любого субъекта, который желает снизить свою массу. В соответствии с одной из договоренностей субъект с избыточной массой представляет собой субъекта с BMI от 25,0 кг/м² до 29,9 кг/м².

Панкреатический полипептид: термин панкреатический полипептид, как используют в данном контексте, относится к полипептиду поджелудочной железы, гормону, секретируемому в кровь, клетками, выстилающими нижний отдел тонкой кишки (подвздошной кишки) и толстую кишку. Если на термин не накладывают никаких других ограничений, он включает пептид, выделенный у любого вида.

Пегилированный и пегилирование: способ проведения реакции полиалкиленгликоля, предпочтительно активированного полиалкиленгликоля с образованием ковалентной связи. Может быть использован медиатор, например, аминокислота, например, лизин. Хотя "пегилирование" часто осуществляют с использованием полиэтиленгликоля или его производных, таких как метоксиполиэтиленгликоль, термин не ограничен в данном контексте использованием метоксиполиэтиленгликоля, но также включает использование любого другого эффективного полиалкиленгликоля, например, полипропиленгликоля.

Периферическое введение: введение вне центральной нервной системы. Периферическое введение не включает прямое введение в головной мозг. Периферическое введение включает, но без ограничения перечисленным, внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, ингаляционное, пероральное, ректальное, чрескожное или интраназальное введение.

Полипептид: полимер, в котором мономеры представляют собой остатки аминокислот, которые связаны друг с другом посредством амидных связей. Когда аминокислоты представляют собой о-аминокислоты, может быть использован либо L-оптический изомер, либо D-оптический изомер, причем L-изомеры предпочтительны. Термины "полипептид" или "белок", как используют в данном контексте, охватывают последовательность аминокислот и включают модифицированные последовательности, такие как гликопротеины. Термин "полипептид" специально покрывает природные белки, а также те, которые получены рекомбинантным или синтетическим путем. Термин "полипептидный фрагмент" относится к части полипептида, например, фрагменту, который демонстрирует по меньшей мере одну эффективную последовательность при связывании рецептора. Термин "функциональные фрагменты полипептида" относится ко всем фрагментам полипептида, который сохраняет активность полипептида. Биологически функциональные пептиды могут также включать слитые белки, в которых пептид, представляющий интерес, слит с другим пептидом, который не снижает свою требуемую активность.

Терапевтически эффективное количество: доза, достаточная для предупреждения развития, или для того, чтобы вызвать регрессию нарушения, или которая способна облегчить признак или симптом нарушения, или которая способна достигнуть требуемого результата. В ряде вариантов осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, представляет собой количество, достаточное для подавления или остановки набора массы, или количество, достаточное для снижения аппетита, или количество, достаточное для уменьшения потребления калорий или поглощения пищи либо для повышения расхода энергии.

Как замечено выше, изобретение предусматривает аналог панкреатического полипептида человека или его вариант или производное, либо его соль или сольват, предназначенные для применения при лечении (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента, либо при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента или при снижении потребления калорий у пациента.

Обнаружено, что аналоги, соответствующие изобретению, обладают улучшенными свойствами относительно нативного панкреатического полипептида. Аналоги имеют более продолжительный полупериод существования в крови, чем нативный (природный) панкреатический полипептид человека, и/или они обладают более сильным связыванием с человеческим рецептором Y4, чем нативный панкреатический полипептид человека.

Полупериод существования аналога в крови важен, поскольку увеличенная продолжительность подавления аппетита может быть особенно важной, чтобы избежать эффект, известный как "избежание". Агенты, подавляющие аппетит, короткой продолжительности действия могут уменьшить аппетит в течение времени, покрывающего один прием пищи, в данный прием пищи пациент, как правило, поглощает меньше пищи. Однако, если агент, подавляющий аппетит, затем метаболизируется или иным образом удаляется из кровотока пациента, то ко времени следующего приема пищи пациент может снова обрести свой "нормальный" аппетит. В свете того, что пациент принял мало пищи в предшествующее время приема пищи, у пациента может быть в действительности повышенный аппетит во время второго приема пищи. Если пациент удовлетворяет такой аппетит, возможно, что поглощение пищи во время двух приемов пищи в целом оказывается не ниже, чем было бы поглощение пищи без агента, подавляющего аппетит. Иначе говоря, пациент мог "избежать" эффектов агента, подавляющего аппетит."Избежание" можно уменьшить путем использования дополнительных доз агента, подавляющего аппетит, или путем использования агента, подавляющего аппетит, с более длительной продолжительностью действия. Если пациент имеет пониженный аппетит в течение более длительного периода, то степень, в которой он может компенсировать недостаток пищи в одном приеме пищи, в следующий прием пищи снижается, поскольку существует практическое ограничение общего объема пищи, поглощаемого за определенный прием пищи.

Более того, обнаружено, что длительное постоянное вливание агента, подавляющего аппетит, короткой продолжительности действия менее эффективно, чем введение одной дозы агента, подавляющего аппетит, более длительного действия, даже если уровень агента, подавляющего аппетит, более короткой продолжительности действия поддерживают в кровотоке в течение аналогичного периода времени, что у агента, подавляющего аппетит, более длительного действия при непрерывном дозировании. В данном контексте считают, что соединение имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, если он а) обладает более высоким эффектом подавления аппетита, чем нативный человеческий РР в течение четырех часов от конца часа 4 до конца часа 8 после введения соединения тест-животному (например, мыши), или обладает более высоким эффектом, чем нативный человеческий РР в течение первых 24 часов после введения тест-животному (например, мыши), или b) его скорость снижения эффективности во времени ниже, чем у нативного человеческого РР, как оценивают путем сравнения соотношения уменьшения поглощения пищи (относительно нативного человеческого РР) между 0-4 час и 0-1 час ("соотношение 4:1") или между 0-24 час и 0-1 час ("соотношение 24:1") после введения тест-животному (например, мыши).

Рецептор Y4 является основным рецептором к панкреатическому полипептиду (см. статью Berglund et al. Experimental Biology и Medicine 2003, 228, 217-244). Связывание с рецептором Y4 можно оценить с помощью стандартных способов. Например, можно использовать ELISA или анализ на основе флуоресценции для оценки связывания соединения с рецептором. Функциональный анализ на клеточной основе можно использовать, чтобы оценить, является ли соединение агонистом или антагонистом рецептора. В данном контексте считают, что соединение является сильным связывающим агентом в отношении человеческого рецептора Y4, если оно имеет более низкий IC₅₀ связывания, чем нативный человеческий РР.

Как замечено выше, соединения, соответствующие изобретению, отличаются от нативного панкреатического полипептида человека одним или более из следующих положений:

a) оно имеет Ala в положении 1,

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-C_5-10арила и CO-C_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala, и ацилированным Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-C_5-10арила и СО-_5-10ар-С_1-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala; и/или

(v) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe; и/или

(vi) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

lle

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, Arg, Glu, His, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

t) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe;

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

причем когда в аналоге отсутствует Ala 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из N1e17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из N1e17, Nle30 и His34, и причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30,

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cyc, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО_5-10арила и СО-C_5-10ар-С_12-20алкила; или

(iii) который отсутствует,

представляют собой аналоги, в которых Ala в положении 1 (i) заменен альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила. Аналоги имеют более длительный период полусуществования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO: 11 (код 6435), с Ala в положении 1, замещенным лаурил-лизином, является более сильным связывающим агентом в отношении рецептора Y4, чем нативный человеческий РР; аналогично соединения, соответствующие SEQ ID NO:72 (код 6674) и SEQ ID NO:73 (код 6675), являются более сильными связывающими агентами, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:72 (код 6672). Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:228 (код 4055400), с Ala в положении 1, замещенным D-Ala, имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР.

Предпочтительные замены аминокислот в положении 1 выбраны из Lys, D-Ala и ацил-Lys, где ацильная группа представляет собой СО-С_1-20алкил или СО-С_2-20алкенил, например, СО-С_1-20алкил. Наиболее предпочтительными являются Lys, D-Ala и Лаурил-Lys.

В одном варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, измененный, как в а) см. выше, имеют Ala, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, Tyr-TyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-C_5-10ар-С_1-20алкила. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:9 (код 6433), SEQ ID NO:32 (код 6464), SEQ ID NO:51 (код 6646), SEQ ID NO:54 (код 6651), SEQ ID NO:55 (код 6652) и SEQ ID NO:56 (код 6653), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Соединения, соответствующие SEQ ID NO:52 (код 6647), SEQ ID NO:53 (код 6650), SEQ ID NO:56 (код 6653) и SEQ ID NO:57 (код 6654), являются более сильными связывающими агентами рецептора Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительными ацильными группами являются СО-С_1-20алкил и СО-С_2-20алкенил, например СО-С_1-20алкил, в частности, лаурил или стеароил, особенно лаурил. Предпочтительными дополнительными аминокислотами в положении О являются Ala и Pro. В следующем варианте осуществления Ala в положении 1 снабжен дополнительной аминокислотой в положении 0, выбранной из Pro, Gly, His, Ala и Tyr, особенно Pro и Gly.

В предпочтительном варианте осуществления аналоги включают Ala в положении 1, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, как описано выше. Данные аналоги имеют общую длину 37 аминокислот (пока отсутствуют дальнейшие удлинения или делеции). Обнаружено, что они имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP. Имеется доказательство, позволяющее предположить, что аналоги, удлиненные в положении 0, менее чувствительны к расщеплению DPP IV, чем пептиды без удлинения. Кроме того, постулируют, что расщепление аналога длиной 37 аминокислот по М-концу посредством DPP IV приводит к генерации аналога из 35 аминокислот, который сохраняет активность в отношении рецептора (данное соединение представляет собой соединение, соответствующее настоящему изобретению, в котором а) Ala в положении 1 (iii) отсутствует). Обнаружено, что аналог РР длиной 34 аминокислоты (продукт отщепления двух М-концевых аминокислот от РР из 36 аминокислот) сохраняет меньшую активность, чем соединение из 35 аминокислот.

В варианте осуществления аналоги, которые а) имеют Ala в положении 1, изменены, как в а) см. выше, причем Ala в положении 1 отсутствует. Соединение, соответствующее примеру 11 (код 6435), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В следующем варианте осуществления аналог включает Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:42 (код 6618) и SEQ ID NO:43 (код 6619), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:19 (код 6446), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:586 (код 4057640) и SEQ ID NO:587 (код 4057641), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:702 (код 4058286), обладает более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, lle, Leu, Ser, Cys, Phe, Lys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:275 (код 4055745) и SEQ ID NO:276 (4055746), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:256 (код 4055710), SEQ ID NO:257 (код 4055711) и SEQ ID NO:258 (код 4055712), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:18 (код 6445). Предпочтительными аминокислотами для замены Val в положении 6 являются Phe и Glu, особенно Phe.

В следующем варианте осуществления аналог включает Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe. Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:1092 (код 4059668), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:929 (код 4059104), SEQ ID NO:1090 (код 4059937) и SEQ ID NO:1092 (код 4059939), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

В следующем варианте осуществления аналог включает Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Аsр и Tyr. Например, соединение, соответствующее SEQ ID NO:104 (код 6841), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем соединение, соответствующее SEQ ID NO:102 (код 6839).

В следующем варианте осуществления аналог включает одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

lle

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкил

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Особенно предпочтительным является аналог, включающий одну или более из нативных аминокислот 16-23 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

16	17	18	19	20	21	22	23
Gln	Met	Ala	Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp
Glu	Leu	Asn	Arg		Tyr	Ser	Ala
Asp	Arg	Val	Lys				Glu
			His				Ser

Данные аналоги обладают особенно сильным связыванием с рецептором Y4.

Особенно предпочтительные мотивы в области 16-23 включают: Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

В частности:

Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-25 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25
Glu	Gln	Met	Ala	Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg
Gln	Glu	Leu	Asn	Arg		Tyr	Ser	Ala	Met	Lys
			Val	Lys				Glu
			His					Ser

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-25 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

Следующий особенно предпочтительный набор аналогов имеет одну или более из нативных аминокислот 15-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

15	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26
Glu	Gln	Met	Ala	Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg
Gln	Glu	Leu	Val	Arg		Tyr	Ser	Ala		Lys	Lys
		lle		Lys				Glu
				Glu				Ser

Аналоги имеют особенно длинный полупериод существования в крови. Особенно предпочтительные мотивы в области 15-26 включают:

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В частности:

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu lle Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

В одном варианте осуществления аналог включает в положениях 16-23 последовательность:

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Ala

Предпочтительные аналоги далее включают аналоги, содержащие:

- Ala в положении 23

- Arg Tyr Tyr Ser Glu в положениях 19-23

- Lys Tyr Ala Ala Ala в положениях 19-23

- Leu в положении 17

- NIeu в положении 17

- Glu в положении 23

- Arg в положении 19

- Lys в положении 19

- Lys в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Ala в положении 23

- Arg в положении 19 и Glu в положении 23

- His в положении 19 и Glu в положении 23

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 29, 30 и 31:

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp.

Аналоги имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или они обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:262 (код 4055716) и SEQ ID NO:283 (код 4055857), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР. Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:259 (код 4055713), SEQ ID NO:260 (код 4055714) и SEQ ID NO:261 (код 4055715), обладают более сильным связыванием с рецептором Y4, чем нативный человеческий PP. Предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, Val, lle или Leu, например Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys. Следующие предпочтительные аналоги имеют Met в положении 30, замененный Lys, N-Leu, lle или Leu, особенно Lys, и имеют Leu в положении 31.

Другие предпочтительные аналоги имеют Asn в положении 29, замененный Asp.

В следующем варианте осуществления аналог включает в положениях 34, 35 и 36:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe.

Предпочтительные аналоги имеют Gln или NVa в положении 34 и/или Phe в положении 36.

В следующем варианте осуществления аналог димеризуют путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в С-концы двух молекул, или в качестве замен для Leu в положении 31 двух молекул.

Например, соединения, соответствующие SEQ ID NO:100 (код 6835) и SEQ ID NO:285 (код 4055860), имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий PP.

В предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных в пунктах а)-g) выше. Особенно предпочтительные аналоги имеют:

- изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 6 (см. выше b), изменение в положении 11 (см. выше с), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е),

- изменение в положении 1 (см. выше а), изменение в области 14-26 (см. выше d) и изменение в области 30 и 31 (см. выше е).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:171 (код 7218), связывает рецептор Y4 сильнее, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0, Lys в положении 19 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:348 (Ala 0, Lys19, Lys 30, код 4056385), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:171 (Ala 0, Lys 19, код 7218), SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), SEQ ID NO:224 (Lys 19, код 4055291) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855).

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь Ala в положении 23 и Lys в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:167 (код 7214), связывает рецептор Y4 сильнее и имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:277 (Ala 23, код 4055747) или SEQ ID NO:281 (Lys 30, код 4055855). Например, аналог может, кроме того, включать дополнительный Ala в положении 0. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:168 (Ala 0, Ala 23 и Lys 30, код 7215), обладает еще более сильным связыванием с рецептором Y4.

Например, аналог, соответствующий изобретению, может иметь дополнительный Ala в положении 0 и Leu в положении 30. Соединение, соответствующее SEQ ID NO:59 (код 6656), имеет более длительный полупериод существования в крови, чем любое из соединений, соответствующих SEQ ID NO:9 (Ala 0, код 6433), или соединение с Leu в положении 30 и без других изменений относительно нативного РР (данные не показаны).

В следующем предпочтительном варианте осуществления аналог, соответствующий изобретению, включает комбинацию изменений, перечисленных выше в пунктах a)-g), где нативный Gln в положении 19 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше а); нативный Met в положении 30 заменен, в частности, Lys, His или Arg (см. выше е) и нативный Asp в положении 23 заменен, в частности, Glu или Ala (см. выше d).

В частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Met в положении 30 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Кроме того, в частности, обнаружено, что аналоги РР, в которых Gln в положении 19 заменен Lys, His или Arg, особенно благоприятны в плане того, что имеют более длительный полупериод существования в крови, чем нативный человеческий РР, и/или более сильное связывание с рецептором Y4, чем нативный человеческий РР.

Соответственно предпочтительный набор аналогов имеет Gln в положении 19 и Met в положении 30, замененные Lys, His или Arg. Предпочтительный набор соединений, таким образом, определен последовательностью аминокислот:

XaaO-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Хаа16-Хаа17-Хаа18-Хаа19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-lle-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,

где:

ХааО-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala, His-Ala, Ala-Ala, Tyr-Ala, Ala или отсутствует;

Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, lle или Asp;

Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;

Хаа10 представляет собой Asp или Glu;

Хаа11 представляет собой Asn или Asp;

Хаа13 представляет собой Thr или Ser;

Хаа15 представляет собой Glu или Gln;

Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;

Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или lle;

Хаа18 представляет собой Ala или Asn;

Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;

Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;

Хаа22 представляет собой Ala или Ser;

Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;

Хаа29 представляет собой Asp или Asn;

Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;

Хаа34 представляет собой N-Val или Pro; и

Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

В одном варианте осуществления Хаа0-Хаа1 представляет собой Pro-Ala, Gly-Ala или отсутствует.

В одном варианте осуществления Xaa7 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа100 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asn. В альтернативном варианте осуществления Хаа11 представляет собой Asp.

В одном варианте осуществления Хаа13 представляет собой Thr.

В одном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Glu. В альтернативном варианте осуществления Хаа15 представляет собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа16 представляет собой Glu или Gln. Например, Хаа16 может представлять собой Glu, или Хаа16 может представлять собой Gln.

В одном варианте осуществления Хаа17 представляет собой Met, Leu или Lys. Например, Хаа17 может представлять собой Met, Хаа17 может представлять собой Leu, или Хаа17 может представлять собой Lys.

В одном варианте осуществления Хаа18 представляет собой Ala.

В одном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Arg. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой Lys. В альтернативном варианте осуществления Хаа19 представляет собой His.

В одном варианте осуществления Хаа 21 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления, Хаа21 представляет собой Tyr.

В одном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ala. В альтернативном варианте осуществления Хаа22 представляет собой Ser.

В одном варианте осуществления Хаа23 представляет собой Glu или Ala. Например, Хаа23 может представлять собой Glu, или Хаа23 может представлять собой Asp. Особенно предпочтительный набор аналогов имеет нативный Gln в положении 19, нативный Met в положении 30, замененный Lys, His или Аrg, и нативный Asp в положении 23, замененный Glu или Ala.

В одном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asp. альтернативном варианте осуществления Хаа29 представляет собой Asn.

В одном варианте осуществления Хаа30 представляет собой Lys или His. Например Хаа 30 может представлять собой Lys, или Хаа30 может

представлять собой Arg.

В одном варианте осуществления Хаа 34 представляет собой Pro.

В одном варианте осуществления Хаа36 представляет собой Tyr. В альтернативном варианте осуществления Хаа представляет собой Phe.

Особенно предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, которые отвечают данным критериям, являются соединения с кодовыми номерами:

4056796, 4056797, 4056801, 4057018, 4057111, 4057113, 4057118, 4057134, 4057136, 4057137, 4057138, 4057151, 4057231, 4057258, 4057269, 4057440, 4057598, 4057603, 4057604, 4057611, 4057612, 4057630, 4057634, 4057637, 4057643, 4057753, 4057766, 4058072, 4058079, 4058149, 4058166, 4058167, 4058281, 4058369, 4058370, 4058371, 4058376, 4058377, 4058379, 4058492, 4058503, 4058505, 4058506, 4058582, 4058667, 4058668, 4058671, 4058676, 4058691, 4058705, 4058911, 4058912, 4059008, 4059013, 4059025, 4059350, 4059351, 4059361, 4059362, 4059363, 4059370, 4059376, 4059384, 4059385, 4059387, 4059468, 4059469, 4059653, 4059665, 4059666, 4060204, 4060272, 4060274, 4060282, 4060284, 4060316, 4060358, 4060680, 4060684, 4060685, 4060686, 4060689, 4060893, 4061090 и 4061236.

Кроме того, изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой аналог (II) панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С-_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10, он имеет (i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys;

и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

d) в положениях 14-26, он имеет одну или более нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

His

Glu

Val

Ser

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

lle

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-C_5-10ар-С_1-20алкила

е) в положениях 30 и 31 он имеет:

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

h) он циклизуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из следующего перечня: 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, или между остатком Cys, введенным для замены аминокислоты в положении 28 или 29 и остатком Cys, введенным в качестве дополнительной аминокислоты в положении 0;

причем когда в аналоге отсутствует Ala1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30

или его вариант либо производное; или его соль либо сольват, и при этом если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6)

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6)

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6) или, если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24

- Met в положении 6 и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22, и Gln в положении 23, и Thr в положении 30, то аналог включает по меньшей мере одно следующее отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Изобретение предусматривает соединение формулы (II), предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, являются описанные выше.

Дополнительные специальные варианты осуществления согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления изобретения аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1) отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Asp, Glu, Gly, His, Tyr, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенипа, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, lle, Phe, Val, Cys, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-_5-10ар-С_1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) в положениях 3, 4, 6, 7 и 10 он имеет

(i) Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Не или Ser; и/или

(ii) Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys; и/или

(iii) Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, His, He, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr и Met; и/или

(iv) Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala или Phe; и/или

(v) Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной

аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr; и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser;

d) в положениях 14-26 он имеет одну или более из нативных аминокислот 14-26 (см. первый ряд, выделены жирным шрифтом), замененных аминокислотой, выбранной из аминокислот в соответствующей колонке ниже ее:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

His

Glu

Val

Ser

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

lle

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила

е) в положениях 29, 30 и 31 он имеет:

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Не и Val; и/или

(iii) Asn в положении 29, замененный Asp,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется путем образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах,

причем когда в аналоге отсутствует Ala в положении 1, он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из М1е17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из М1е17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

Необязательно, если аналог включает одну или более из следующих замен:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21 и ТПг, в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30, то аналог включает по меньше мере одно из других отличий от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Следующие конкретные варианты осуществления изобретения направлены на аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), который отличается от нативного панкреатического полипептида человека по одному или более из следующих положений:

a) он имеет Ala в положении 1

(i) замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из D-Ala, Lys, ацилированного Ala и ацилированного Lys, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, CO-C_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила, и/или

(ii) снабженный дополнительной аминокислотой в положении О, выбранной из Gly, Lys, His, Glu, Asp, Pro, Tyr, TyrTyrTyr, Ala, D-Ala и ацилированного Ala, причем ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, CO-C_5-10арила и СО_5-10ар-С_1-20алкила, или

(iii) который отсутствует,

b) он имеет Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Glu, Phe, Lys, Thr и Met;

c) он имеет Asn в положении 11, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Asp и Tyr;

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

lle

Glu

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

lle

His

Glu

Val

Ser

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

*ацильная группа выбрана из: СО-С_1-20алкила, СО-С_2-20алкенила, СО-С_5-10арила и СО-С_5-10ар-С_1-20алкила

e) в положениях 30 и 31 он имеет:

(i) Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из Leu, NLeu, lle, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys; и/или

(ii) Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из lle и Val,

f) в положениях 34, 35 и 36 он имеет:

(i) Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, His или NVa (норвалином); и/или

(ii) Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg; и/или

(iii) Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe,

g) он димеризуется посредством образования дисульфидной связи между парами остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам, или в виде замен Leu в положении 31 в двух молекулах, причем когда в аналоге отсутствует А1а1, то он имеет по меньшей мере одно

дополнительное изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17 и Nle30,

причем когда аналог включает один или более из Nle17, Nle30 и His34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из Nle17, Nle30 и His34, и

причем когда аналог включает Gln в положении 34, то он имеет по меньшей мере одно следующее изменение, отличное от одного или более, выбранных из lle31, Val31, Leu30 и NLeu30.

Необязательно, если аналог включает одно или более из следующего:

- Arg в положении 19 (необязательно с Phe в положении 6),

- Tyr или Glu в положении 21 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ser в положении 22 (необязательно с Phe в положении 6),

- Ala или Gln в положении 23 (необязательно с Phe в положении 6), или если аналог включает одно из следующего:

- Glu в положении 23 и Glu в положении 6,

- Asp в положении 11, и Gln в положении 15, и Glu в положении 23, и Met в положении 24,

- Met в положении 6, и Tyr в положении 11, и Glu в положении 21, и Thr в положении 22 и

- Gln в положении 23 и Thr в положении 30,

то аналог включает по меньшей мере одно дополнительное отличие от нативного панкреатического полипептида человека.

Аналоги могут быть необязательно предназначены для использования (i) для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения или диабета у пациента или (ii) для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Варианты:

Остальные части молекулы РР могут представлять собой варианты нативных частей, например, они могут представлять собой варианты эквивалентных нативных человеческих частей. Варианты включают части РР с делециями, инсерциями, инверсиями, повторами и заменами (например, консервативными заменами и неконсервативными заменами; см., например, нижеприведенную таблицу 1), которые сохраняют по меньшей мере некоторую активность соответствующей молекулы неварианта, когда находятся в молекуле, соответствующей изобретению. Больше чем одна аминокислота (например, 2, 3 или 4) может быть исключена или введена либо заменена другой аминокислотой. Соответственно, части РР, как присутствуют в соединении формулы (I), предпочтительно включают по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности панкреатического РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Например, соединение формулы (I) предпочтительно включает по меньшей мере 25 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, более предпочтительно по меньшей мере 28 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 30 аминокислот нативной последовательности человеческого РР, например по меньшей мере 32 или по меньшей мере 34 аминокислоты нативной последовательности человеческого РР.

Как правило, консервативные замены представляют собой замены одной на другую алифатических аминокислот Ala, Val, Leu и lle; взаимозамены Ser и Thr, содержащих гидроксиостатки, взаимозамену кислых аминокислот Asp и Glu, взаимозамену между амидными остатками Asn и Gln, взаимозамену основных остатков Lys и Аrg, взаимозамену ароматических остатков Рhе и Tyr и взаимозамену аминокислот маленького размера Ala, Ser, Thr, Met и Gly. Указание относительно того, как сделать фенотипически молчащие замены аминокислот, т.е. замены, которые не изменяют экспрессируемый фенотип, представлены в статье Bowie et al., Science 247:1306-1310, 1990.

Таблица 1:
Неограничивающие примеры консервативных замен аминокислот
Исходный остаток	Консервативные замены
Ala	Ser
Arg	Lys
Asn	Gln, His
Asp	Glu
Cys	Ser
Gln	Asn

Исходный остаток	Консервативные замены
Glu	Asp
His	Asn; Gln
lle	Leu, Val
Leu	lle; Val
Lys	Arg; Gln
Met	Leu; lle
Phe	Met; Leu; Tyr
Ser	Thr
Thr	Ser
Trp	Tyr
Tyr	Trp; Phe
Val	lle; Leu

Следующим примером варианта является соединение с Glu в положении 4, замененным Lys. В одном варианте осуществления варианты не включают соединения с Glu в положении 4, замененным Lys. Следующим примером варианта является соединение с Не в положении 28, замененным Leu. Следующим примером варианта является соединение с Arg в положении 33, замененным Lys.

Варианты РР далее включают варианты, в которых одна или более аминокислот (например, 2, 3 или 4) РР одного вида заменена аминокислотой, находящейся в эквивалентном положении в РР, выделенном у различных видов. Известны последовательности РР разных видов.

В одном воплощении изобретения аналог не является вариантом.

Производные

Соединение, соответствующее изобретению, может включать структуру формулы (I), модифицированную хорошо известными способами, включая амидирование, гликозилирование, карбамилированием, ацилирование, например ацетилирование, сульфатирование, фосфорилирование, циклизация, липидизация и пегилирование. Структуру формулы (I) можно модифицировать в случайных положениях внутри молекулы, или в предварительно заданных положениях в молекуле, и она может включать одну, две, три или более присоединенных химических групп. Производные включают соединения, в которых N-концевая NH2-группа заменена другой группой, например метокси-группой.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой слитый белок, в котором структура формулы (I) слита с другим белком или полипептидом (партнером слияния) с использованием рекомбинантных способов, известных в области техники. Альтернативно данный слитый белок можно синтезировать синтетическим путем любым известным способом. Данный слитый белок включает структуру формулы (I). Любой подходящий пептид или белок можно использовать в качестве партнера слияния (например, сывороточный альбумин, углеродангидраза, глутатион-8-трансфераза или тиоредоксин и т.п.). Предпочтительные партнеры слияния не будут иметь вредную биологическую активность in vivo. Данные слитые белки можно получить связыванием карбоксиконца партнера слияния с аминоконцом структуры формулы (I) или наоборот. Необязательно можно использовать расщепляемый линкер для связывания структуры формулы (I) с партнером слияния. Полученный в результате расщепляемый слитый белок может расщепляться in vivo, так что высвобождается активная форма соединения, соответствующего изобретению. Примеры данных расщепляемых линкеров включают, но без ограничения перечисленным, линкеры D-D-D-D-Y, G-P-R, A-G-G и H-P-F-H-L, которые могут расщепляться энтерокиназой, тромбином, ферментом, расщепляющим убиквитин и ренином, соответственно (см., например, патент США No. 6410707).

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой физиологически функциональное производное структуры формулы (I). Термин "физиологически функциональное производное" используют в данном контексте для обозначения химического производного соединения формулы (I), имеющего такую же физиологическую функцию, как соответствующее немодифицированное соединение формулы (I). Например, физиологически функциональное производное может превращаться в организме в соединение формулы (I). Согласно настоящему изобретению примеры физиологически функциональных производных включают сложные эфиры, амиды и карбаматы; предпочтительно сложные эфиры и амиды.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений, соответствующих изобретению, могут включать С_1-20алкил-, С_2-20алкенил-, С_5-10арил-, C_5-10ар-C_1-20алкил-, или аминокислота-сложный эфир или -амид, присоединенные в подходящему участку, например кислотной группе.

Примерами подходящих групп являются гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода. Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: лауроил (С₁₂Н₂₃) пальмитил (С₁₅Н₃₁), олеил (С₁₅Н₂₉), стеарил (C₁₇H₃₅), холат и дезоксихолат.

Способы липидизации сульфгидрил-содержащих соединений производными жирных кислот описаны в Патенте США No. 5936092, Патенте США No. 6093692 и Патенте США No. 6225445. Производные жирных кислот соединения, соответствующего изобретению, включающие соединение, соответствующее изобретению, связанное с жирной кислотой посредством дисульфидной связи, можно использовать для доставки соединения, соответствующего изобретению, в нервные клетки и ткани. Липидизация заметно повышает всасывание соединений относительно скорости всасывания соответствующих нелипидизированных соединений, а также пролонгирует удерживание соединений в крови и ткани. Более того, дисульфидная связь в липидизированном производном относительно лабильна в клетках и, таким образом, способствует внутриклеточному высвобождению молекулы из группы жирной кислоты. Подходящие липидсодержащие группы представляют собой гидрофобные заместители с 4-26 атомами углерода, предпочтительно 5-19 атомами углерода,

Подходящие липидные группы включают, но без ограничения перечисленным, следующие: пальмитил (С₁₅Н₃₁), олеил (C₁₅H₂₉), стеарил (С₁₇Н₃₅), холат и дезоксихолат.

Способы циклизации включают циклизацию посредством формирования дисульфидного мостика и циклизацию типа "голова-в-хвост" с использованием смолы для циклизации. Циклизованные пептиды могут обладать повышенной стабильностью, включая повышенную устойчивость к ферментному разложению, в результате своих конформационных ограничений. Циклизация может, в частности, быть целесообразной, когда нециклизованный пептид включает М-концевую цистеиновую группу.

Походящие циклизованные пептиды включают мономерные и димерные циклизованные голова-в-хвост структуры. Циклизованные пептиды могут включать один или более дополнительных остатков, особенно дополнительный цистеин, включенный с целью формирования дисульфидной связи, или боковую цепь, включенную с целью циклизации на основе смолы.

Соединение, соответствующее изобретению, может представлять собой пегилированную структуру формулы (I). Пегилированные соединения, соответствующие изобретению, могут представлять дополнительные преимущества, такие как повышенная растворимость, стабильность и время циркуляции в кровотоке полипептида или пониженная иммуногенность (см. Патент США No. 4179337).

Химические группы для дериватизации соединения согласно изобретению могут быть также выбраны из водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт и т.п. Молекула полимера для дериватизации соединения по изобретению может быть любой молекулярной массы и может быть разветвленной или неразветвленной. Для простоты манипуляций и получения предпочтительная молекулярная масса полиэтиленгликоля для дериватизации соединения, соответствующего изобретению, составляет от приблизительно 1 кД до приблизительно 100 кД, причем термин "приблизительно" показывает, что в препаратах полиэтиленгликоля некоторые молекулы будут весить больше, некоторые меньше, чем установленная молекулярная масса. Могут быть использованы полимеры с другими молекулярными массами в зависимости от требуемого терапевтического профиля, например, требуемой продолжительности замедленного высвобождения, эффектов, если они имеются, на биологическую активность, простоты манипуляций, степени или отсутствия антигенности и других известных эффектов полиэтиленгликоля на терапевтический белок или аналог. Например, полиэтилен гликоль может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10000, 10500, 11000, 11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 14000, 14500, 15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500,19000, 19500, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000, 50000, 55000, 60000, 65000, 70000, 75000, 80000, 85000, 90000, 95000 или 100000 кД.

Соли и сольваты соединений, соответствующих изобретению, которые подходят для использования в лекарственном препарате, представляют собой такие, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I) и их фармацевически приемлемых солей или сольватов.

Подходящие соли, соответствующие изобретению, включают такие, которые образованы органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают такие, которые образованы хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, уксусной, фосфорной, молочной, виноградной, трифторуксусной, янтарной, хлорной, фумаровой, малеиновой, гликолевой, салициловой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной, бензойной, малоновой, нафталин-2-сульфоновой, бензолсульфоновой и изетионовой кислотами. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, соответствующих изобретению, и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, например соли калия и натрия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, например, дициклогексиламином и N-метил-D-глюкомином.

Компетентные специалисты в области органической химии будут иметь в виду, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых их осаждают или кристаллизуют. Данные комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Настоящее изобретение предусматривает сольваты соединений, соответствующих изобретению.

Состояния:

Изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I). Изобретение далее предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение, кроме того, предусматривает соединение формулы (I), предназначенное для снижения аппетита у пациента, для применения при снижении поглощения пищи у пациента или для применения при снижении потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета. Изобретение также предусматривает применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита у пациента, для снижения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения (включая профилактическое лечение) ожирения и диабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). Изобретение также предусматривает способ снижения аппетита у пациента, снижения поглощения пищи у пациента или снижения потребления калорий у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I).

Пациент, которому вводят соединение, может иметь избыточную массу тела, например ожирение. Альтернативно или дополнительно у пациента может быть диабет, например, он может иметь резистентность к инсулину или непереносимость глюкозы. или и то, и другое вместе. У пациента может быть сахарный диабет, например II типа. Пациент может иметь избыточную массу тела, например, ожирение, и иметь сахарный диабет, например диабет типа II. Кроме того или дополнительно, у пациента может быть или он может находиться в группе риска развития нарушения, при котором ожирение или избыточная масса являются фактором риска. Данные нарушения включают, но без ограничения перечисленным, сердечно-сосудистое заболевание, например гипертензию, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, и дислипидемию, инсульт, желчно-каменную болезнь, остеоартрит, апноэ во сне, репродуктивные нарушения, например синдром поликистоза яичников, формы рака, например рак молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, почки и пищевода, варикоз вен, черный акантоз, экзему, непереносимость физических нагрузок, устойчивость к инсулину, гипертензию, гиперхолестеринемию, холитиоз, остеоартрит, ортопедическое повреждение, устойчивость к инсулину, например, диабет типа II и синдром X, и тромбоэмболическую болезнь (см. статьи Kopelman, Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Другие нарушения, связанные с ожирением, включают депрессию, тревогу, приступы паники, головные боли типа мигрени, PMS, состояния хронической боли, фибромиалгию, бессонницу, импульсивность, обсессивно-компульсивное расстройство и миоклонус. Более того, ожирение является признанным фактором риска повышенной вероятности осложнений общей анестезии (см., например, статью Kopelman, Nature 404:635-43,2000). Как правило, ожирение уменьшает продолжительность жизни и несет серьезный риск сопутствующих заболеваний, таких как вышеперечисленные.

Другими заболеваниями или нарушениями, связанными с ожирением, являются врожденные дефекты, причем ожирение у матери связано с повышенной вероятностью дефектов нервных трубок, кистевым туннельным синдромом (CTS); хроническая венозная недостаточность (CVI); сонливость в дневное время; тромбоз глубоких вен (DVT); конечная стадия заболевания почек (ESRD); подагра; сердечные нарушения; нарушенный иммунный ответ;

нарушение респираторной функции; бесплодие; болезнь печени; боль в нижней части спины; акушерские и гинекологические осложнения; панкреатит, а также грыжи брюшной стенки; черный акантоз; эндокринные нарушения;

хроническая гипоксия и гиперкапния; дерматологические эффекты; слоновая болезнь; гасто-эзофагеальный рефлюкс; пяточные шпоры; отек нижних конечностей; маммогалия, которая вызывает значительные проблемы, такие как боль от бретелей бюстгальтера, повреждение кожи, боль у шейки матки, хронические запахи и инфекции в кожных складках под молочными железами и т.п.; большие массы передней брюшной стенки, например, абдоминальный панникулит с частым целлюлитом, затрудненная походка, оно служит причиной частых инфекций, запахов, трудностей в одевании, боли в нижней спины; мышечно-скелетное заболевание; псевдоопухоль головного мозга (или доброкачественная внутричерепная гипертензия) и скользящая хиатальная грыжа.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способ повышения потребления энергии у пациента. Способ включает, например, периферическое введение терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего изобретению, пациенту, изменяя тем самым потребление энергии. Энергия сжигается во всех физиологических процессах. Организм может непосредственно изменить скорость потребления энергии путем модуляции эффективности данных процессов или путем изменения количества и природы процессов, которые происходят. Например, во время переваривания организм расходует энергию, продвигая пиццу через кишечник и переваривая пищу, и в клетках, причем эффективность клеточного метаболизма можно изменить с образованием большего или меньшего количества тепла.

В одном аспекте способ, соответствующий изобретению, включает манипуляции с дуговидной схемой, которые согласованно изменяют поглощение пищи и взаимоизменяют потребление энергии. Потребление энергии является результатом клеточного метаболизма, синтеза белка, скорости обмена веществ и использования калорий. Таким образом в данном аспекте изобретения введение соединения формулы (I) приводит в результате к повышенному потреблению энергии и пониженной эффективности использования калорий.

Изобретение также предусматривает способ улучшения липидного профиля у пациента. Изобретение также предусматривает способ облегчения состояния или нарушения, которое можно облегчить снижением доступности питательных веществ.

Аппетит можно измерить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например пониженный аппетит можно оценить с помощью психологического теста. Например введение соединения, соответствующего изобретению, приводит в результате к изменению в испытываемом чувстве голода, насыщения и/или сытости.

Чувство голода можно оценить любыми средствами, известными компетентному специалисту в области техники. Например, чувство голода можно оценить с помощью психологических тестов, таких как по оценки ощущений голода и чувственного восприятия с использованием вопросника, такого как, но без ограничений перечисленным, вопросник Visual Analog Score (визуальная аналоговая оценка) (VAS). В одном специальном неограничивающем примере чувство голода оценивают по ответам на вопросы, относящиеся к желанию есть, пить, предстоящему приему пищи, тошноте и ощущениям, относящимся к запаху или вкусу.

Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля массы тела и лечения, например снижения или предупреждения ожирения, в частности, любого одного или более из следующего:

предупреждения и снижения набора массы; индукции и стимуляции снижения массы и снижения ожирения, как измеряют по индексу массы тела. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для контроля одного или более из следующего: аппетит, чувство насыщения и чувство голода, в частности, одного или более из следующего: снижения, подавления и ингибирования аппетита; индукции, повышения, усиления и стимуляции чувства насыщения и ощущения насыщения, и снижения, ингибирования и подавления чувства голода и ощущений голода. Соединение, соответствующее изобретению, можно использовать для поддержания одного или более из следующего: требуемой массы тела, требуемого индекса массы тела и требуемой внешности и хорошего состояния здоровья.

Пациент может являться пациентом, который желает уменьшить массу тела, например женщиной и мужчиной, которые хотят изменить свою внешность. Пациент может хотеть уменьшить чувство голода, например пациент может являться человеком, принимающим участие в длительной работе, которая требует высокого уровня концентрации, например солдаты на действительной службе, авиадиспетчеры или водители грузовых автомобилей на длинных маршрутах и т.п.

Настоящее изобретение можно также использовать для лечения, предупреждения, улучшения или облегчения состояний или нарушений, вызываемых, осложняемых или обостряемых относительно высокой доступностью питания. Термин "состояние или нарушения, которое можно облегчить путем уменьшения доступности калорий (или питания)" используют в данном контексте для обозначения любого состояния или нарушения у пациента, которое либо вызывается, осложняется, либо обостряется относительно высокой доступностью питания, или которое можно облегчить уменьшением доступности питания, например, снижением поглощения пищи.

Пациенты с резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы или имеющие какую-либо форму сахарного диабета, например, типа I, II или гестационный диабет, также могут получить положительный эффект при использовании способов, соответствующих настоящему изобретению.

Состояния или нарушения, связанные с повышенным поглощением калорий включают, но без ограничения перечисленным, устойчивость к инсулину, непереносимость глюкозы, ожирение, диабет, включая диабет типа II, нарушения питания, синдромы резистентности к инсулину и болезнь Альцгеймера.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно, когда соединение формулы (I) используют при лечении человека. Однако, в то время как соединения, соответствующие изобретению, будут, как правило, использовать для лечения человека, их можно также использовать для лечения аналогичных и идентичных состояний у других позвоночных, например других приматов, сельскохозяйственных животных, например свиней, крупного рогатого скота и птицы, спортивных животных, например лошадей, животных-компаньонов, например собак и кошек. Композиции

Хотя возможно вводить активный ингредиент в виде монокомпонента, предпочтительно, чтобы он находился в фармацевтическом препарате или композиции. Соответственно изобретение предусматривает фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I) или его вариант, либо производное или его соль, либо сольват, как определено выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут принимать форму фармацевтического препарата, как описано ниже.

Фармацевтические препараты, соответствующие изобретению, включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ингаляционного (включая пылевидные препараты тонких частиц или аэрозоли, которые можно получить с помощью различных типов дозированных аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов), ректального и местного (в том числе кожного, чрескожного, через слизистые, защечного, подъязычного и внутриглазного) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения у реципиента.

Препараты удобно могут быть представлены в унифицированной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают путем равномерного и тесного приведения в ассоциацию активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или теми и другими и затем, если необходимо, формовании продукта в требуемом препарате.

Препараты, соответствующие настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены: в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых включает заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде либо жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, электуария или пасты. Различные фармацевтически приемлемые носители и их состав описаны в монографиях по стандартным составам, например, в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона), Е.W. Martin. См. также статью Wang, Y.J. and Hanson, M.A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, доп.42: 2S, 1988.

Таблетку можно получить прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем оборудовании активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить в подходящем оборудовании смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты или иметь насечки и могут быть изготовлены так, чтобы получить в них замедленное или контролируемое высвобождение активного агента. Настоящие соединения можно, например, ввести в форме, подходящей для немедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения. Немедленное высвобождение или пролонгированное высвобождение может быть достигнуто путем использования подходящих фармацевтических композиций, включающих настоящие соединения, или, особенно в случае пролонгированного высвобождения, путем использования таких устройств, как подкожные имплантаты или осмотические насосы. Настоящие соединения можно также ввести липосомально.

Примеры композиций для перорального введения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, повышающего вязкость, и подсластителей или вкусовых добавок, таких как известные в области техники, и таблетки с немедленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие агенты, наполнители, замедляющие высвобождение, разрыхлители, разбавители и смазывающие агенты, такие как известные в области техники. Соединения формулы (I) можно также доставлять через полость рта путем подъязычного и/или защечного введения. Формованные таблетки, прессованные таблетки или таблетки, полученные сублимационной сушкой, представляют собой примеры форм, которые могут быть использованы. Пример композиций включают те, в состав которых входят настоящее соединение(я) с быстрорастворимыми разбавителями, такими как манит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Кроме того, в данные препараты могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (avicel) или полиэтиленгликоли (ПЭГ). Данные препараты могут также включать наполнитель, способствующий адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза(НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрий карбоксиметилцеллюлоза (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez), и агенты для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Для легкости изготовления и использования могут быть также добавлены смазывающие агенты, скользящие агенты, вкусовые добавки, красители и стабилизаторы. Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим относительно крови намеченного реципиента, и водные, и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители. Препараты могут находиться в однодозных или многодозных контейнерах, например запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимационном высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или воды для инъекций непосредственно перед использованием. Приготовленные непосредственно перед введением инъекционные растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Примеры композиций для парентерального введения включают инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные приемлемые для парентерального введения разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту, или Cremaphor. Водный носитель может представлять собой, например, изотонический буферный раствор с рН от приблизительно 3,0 до приблизительно 8,0, предпочтительно с рН от приблизительно 3,5 до приблизительно 7,4, например от 3,5 до 6,0, например от 3,5 до приблизительно 5,0. Используемые буферы включают буферы на основе цитрата натрия - лимонной кислоты и фосфата натрия - фосфорной кислоты и ацетата натрия/уксусной кислоты. Предпочтительно, когда композиция не включает окислители и другие соединения, которые, как известно, вредны для PP.

Наполнители, которые могут быть включены, представляют собой, например, другие белки, такие как человеческий сывороточный альбумин или препараты плазмы. При необходимости фармацевтическая композиция может также включать минимальные количества нетоксичных вспомогательных субстанций, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, консерванты и забуферивающие рН агенты и т.п., например ацетат натрия или сорбитанмонолаурат.

Примеры композиций для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы в солевом растворе, который может содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие всасыванию, для повышения биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в области техники. В композициях для назального аэрозоля или ингаляционного введения удобно, когда соединение, соответствующее изобретению, доставляют в форме, представленной аэрозольным спреем из упаковки под давлением или распылителем, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением унифицированную дозу можно определить с помощью клапана, доставляющего дозированное количество. Можно изготовить капсулы и картриджи, например, из желатина, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, так, чтобы они содержали порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в аэрозоле из дозирующего клапана через аэрозольный адаптер, известный также как исполнительный механизм клапана. Необязательно включают также стабилизатор и/или включают пористые частицы для глубокой доставки в легкие (например, см. Патент США No. 6447743).

Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде удерживающей клизмы или суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао, синтетические сложные глицеридные эфиры или полиэтилен гликоль. Данные носители, как правило, являются твердыми при обычных температурах, но разжижающимися или растворяющимися в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного препарата.

Препараты для местного введения в полости рта, например защечного или подъязычного, включают лепешки, содержащие активный ингредиента в основе с вкусовой добавкой, такой как сахароза и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и акация. Примеры композиций для местного применения включают носитель для наружного нанесения, такой как Plastibase (минеральное масло, гелированное полиэтиленом).

Предпочтительные унифицированные лекарственные препараты представляют собой препараты, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как ранее указано, или ее соответствующую часть.

Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, препараты, соответствующие данному изобретению, могут включать другие агенты, принятые в области техники, соответствующие типу рассматриваемого препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые добавки.

Соединения, соответствующие изобретению, кроме того, удобно вводить в виде систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением, соответствующих изобретению, включают подходящие полимерные материалы, например полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например пленки или микрокапсулы; подходящие гидрофобные материалы, например в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменные смолы, и труднорастворимые производные соединения, соответствующего изобретению, например труднорастворимую соль. Системы с замедленным высвобождением можно вводить перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно, например, в виде порошка, мази, геля, капель или чрескожного пластыря, защечно или в виде орального, или назального спрея.

Препараты для введения могут быть удобно приготовлены так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение соединений, соответствующих изобретению. Например, фармацевтические композиции могут находиться в форме частиц, включающих один или более биоразрушаемых полимеров, полисахаридных желирующих и/или биоадгезивных полимеров, амфифильных полимеров, агентов, способных модифицировать свойства поверхности раздела частиц соединения формулы (I). Данные композиции проявляют некоторые свойства биосовместимости, которые дают возможность контролируемого высвобождения активной субстанции (см. Патент США No. 5700486).

Соединение, соответствующее изобретению, можно доставлять с помощью насоса (см. статьи Langer, выше; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989) или посредством непрерывных подкожных инфузий, например, с использованием мини-насоса. Можно также использовать раствор для внутривенных вливаний в пакетах. Ключевым фактором в выборе соответствующей дозы является полученный результат, как измеряют по снижению общей массы тела или соотношению жировой и нежировой массы, либо по другим критериям, предназначенным для измерения, контроля или предупреждения ожирения или предупреждения связанных с ожирением состояний, как практический врач считает подходящим. Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждают в обзоре Langer (см. Science 249: 1527-1533, 1990). В другом аспекте описания соединения, соответствующие изобретению, доставляют с помощью имплантированного насоса, описанного, например, в патенте США No. 6436091, патенте США No. 5939380, патенте США No. 5993414.

Имплантируемые устройства для инфузии лекарственного препарата используют для обеспечения пациентов постоянной и длительной дозой или инфузией лекарственного препарата или какого-либо другого терапевтического агента. В основном данные устройства можно разделить на активные и пассивные. Соединение, соответствующее настоящему изобретению, можно изготовить в виде депо-препарата. Данный депо-препарат длительного действия можно ввести посредством имплантации, например подкожно или внутримышечно, или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения можно изготовить с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов, например, в виде эмульсии в приемлемом масле, или ионообменных смол либо в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, можно вводить в виде одноимпульсной дозы, в виде болюсной дозы или в виде импульсных доз, вводимых в течение времени. Таким образом, в импульсных дозах предусматривают болюсное введение соединения, соответствующего изобретению, с последующим периодом времени, когда никакое соединение, соответствующее изобретению, не вводят пациенту, за которым следует второе болюсное введение. В специальных неограничивающих примерах импульсные дозы соединения, соответствующего изобретению, вводят в течение дня, в течение недели или в течение месяца.

В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, вводят с терапевтически эффективным количеством другого агента, например, дополнительного агента, подавляющего аппетит, агента, снижающего поглощение пищи, снижающего уровень глюкозы в плазме или изменяющего уровень липидов в плазме. Специальные неограничивающие примеры дополнительного агента, подавляющего аппетит, включают амфепрамон (диэтилпропион), фентермин, мациндол и фенилпропаноламин, фенфлурамин, дексфенфлурамин и флуоксетин. Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести одновременно с дополнительным агентом, подавляющим аппетит, или его можно ввести последовательно. Таким образом в одном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно изготовить и ввести с агентом, подавляющим аппетит, в виде одной дозы.

Соединение, соответствующее изобретению, можно ввести, когда требуется эффект, например, подавление аппетита, уменьшенное поглощение пищи или пониженное потребление калорий, или незадолго до того, как потребуется данный эффект, например, но без ограничения перечисленным, приблизительно за 10 минут, приблизительно за 15 минут, приблизительно за 30 минут, приблизительно за 60 минут, приблизительно за 90 минут или приблизительно за 120 минут до времени, когда требуется эффект.

Терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, будет зависеть от используемой молекулы, пациента, которого лечат, тяжести и типа поражения и способа и пути введения. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего изобретению, может варьировать от приблизительно 0,01 мкг/килограмм (кг) массы тела до приблизительно 1 г/кг массы тела, например от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5 мг/кг массы тела или от приблизительно 5 мкг до приблизительно 1 мг/кг массы тела.

В одном варианте осуществления изобретения соединение, соответствующее изобретению, можно вводить пациенту в дозе от 5 до 1000 нмоль/кг массы тела, например от 10 до 750 нмоль/кг массы тела, например от 20 до 500 нмоль/кг массы тела, в частности от 30 до 240 нмоль/кг массы тела. Для пациента массой 75 кг данные дозы соответствуют дозировкам от 375 нмоль до 75 мкмоль, например от 750 нмоль до 56,25 мкмоль, например от 1,5 до 37,5 мкмоль, в частности от 2,25 до 18 мкмоль.

В альтернативном варианте осуществления соединение, соответствующее изобретению, можно ввести пациенту в дозе от 0,5 до 135 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, от 5 до 100 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например от 10 до 90 пикомоль (пмоль) на кг массы тела, например, приблизительно 72 пмоль/кг массы тела. В одном специальном неограничивающем примере соединение, соответствующее изобретению, вводят в дозе приблизительно 1 нмоль или более, 2 нмоль или более либо 5 нмоль или более. В данном примере доза соединения, соответствующего изобретению, составляет, как правило, не больше чем 100 нмоль, например, доза составляет 90 нмоль или меньше, 80 нмоль или меньше, 70 нмоль или меньше, 60 нмоль или меньше, 50 нмоль или меньше, 40 нмоль или меньше, 30 нмоль или меньше, 20 нмоль или меньше, 10 нмоль. Например, интервал доз может включать любую комбинацию любого из определенных интервалов более низких доз с любым из определенных интервалов более высоких доз. Таким образом примеры неограничивающих интервалов доз соединений, соответствующих изобретению, лежат в диапазоне от 1 до 100 нмоль, от 2 до 90 моль, от 5 до 80 нмоль.

В одном специальном неограничивающем примере вводят от приблизительно 1 до приблизительно 50 нмоль соединения, соответствующего изобретению, например вводят от приблизительно 2 до приблизительно 20 нмоль, например приблизительно 10 нмоль в виде подкожной инъекции. Точную дозу легко определяет компетентный специалист в области техники, основываясь на активности используемого специфического соединения, пути доставки соединения и возраста, массы тела, пола и физиологического состояния пациента.

Подходящие дозы соединений, соответствующих изобретению, включают также дозы, которые приводят в результате к снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, которые эквивалентны снижению потребления калорий, поглощения пищи или аппетита либо увеличению потребления энергии, вызываемого нормальным уровнем РР после приема пищи. Примеры доз включают, но без ограничения перечисленным дозы, которые дают эффект, демонстрируемый когда сывороточные уровни РР составляют от 35 до 120 пмоль/л, например, от 40 до 100 пмоль/л, например, от 50 до 80 пмоль/л. Дозы соединения можно вводить один раз в день или более часто. Например, их можно вводить два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Для подавления аппетита введение три раза в день особенно благоприятно, поскольку оно соответствует обычному типу питания с тремя приемами пищи. Описание иллюстрируют следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Синтез пептидов:

Синтез пептидов, соответствующих изобретению, проводят на смоле с трициклическим амидным линкером с аминокислотами, присоединенными с помощью стратегии Fmoc. Каждую аминокислоту последовательно вводят от С- к N-концу. Связывания пептидов опосредуют с помощью реагента TBTU. Отщепление пептида от смолы осуществляют с использованием трифторуксусной кислоты в присутствии акцепторов радикалов. Возможен также синтез с использованием смолы с трициклическим амидом и химических способов с Fmoc.

Пептиды очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Показано, что пептиды имеют чистоту больше 90% при использовании ВЭЖХ.

Пептиды, соответствующие примеру 1-1206, имеют последовательности, раскрытые в перечне последовательностей как SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:1206. Результаты экспериментов с использованием данных последовательностей приведены в таблице 2. Пример 1 (в котором используют пептид, имеющий последовательность SEQ ID NO. 1 перечня последовательностей) представляет собой сравнительный пример, иллюстрирующий активность нативного человеческого PP.

Анализ замещения человеческого рецептора Y-4:

Основой анализа замещения является конкуренция фиксированного количества лиганда с радиоактивной меткой с варьирующими дозами 'холодного' (немеченого) лиганда за ограниченное число сайтов связывания рецептора, делая возможной количественную оценку аффинности холодного лиганда к рецептору.

Человеческий рецептор Y4 приобретают в фирме UMR cDNA Resource Centre (номер по каталогу NPYR400000). Клоном кДНК трансформируют подходящую E.coli, чтобы можно было получить больше препарата ДНК, которой трансфицируют клетки НЕК-293Т. Используя фон антибиотиков, отбирают клетки, экспрессирующие трансфицированную кДНК, и данные клетки, содержащие плазмиду с рецептором, размножают для получения препарата клеточных мембран. Клетки собирают из колб для культивирования посредством соскоба и затем гомогенизируют и отделяют мембраны от другого клеточного материала дифференцированным центрифугированием. Клеточные мембраны ресуспендируют в слабом буфере ЧЕРЕЗ, содержащем ингибиторы протеазы, перед отбором аликвот и хранят препарат при -70°С до использования.

Для анализа замещения все реагенты готовят в буфере для анализа замещения (25 мМ HEPES рН 7,4, 2 мМ MgCl₄, 4 мМ CaCl₂, 1% BSA, 4 мМ), содержащем ингибиторы протеазы (2 мМ фенилметансульфонилфторид, 0,5 мМ дипротин А и 0,5 мМ фосфорамидон). Одну тысячу импульсов/сек/пробирку ^I125PP (йодинированного прямым йодогенным способом) используют в качестве пептида с радиоактивной меткой и тестируют конкурирующий пептид при варьирующих концентрациях от 10 мкМ до 0,02 пМ, причем каждую концентрацию тестируют минимум в двух повторностях. В каждую пробирку для анализа вводят объем полученных мембран, достаточный для получения общих импульсов (когда не присутствует никакой конкурирующий пептид) 10000-15000 импульсов/240 секунд. Реагенты добавляют в следующем порядке: буфер, меченый конкурирующий пептид и клеточная мембрана, причем общий объем составляет 500 мкл.

Анализ инкубируют при комнатной температуре в течение 90 минут перед отделением комплекса рецептор-¹²⁵PP от свободной метки центрифугированием при 15600g в течение 3 минут. Супернатант удаляют и отбрасывают и пеллету ресуспендируют и промывают 500 мкл свежего буфера для анализа и повторно центрифугируют. После центрифугирования и удаления супернатанта измеряют радиоактивность пеллеты в течение 240 секунд, используя γ-счетчик. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между количеством ¹²⁵I-PP, связанного в отсутствие (общее) и в присутствии (неспецифическое) немеченого пептида. По данным связывания рассчитывают IC₅₀ для конкурирующего пептида. Каждый пептид тестируют минимум в двух раздельных случаях.

Эксперименты по поглощению пищи in vivo

Во всех экспериментах с мышами используют самцов мышей C57BL/6 (20-30 г). Мышей помещают отдельно в клетки IVC. Животных рандомизируют по массе и подвергают голоданию в течение ночи в течение 16 часов до внутрибрюшинной инъекции в 9 часов утра. Все растворы пептидов готовят свежими утром в день исследования и инъецируют по 100 мкл. Поглощение пищи измеряют через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа после инъекции. Пептид вводят в дозе 30 нмоль/кг, 50 нмоль/кг, 100 нмоль/кг, 120 нмоль/кг, 150 нмоль/кг, 300 нмоль/кг, 600 нмоль/кг или 1000 нмоль/кг в зависимости от активности.

В каждом случае ставят контроль с солевым раствором и контроль с немодифицированным человеческим полипептидом железы. Все статистические данные рассчитывают, используя односторонний ANOVA с повторным тестом Даннета или односторонний ANOVA с повторным тестом Бонферрони.

Результаты:

А: Связывание человеческого рецептора Y-4

Обнаруживают, что нативный человеческий полипептид железы связывает рецептор Y4 с IC₅₀ 0,23 нМ. В таблице 2 под обозначением "Y4" приводят IC₅₀ аналогов в нМ. Число ниже чем 0,23 нМ представляет более сильное связывание, чем у нативного человеческого PP.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2, многие из соединений, соответствующих изобретению, обладают более сильной аффинностью связывания с рецептором, чем нативный человеческий PP.

В: Уменьшение поглощения пищи у мышей

Эффекты аналогов РР сравнивают с нативным человеческим РР после одной инъекции. Используют контроль в виде солевого раствора. Детальные результаты, полученные в примерах 5, 8 и 49, показаны на гистограммах зависимости времени от интервала, приведенных на фигуре 1 и на сравнительном графике на фигуре 2. Для остальных соединений данные по питанию показаны в таблице 2. Колонка, озаглавленная "4-8 часов", представляет собой уменьшение количества пищи, потребленной между часом 4 и часом 8, по сравнению с солевым раствором, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Колонка, озаглавленная "0-24 часов", аналогично представляет собой уменьшение поглощенной пищи между часом 0 и часом 24 по сравнению с контролем в виде солевого раствора, выраженное как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим PP. Например, если одна и та же доза аналога дает в результате такое же снижение уровня питания, как контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет составлять 1,0. Если одна и та же доза аналога приводит в результате к более высокому снижению уровня питания, чем контроль в виде нативного РР, введенное в колонки данное будет больше чем 1. Результат, превышающий 1, означает, что общее поглощение пищи за период ниже при использовании аналога, чем при использовании нативного человеческого РР. Предполагают, что это является возможным результатом более сильной активности в отношении рецептора и более продолжительной активности.

Колонка, озаглавленная "4:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 4 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Аналогично колонка, озаглавленная "24:1", представляет собой соотношение (снижения питания, наблюдаемого в течение первых 24 часов, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени) и (снижения питания, наблюдаемого в течение 1 часа, выражаемого как относительный рост снижения поглощения пищи по сравнению с нативным человеческим РР в течение того же периода времени). Соотношение "4:1" или "24:1", превышающее 1, показывает, что уменьшение активности во времени для пептида у мыши более медленное, чем уменьшение активности нативного человеческого РР у мыши, показывая, таким образом, что пептид действует более длительно, чем нативный человеческий РР, независимо от уровня активности в отношении рецептора. Мышь представляет собой хорошую модель скоростей разложения у человека независимо от того факта, что РР у мышей отличается от человеческого рецептора.

Таблица 2
Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
	native						30	6462	0.180	0.1	0.3	0.7	0.3
1	hPP	0.230	1	1	1.0	1.0	31	6463	0.670	1.0	0.3	0.3	0.3
2	5913	1.500	1.0	0.8	5.0	8.0	32	6464	0.740	2.0	0.7	1.0	7.0
3	5916	0.430	0.3	0.4	1.0	0.6	33	6465	0.850	1.0	0.3	0.8	0.8
4	5920	4.500	0.1	0.5	1.0	1.3	34	6466	1.290	0.1	0.1	1.0	1.0
5	6429	0.550	2.0	1.2	1.0	1.3	35	6601	0.110	0.1	0.1	0.1	0.1
6	6430	0.410	0.5	0.4	1.1	0.5	36	6602	0.120	0.1	0.1	0.1	0.1
7	6431	0.470	1.1	1.0	0.7	0.6	37	6603	0.150	0.1	0.1	1.0	1.0
8	6432	0.360	1.5	1.1	0.9	1.0	38	6604	0.180	0.1	0.1	1.0	1.0
9	6433	0.370	1.3	1.0	1.3	1.0	39	6605	0.130	0.1	0.2	0.6	0.2
10	6434	0.250	0.1	0.8	7.0	8.0	40	6606	0.160	0.1	0.7	-0.9	0.9
11	6435	0.130	0.1	0.1	0.5	0.5	41	6611	0.300	2.5	1.5	0.9	0.9
12	6436	0.480	0.8	0.7	1.0	7.0	42	6618	0.950	0.5	0.3	1.5	1.5
13	6437	0.300	1.0	1.0	0.9	0.9	43	6619	0.290	0.7	0.9	1.2	1.5
14	6438	0.490	0.6	1.0	1.7	3.3	44	6621	16.000	0.1	0.1	1.0	1.0
15	6440	0.260	0.1	1.0	0.8	1.0	45	6622	1.200	1.5	0.4	4.0	4.0
16	6441	0.300	0.1	0.2	1.0	0.4	46	6636	0.600	0.2	0.2	1.5	1.0
17	6443	4.000	0.1	0.1	1.0	1.0	47	6638	0.500	1.1	0.5	0.3	0.2
18	6445	0.170	0.1	0.1	0.5	0.5	48	6639	0.180	0.2	0.1	0.3	0.3
19	6446	0.430	1.0	0.5	5.0	5.0	49	6640	0.150	0.1	0.6	0.3	1.0
20	6448	0.320	0.1	1.4	1.8	1.4	50	6644	0.230	0.1	0.1	1.0	1.0
21	6449	2.200	0.1	0.1	1.0	1.0	51	6646	0.230	0.1	1.5	0.5	1.0
22	6450	8.800	0.1	0.1	1.0	1.0	52	6647	0.210	0.1	0.1	0.4	0.1
23	6452	0.420	2.0	0.4	0.4	0.4	53	6650	0.170	0.2	0.5	0.9	0.6
24	6453	0.170	0.1	0.6	0.5	0.3	54	6651	0.350	1.0	1.2	1.0	1.2
25	6457	0.130	1.1	0.8	1.2	0.7	55	6652	0.360	12.	1.2	1.3	1.5
26	6458	0.180	0.7	0.5	1.0	0.4	56	6653	0.210	3.0	2.0	1.3	2.0
27	6459	0.230	0.3	0.5	0.9	0.6	57	6654	0.200	0.4	0.6	1.7	1.0
28	6460	0.200	0.1	0.1	0.1	0.1	58	6655	0.280	0.4	1.0	0.7	0.9
29	6461	0.230	0.1	0.7	0.8	0.9	59	6656,	0.220	1.3	2.0	1.5	2.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
60	6657	0.250	3.0	2.5	2.2	4.2	90	6824	0.081	0.5	0.7	1.3	1.2
61	6658	0.160	0.1	0.7	1.4	1.0	91	6825	0.090	0.1	0.1	0.3	0.3
62	6659	0.170	0.1	0.1	0.8	0.1	92	6826	0.087	0.1	2.0	1.7	3.3
63	6664	0.090	1.3	0.5	2.5	1.3	93	6827	0.070	1.0	0.7	0.5	0.6
64	6665	0.120	0.1	0.3	0.9	0.4	94	6828	0.120	1.2	1.0	0.3	2.5
65	6666	0.110	0.7	0.3	1.1	0.4	95	6829	0.200	1.0	1.1	0.6	1.6
66	6667	0.180	1.0	2.5	0.7	1.7	96	6830	0.140	1.5	1.1	1.1	1.6
67	6668	0.280	1.0	1.3	1.0	1.4	97	6831	0.240	0.1	0.3	1.0	1.0
68	6669	0.320	1.2	1.2	1.4	1.5	98	6833	0.083	0.5	0.1	0.6	0.2
69	6671	0.110	0.1	0.1	0.4	0.2	99	6834	0.067	0.5	0.8	1.3	0.9
70	6672	0.200	0.1	0.1	0.3	0.3	100	6835	0.260	2.0	1.8	-1.0	1.5
71	6673	0.160	0.1	0.1	0.2	0.2	101	6836	0.690	0.1	0.5	1.8	1.0
72	6674	0.076	0.1	0.4	0.8	1.0	102	6839	0.120	0.1	0.5	0.6	1.0
73	6675	0.089	0.1	0.1	0.2	0.2	103	6840	0.170	0.1	0.1	0.7	0.1
74	6801	0.065	0.6	0.1	0.3	0.3	104	6841	0.160	1.2	1.4	1.6	2.0
75	6803	0.200	0.4	0.1	0.2	0.2	105	6843	0.170	1.1	0.1	1.0	1.0
76	6806	0.190	0.5	1.0	0.6	0.8	106	6844	0.190	2.0	0.1	1.0	1.0
77	6807	0.190	1.2	0.4	1.1	0.3	107	6846	0.150	2.0	0.8	0.5	2.0
78	6808	0.150	0.1	0.9	0.5	0.8	108	6847	0.230	0.1	0.1	1.0	1.0
79	6809	0.210	0.1	1.2	0.3	4.0	109	6848	0.120	0.1	0.3	0.3	1.0
80	6810	0.110	0.3	0.2	1.0	0.3	110	6849	0.150	0.1	0.3	2.0	1.5
81	6811	0.200	1.5	0.1	0.3	0.3	111	6850	0.170	1.0	0.3	0.6	0.6
82	6812	0.240	1.5	1.5	1.0	1.3	112	6851	0.110	0.1	1.0	1.3	1.4
83	6814	0.220	3.0	0.1	1.0	0.1	113	6857	0.220	0.1	0.2	1.0	0.3
84	6815	0.130	0.1	0.3	0.6	0.4	114	6859	0.150	0.1	0.7	1.7	1.0
85	6816	0.150	1.5	0.3	0.5	1.5	115	6860	0.110	0.1	0.1	3.3	0.3
86	6817	0.200	2.0	0.6	0.3	1.5	116	6861	0.100	1.1	0.5	3.7	1.7
87	6818	0.150	0.1	0.1	0.1	0.1	117	6862	0.110	0.1	1.0	2.8	2.5
88	6819	0.140	0.1	0.6	0.9	0.4	118	6863	0.160	0.1	0.6	1.4	1.2
89	6823	0.130	1.4	0.9	1.0	0.8	119	6865	0.290	0.5	1.5	1.5	1.9

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
120	6866	0.170	0.3	1.3	1.4	2.6	150	7144	0.216	0.1	0.6	0.3	1.5
121	7101	0.069	0.1	0.1	1.0	1.0	151	7145	0.165	1.0	0.1	1.1	0.1
122	7102	0.114	0.1	1.0	0.7	3.3	152	7146	0.149	0.5	0.4	0.3	0.5
123	7103	0.200	0.1	0.6	0.4	0.8	153	7147	0.148	1.0	1.4	0.4	1.6
124	7104	0.225	3.0	1.1	3.0	2.8	154	7148	0.160	1.0	0.1	0.4	0.1
125	7105	0.150	1.0	1.0	0.5	5.0	155	7149	0.119	2.5	3.2	1.3	3.6
126	7108	0.250	2.0	1.5	20.0	15.0	156	7150	0.169	5.0	4.8	0.7	2.1
127	7109	0.083	0.1	0.1	0.4	0.2	157	7151	0.091	0.1	0.5	0.4	0.6
128	7110	0.110	3.0	2.0	1.2	2.0	158	7152	0.154	1.0	0.1	1.5	0.2
129	7111	0.077	0.1	0.4	0.3	1.3	159	7158	0.146	1.4	0.8	0.8	0.7
130	7112	0.095	0.5	1.0	1.4	1.4	160	7159	0.165	1.0	0.8	-0.8	0.7
131	7113	0.084	0.5	1.0	3.3	3.3	161	7160	0.150	1.0	0.9	0.6	1.8
132	7114	0.166	1.0	0.4	0.7	0.3	162	7161	0.188	2.0	4.0	1.1	3.3
133	7115	0.229	3.0	2.0	0.5	0.8	163	7162	0.219
134	7117	0.351	2.0	1.4	1.0	1.2	164	7163	0.146	0.1	0.4	0.8	0.5
135	7121	0.120	0.1	2.0	0.1	2.9	165	7164	0.223
136	7122	0.118	0.3	0.1	0.2	0.2	166	7165	0.183	1.0	4.0	1.0	4.0
137	7123	0.090	0.1	0.1	1.3	0.3	167	7214	0.106	3.0	3.0	1.8	2.7
138	7124	0.310	1.5	2.0	1.0	3.3	168	7215	0.057	1.5	1.5	0.9	1.0
139	7125	0.100	0.1	1.5	0.5	3.8	169	7216	0.109	4.0	7.0	1.0	4.4
140	7133	0.173	0.1	0.3	0.9	0.4	170	7217	0.066	2.0	2.0	1.6	2.0
141	7135	0.180	1.0	0.3	1.2	0.6	171	7218	0.150	3.0	3.0	0.8	2.0
142	7136	0.149	2.0	0.1	1.5	0.2	172	7219	0.220	3.0	3.0	0.9	2.3
143	7137	0.072	1.0	2.3	1.4	2.3	173	7220	0.100	2.0	1.9	1.0	1.6
144	7138	0.130	0.1	0.1	0.3	0.3	174	7227	0.230	0.1	0.1	1.0	1.0
145	7139	0.137	2.0	0.1	2.0	0.5	175	7228	0.122	2.0	0.1	0.7	0.3
146	7140	0.094	1.0	0.6	1.0	6.0	176	7229	0.070	1.5	0.1	2.0	0.3
147	7141	0.080	0.1	0.5	0.9	0.6	177	7230	0.210	0.1	0.2	1.3	0.7
148	7142	0.093	3.0	1.0	1.0	0.9	178	7231	0.089	3.0	1.0	1.7	1.7
149	7143	0.188	0.3	1.0	1.1	1.1	179	7232	0.189

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
180	7234	0.155					210	4054983	0.150	0.3	0.5	3.3	1.7
181	7235	0.104	0.7	3.0	0.6	1.5	211	4054984	0.280	0.1	0.4	1.0	0.4
182	7242	0.140	0.1	0.1	1.0	1.0	212	4054985	0.170	0.1	0.3	0.4	0.3
183	7243	0.058	1.5	1.3	1.5	0.8	213	4054987	0.720	0.1	0.1	1.0	1.0
184	7244	0.106	1.5	1.0	1.4	1.0	214	4054990	0.670	1.2	0.9	0.6	0.9
185	7245	0.090	1.8	0.1	1.5	0.2	215	4055195	0.860	0.1	0.3	1.3	1.0
186	7246	0.210					216	4055196	0.330	0.9	1.0	2.0	2.5
187	7247	0.105	8.0	2.0	0.4	2.9	217	4055197	0.620	1.1	1.2	1.0	1.2
188	7248	0.131	0.5	0.7	0.3	1.8	218	4055245	0.500	0.4	0.4	3.0	4.0
189	7249	0.089	0.1	1.1	0.4	1.6	219	4055246	0.460	0.1	0.1	1.0	1.0
190	7250	0.099	0.5	0.4	1.2	0.4	220	4055247	0.300	0.1	0.1	8.0	1.0
191	7251	0.096	4.0	2.1	1.1	1.8	221	4055248	0.380	0.6	0.6	8.0	6.0
192	7252	0.082	4.0	2.0	2.2	1.5	222	4055287	0.500	0.1	1.3	1.2	1.1
193	7253	0.095	2.0	1.4	2.0	2.8	223	4055289	0.500	0.9	1.0	0.5	1.7
194	7254	0.109	2.5	6.0	1.0	4.3	224	4055291	0.320	1.0	1.2	1.1	1.3
195	7255	0.091	0.5	2.0	2.0	2.0	225	4055292	0.400	0.9	0.8	1.4	1.0
196	7256	0.132	0.1	0.1	0.8	0.3	226	4055398	0.150	0.8	1.0	0.6	0.8
197	7257	0.142	2.0	0.1	1.7	0.2	227	4055399	0.280	1.1	1.1	0.8	0.8
198	7258	0.068	2.5	3.0	1.5	1.5	228	4055400	0.300	2.0	1.2	2.4	2.4
199	7259	0.075	0.1	1.0	0.6	1.3	229	4055403	0.500	0.2	0.3	1.0	1.0
200	7268	0.127	0.5	0.1	1.0	1.0	230	4055405	0.240	0.9	0.8	1.1	1.1
201	7269	0.187	0.1	0.1	0.2	0.2	231	4055406	0.170	0.7	0.2	1.0	0.7
202	7270	0.171	0.1	0.1	1.0	0.1	232	4055407	0.290	2.0	1.2	0.9	0.9
203	7271	0.220	0.1	0.5	1.3	0.8	233	4055408	0.252	0.1	0.1	1.0	1.0
204	7272	0.127	1.7	2.0	1.3	1.8	234	4055409	0.900	0.1	0.1	1.0	1.0
205	7274	0.107	1.0	0.1	0.9	0.1	235	4055524	0.300	0.1	1.2	0.7	0.7
206	4054976	1.400	0.1	0.1	1.0	1.0	236	4055525	0.110	0.2	0.6	0.7	0.4
207	4054977	1.800	0.1	0.2	1.0	2.0	237	4055549	0.200	2.0	1.8	1.2	1.6
208	4054981	0.380	1.0	1.0	0.5	0.6	238	4055550	0.130	0.1	0.1	0.2	0.1
209	4054982	0.230	0.1	1.0	1.3	1.0	239	4055555	0.100	0.1	0.3	0.3	0.4

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
240	4055556	0.210	1.0	0.7	1.3	0.9	270	4055740	0.240	1.2	1.5	0.9	0.8
241	4055557	0.240	0.7	0.2	1.1	0.2	271	4055741	0.190	2.0	3.2	1.3	2.7
242	4055559	0.070	0.3	0.1	0.5	0.5	272	4055742	0.080	1.3	0.3	0.3	1.0
243	4055581	0.220	1.0	0.1	2.0	0.3	273	4055743	0.064	1.0	0.1	0.3	0.3
244	4055582	0.340	1.8	1.2	1.6	1.7	274	4055744	0.090	1.8	1.0	1.0	10.0
245	4055583	0.250	1.0	1.1	1.2	1.2	275	4055745	0.170	0.8	1.4	1.4	2.8
246	4055584	0.200	0.1	0.1	0.1	0.1	276	4055746	0.160	0.9	1.4	1.2	1.6
247	4055585	0.080	0.1	0.1	0.3	0.3	277	4055747	0.079	0.4	0.7	1.1	1.0
248	4055586	0.080	1.0	0.5	0.2	0.8	278	4055841	0.099	1.0	2.0	2.9	2.9
249	4055587	0.170	1.4	0.8	2.2	1.3	279	4055842	0.063	0.1	1.0	3.3	1.1
250	4055603	0.170	0.4	0.6	0.9	0.8	280	4055843	0.120	1.5	2.0	-3.3	2.2
251	4055604	0.250	0.1	0.8	7.5	7.5	281	4055855	0.160	3.0	3.0	1.3	2.5
252	4055606	0.160	0.1	0.1	1.3	0.3	282	4055856	0.370	0.7	1.0	0.3	0.8
253	4055610	0.119	2.5	0.1	0.7	0.1	283	4055857	0.130	2.0	1.5	1.1	1.9
254	4055700	0.092	3.0	4.0	0.9	1.1	284	4055859	0.500	0.1	0.4	2.0	0.8
255	4055708	0.160	2.0	1.6	0.4	0.9	285	4055860	0.570	2.5	3.0	1.5	2.5
256	4055710	0.074	0.5	0.8	1.0	1.3	286	4055878	0.140	0.1	1.0	0.8	0.9
257	4055711	0.043	0.1	0.1	1.0	1.0	287	4055879	0.120	1.1	0.6	1.4	0.9
258	4055712	0.047	0.5	0.6	1.0	2.0	288	4055880	0.077	0.1	0.1	1.5	0.3
259	4055713	0.220	3.0	4.0	1.9	2.7	289	4055881	0.110	0.2	1.0	1.8	1.7
260	4055714	0.090	0.1	2.2	0.9	1.6	290	4056189	0.230	3.5	1.6	1.5	2.0
261	4055715	0.130	1.0	0.1	0.2	0.2	291	4056191	0.250	1.5	0.5	3.0	1.3
262	4055716	0.250	2.0	3.0	0.5	0.8	292	4056192	0.110	0.1	0.1	0.3	0.3
263	4055717	0.150	0.2	1.3	1.3	1.4	293	4056193	0.065	0.1	0.2	1.0	0.5
264	4055733	0.150	0.1	0.1	0.4	0.1	294	4056194	0.077	2.0	2.0	1.4	1.4
265	4055734	0.120	0.4	0.5	0.4	1.0	295	4056195	0.120	2.0	0.5	4.0	1.7
266	4055735	0.180	1.0	0.1	0.4	0.1	296	4056196	0.160	0.5	0.2	1.0	0.4
267	4055736	0.240	1.5	1.2	0.7	0.8	297	4056197	0.197	1.0	0.6	1.1	0.8
268	4055738	0.100	1.1	1.4	1.3	1.1	298	4056198	0.150	0.1	1.2	1.8	2.4
269	4055739	0.160	1.0	2.0	1.3	1.7	299	4056199	0.085	1.0	1.2	2.5	1.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
300	4056200	0.099	1.0	1.4	1.0	1.2	330	4056346	0.075	2.5	0.1	1.0	1.0
301	4056201	0.160	4.0	1.4	4.3	4.7	331	4056347	0.080	0.1	0.1	0.1	0.1
302	4056205	0.220	1.0	1.0	0.1	0.8	332	4056348	0.088	0.5	1.0	1.6	1.4
303	4056208	0.470	0.5	2.0	0.7	0.7	333	4056364	0.181	0.1	0.1	0.5	0.5
304	4056285	0.084	1.3	0.8	1.0	0.8	334	4056366	0.079	0.5	3.0	1.0	4.3
305	4056289	0.089	0.3	0.6	1.3	1.0	335	4056367	0.100	3.0	3.3	1.0	3.3
306	4056291	0.090	3.0	2.5	2.1	3.6	336	4056368	0.102	0.5	1.0	0.2	2.0
307	4056292	0.077	0.1	2.0	1.1	1.7	337	4056369	0.078	0.5	1.5	0.4	1.9
308	4056293	0.112	0.9	0.1	1.3	0.1	338	4056370	0.130	0.1	3.0	1-0	2.5
309	4056294	0.128	0.1	1.2	1.0	2.0	339	4056373	0.070	0.5	1.0	0.9	1.0
310	4056295	0.118	0.1	1.8	0.5	9.0	340	4056376	0.230	3.0	1.9	1.3	2.1
311	4056296	0.118	1.0	1.0	0.4	1.4	341	4056377	0.041	2.0	0.1	0.5	0.1
312	4056298	0.103	0.5	1.0	1.3	1.3	342	4056378	0.086	0.3	2.0	0.6	1.0
313	4056299	0.097	0.7	0.7	0.9	1.0	343	4056379	0.081	0.8	1.0	0.8	1.1
314	4056301	0.085	0.1	0.3	1.4	0.4	344	4056380	0.156	2.0	1.6	1.8	2.0
315	4056302	0.081	0.1	1.5	0.7	1.2	345	4056381	0.130	0.1	0.5	1.0	0.4
316	4056303	0.124	0.8	0.1	1.0	0.1	346	4056382	0.289	1.5	2.2	2.3	2.8
317	4056304	0.183	1.0	2.0	0.8	1.8	347	4056384	0.120	2.0	3.0	1.6	3.8
318	4056305	0.144	1.0	2.2	0.8	1.8	348	4056385	0.051	2.0	4.0	1.2	3.6
319	4056306	0.133	1.0	1.3	1.0	1.9	349	4056386	0.110	0.1	0.1	0.5	0.2
320	4056307	0.153	0.5	0.5	0.2	1.0	350	4056387	0.054	1.0	2.0	1.8	1.4
321	4056308	0.160	3.0	3.3	1.6	4.7	351	4056388	0.045	0.1	0.1	0.6	0.1
322	4056309	0.150	0.1	0.6	0.7	1.0	352	4056389	0.128	1.3	3.0	0.9	2.1
323	4056340	0.136	0.1	0.1	0.3	0.3	353	4056390	0.063	2.0	3.5	1.5	2.7
324	4056341	0.104	0.1	0.5	0.3	1.7	354	4056391	0.127	0.1	0.3	0.7	0.5
325	4056342	0.118	0.1	0.5	0.5	0.8	355	4056449	0.133	2.0	0.1	0.8	0.1
326	4056343	0.076	3.0	1.0	0.2	1.7	356	4056450	0.130	1.2	1.1	1.0	2.8
327	4056344	0.180	0.1	0.6	1.0	6.0	357	4056451	0.101	1.2	0.1	0.8	0.2
328	4056345	0.082	0.1	0.2	0.9	0.2	358	4056452	0.081	0.1	1.0	0.3	0.8
329	4056346	0.059	3.0	1.5	1.3	1.0	359	4056453	0.069	1.0	0.1	0.2	0.2

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
360	4056454	0.042	0.1	1.0	0.2	0.7	390	4056584	0.085	1.0	0.1	0.5	0.5
361	4056455	0.070	0.1	0.2	0.2	0.3	391	4056585	0.070	0.1	0.1	1.0	0.3
362	4056456	0.052	0.1	1.0	0.5	1.7	392	4056599	0.060	0.4	0.3	1.0	1.0
363	4056457	0.049	0.1	0.1	0.2	0.2	393	4056600	0.096	1.5	0.5	0.9	0.4
364	4056486	0.088	1.1	0.4	1.0	0.4	394	4056603	0.051	2.0	0.2	0.4	0.3
365	4056487	0.112	0.1	0.4	1.0	0.4	395	4056604	0.156	0.3	0.1	0.3	0.2
366	4056488	0.052	0.1	0.1	0.8	0.2	396	4056605	0.095	1.0	0.1	0.4	0.2
367	4056489	0.137	0.1	0.1	0.3	0.2	397	4056606	0.089	1.0	1.0	0.3	3.3
368	4056490	0.169	0.1	0.1	0.3	0.3	398	4056607	0.175	2.0	1.2	0.5	6.0
369	4056491	0.145	1.3	0.1	0.4	0.2	399	4056608	0.129,	1.0	0.1	0.5	0.5
370	4056564	0.056	0.3	0.1	1.4	0.2	400	4056609	0.136	1.5	0.4	-0.2	0.8
371	4056565	0.057	1.3	0.1	1.0	0.3	401	4056611	0.127	1.2	0.6	0.6	0.5
372	4056566	0.066	2.0	0.2	0.5	0.5	402	4056612	0.231	0.1	1.2	0.6	0.6
373	4056567	0.059	1.5	0.1	0.3	0.3	403	4056662	0.050	0.1	0.1	0.8	0.3
374	4056568	0.071	0.1	0.1	0.3	0.3	404	4056663	0.060	0.1	1.1	0.9	1.2
375	4056569	0.035	0.1	0.1	0.5	0.3	405	4056664	0.097	2.0	0.7	0.8	0.6
376	4056570	0.063	1.2	0.8	0.8	1.0	406	4056665	0.051	3.0	3.0	1.1	2.1
377	4056571	0.097	0.1	0.1	0.2	0.2	407	4056666	0.063	3.0	1.8	1.2	1.4
378	4056572	0.077	2.0	0.1	0.4	0.1	408	4056667	0.150	3.0	5.0	1.1	3.8
379	4056573	0.083	1.0	0.1	0.5	0.3	409	4056670	0.142	0.1	0.1	0.4	0.1
380	4056574	0.089	0.3	1.3	1.3	3.3	410	4056704	0.135	1.9	0.1	1.5	0.3
381	4056575	0.215	1.0	0.1	1.0	0.3	411	4056705	0.102	0.1	1.4	0.8	3.5
382	4056576	0.039	0.1	0.1	0.2	0.2	412	4056707	0.187
383	4056577	0.053	4.0	2.5	1.4	2.1	413	4056708	0.141	2.0	0.1	1.0	1.0
384	4056578	0.049	2.5	1.5	3.3	5.0	414	4056710	0.138	1.0	0.1	1.3	0.2
385	4056579	0.048	2.0	0.6	0.3	1.5	415	4056711	0.060	1.5	0.5	1.3	0.8
386	4056580	0.051	0.1	0.5	1.0	0.6	416	4056712	0.112	0.1	0.1	0.3	0.3
387	4056581	0.076	0.1	0.1	0.3	0.3	417	4056714	0.061	0.1	0.1	2.1	0.1
388	4056582	0.060	0.1	0.1	1.3	0.1	418	4056715	0.064	3.0	1.5	1.4	2.1
389	4056583	0.058	1.0	0.2	0.3	0.7	419	4056733	0.069	5.0	3.5	1.2	3.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
420	4056734	0.064	5.0	2.8	1.3	2.5	450	4056984	0.087	1.2	0.1	2.0	0.5
421	4056735	0.058	4.5	2.0	1.2	1.7	451	4056985	0.056	1.3	1.4	1.2	0.9
422	4056736	0.171	1.8	3.5	1.0	2.7	452	4056986	0.076	1.0	1.5	0.9	1.3
423	4056737	0.068	3.0	4.0	0.9	3.6	453	4056987	0.096	1.5	3.0	1.2	2.3
424	4056794	0.058	1.5	2.5	0.8	0.8	454	4056989	0.200	3.0	4.0	1.0	3.1
425	4056795	0.086	0.1	2.4	1.1	1.8	455	4056990	0.148	3.0	6.0	1.0	4.3
426	4056796	0.079	6.0	5.0	1.7	2.8	456	4056991	0.114	4.0	3.0	1.3	1.3
427	4056797	0.076	5.0	4.0	1.2	1.3	457	4057008	0.093	2.0	2.3	0.9	1.0
428	4056798	0.120	4.0	4.0	2.3	3.6	458	4057009	0.113	1.5	2.0	1.0	1.5
429	4056799	0.169	1.5	0.5	0.3	0.6	459	4057010	0.198	1.5	2.5	1.0	2.1
430	4056800	0.088	2.5	3.0	0.7	1.0	460	4057011	0.064	3.5	3.0	-2.3	3.0
431	4056801	0.072	4.3	5.5	0.9	1.1	461	4057012	0.214	1.0	2.0	2.0	2.5
432	4056926	0.195	1.5	2.0	1.2	1.8	462	4057013	0.093	2.0	2.0	2.1	1.7
433	4056927	0.220	2.0	2.2	1.8	3.7	463	4057014	0.230	2.5	0.9	2.4	1.8
434	4056928	0.158	0.5	1.5	1.8	1.5	464	4057015	0:244	4.0	1.0	3.3	1.7
435	4056929	0.172	1.0	0.1	0.9	0.1	465	4057016	0.120	5.0	2.7	1.3	2.1
436	4056931	0.092	0.1	0.1	1.0	0.1	466	4057017	0.265	1.5	1.0	1.4	1.1
437	4056932	0.131	0.1	0.1	1.0	0.1	467	4057018	0.074	6.0	4.3	2.0	2.9
438	4056933	0.062	4.0	3.5	1.1	2.7	468	4057019	0.266	3.0	2.6	1.9	3.7
439	4056934	0.087	2.0	0.7	1.2	0.8	469	4057111	0.044	6.0	3.8	0.8	0.6
440	4056935	0.322	2.5	2.5	1.4	2.8	470	4057112	0.134	5.0	3.5	1.0	1.0
441	4056938	0.182	2.5	4.0	1.0	2.7	471	4057113	0.060	3.5	5.3	0.7	1.0
442	4056939	0.189	0.1	2.0	0.7	1.4	472	4057114	0.061	0.1	0.1	0.6	0.2
443	4056941	0.058	2.0	0.1	1.0	0.1	473	4057115	0.055	1.5	3.0	1.3	3.0
444	4056942	0.164	2.0	2.4	1.0	1.7	474	4057116	0.158	3.0	5.5	0.8	2.4
445	4056944	0.057	0.1	0.1	0.8	0.1	475	4057117	0.192	2.0	2.0	1.1	1.0
446	4056945	0.129	2.0	3.0	1.7	2.5	476	4057118	0.133	2.0	8.0	1.7	2.7
447	4056946	0.099	1.5	0.3	0.5	0.4	477	4057119	0.102	2.0	2.0	1.4	1.5
448	4056982	0.108	0.1	0.1	0.4	0.1	478	4057120	0.195	0.1	1.0	0.5	0.3
449	4056983	0.069	1.1	0.1	1.3	0.2	479	4057134	0.083	3.0	2.0	1.2	0.8

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
480	4057135	0.097	4.0	3.5	0.9	1.1	510	4057256	0.073	2.0	5.0	1.0	1.3
481	4057136	0.064	4.5	4.0	1.0	1.0	511	4057257	0.083	2.0	5.0	0.6	1.0
482	4057137	0.092	4.5	5.4	1.2	1-8	512	4057258	0.078	8.0	7.5	0.7	1.3
483	4057138	0.086	5.0	5.5	1.0	1.4	513	4057259	0.083	3.0	3.0	1.0	1.2
484	4057139	0.078	3.0	3.7	1.0	2.6	514	4057260	0.209
485	4057140	0.126	1.0	7.5	0.8	2.5	515	4057261	0.056	4.0	3.0	1.0	2.0
486	4057141	0.114	3.5	4.5	1.9	3.0	516	4057268	0.050	0.1	1.5	1.7	2.1
487	4057144	0.083	2.0	4.5	2.0	4.5	517	4057269	0.058	4.0	1.5	2.0	2.5
488	4057145	0.070	4.0	4.0	1.3	3.6	518	4057270	0.085	1.5	2.0	2.5	2.5
489	4057146	0.080	3.0	3.5	0.9	2.3	519	4057271	0.062	1.6	2.2	2.0	2.2
490	4057147	0.199					520	4057272	0.142	3.0	1.5	4.0	3.0
491	4057148	0.069	2.5	3.5	0.8	2.1	521	4057273	0.061	1.0	1.2	2.1	1.7
492	4057149	0.068	3.5	3.5	1.2	3.5	522	4057274	0.103	2.5	1.5	0.8	0.8
493	4057150	0.147					523	4057275	0.162
494	4057151	0.056	7.0	5.0	1.0	2.5	524	4057276	0.085	1.5	1.5	1.5	1.2
495	4057152	0.141	4.5	5.0	1.2	4.5	525	4057277	0.093	1.0	3.0	1.0	1.5
496	4057153	0.057	4.0	4.0	0.9	2.7	526	4057279	0.080	2.0	1.0	2.5	1.3
497	4057159	0.053	3.5	2.5	1.3	2.5	527	4057280	0.049	3.0	2.0	1.0	1.0
498	4057160	0.059	3.0	5.5	0.9	1.4	528	4057334	0.082	3.0	5.0	0.8	1.7
499	4057161	0.125					529	4057335	0.080	1.5	6.0	1.0	1.7
500	4057162	0.060	3.0	3.0	1.5	2.0	530	4057336	0.090	2.5	3.5	1.2	1.4
501	4057163	0.088	5.0	3.5	1.0	1.4	531	4057337	0.109	3.0	3.5	1.0	0.9
502	4057228	0.068	2.0	3.0	1.1	1.7	532	4057338	0.078	5.0	1.7	2.3	1.7
503	4057229	0.143	2.5	5.0	1.3	1.7	533	4057440	0.089	8.0	5.5	1.0	1.2
504	4057231	0.049	3.0	4.0	0.9	1.1	534	4057441	0.088	5.0	2.7	2.4	2.7
505	4057232	0.128	3.0	2.5	2.1	1.8	535	4057442	0.101	3.0	2.0	2.1	1.8
506	4057233	0.130	3.0	2.3	0.8	1.4	536	4057443	0.078	3.5	2.0	1.9	1.7
507	4057234	0.077	3.0	4.0	1.4	2.2	537	4057444	0.116	3.3	1.7	2.2	1.9
508	4057235	0.059	1.7	4.5	0.8	2.0	538	4057445	0.107	5.0	2.3	2.4	2.3
509	4057255	0.220					539	4057446	0.109	6.0	3.0	1.5	1.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
540	4057564	0.090	3.0	4.6	1.0	1.5	570	4057610	0.131
541	4057579	0.077	1.3	2.0	1.5	1.0	571	4057611	0.095	8.0	5.5	1.2	1.8
542	4057580	0.112	0.5	1.5	1.4	0.9	572	4057612	0.072	7.0	5.0	1.0	2-0
543	4057582	0.171					573	4057613	0.109	1.0	4.0	0.6	0.7
544	4057583	0.086	0.1	1.0	2.1	1.4	574	4057614	0.087	0.1	3.0	3.8	3.8
545	4057584	0.066	1.0	2.0	1.4	2.2	575	4057615	0.127
546	4057585	0.194					576	4057616	0.098	0.8	3.0	1.2	1.0
547	4057586	0.069	1.5	0.1	1.7	0.1	577	4057617	0.103	2.5	5.0	0.6	0.6
548	4057587	0.048	1.5	1.0	1.2	0.4	578	4057630	0.098	5.0	8.0	1.0	2.0
549	4057588	0.066	1.0	1.0	1.8	0.9	579	4057631	0.097	3-0	0.1	1.3	0.1
550	4057589	0.069	1.0	1.0	1.5	1:0	580	4057632	0.073	2.7	0.4	1.3	0.4
551	4057590	0.048	3.0	2.5	1.6	2.5	581	4057633	0.063	4.0	1.0	2.2	1.1
552	4057591	0.062	0.1	1.5	1.9	1.9	582	4057634	0.104	7.0	5.0	1.7	1.7
553	4057592	0.066	1.0	1.0	1.0	1.0	583	4057637	0.091	6.0	6.0	1.0	1.0
554	4057593	0.129					584	4057638	0.211
555	4057594	0.083	8.0	1.0	2.0	0.5	585	4057639	0.160	3.0	0.1	1.0	0.0
556	4057595	0.059	2.0	2.0	1.0	0.5	586	4057640	0.079	1.0	0.1	0.3	0.3
557	4057596	0.096	3.0	1.0	4.0	2.0	587	4057641	0.080	3.0	0.1	0.6	0.1
558	4057597	0.081	4.0	1.0	2.0	0.5	588	4057642	0.083	6.0	0.1	3.3	0.1
559	4057598	0.075	6.5	4.3	3.3	4.3	589	4057643	0.088	7.0	9.0	1.0	1.8
560	4057599	0.063	2.0	2.0	0.4	0.5	590	4057644	0.065	0.4	2.5	1.1	1.1
561	4057600	0.061	1.3	2.5	1.1	1.7	591	4057645	0.069	4.0	2.0	2.2	2.2
562	4057601	0.076	2.5	3.0	1.6	2.5	592	4057646	0.050	4.5	1.4	1.8	1.3
563	4057603	0.055	3.0	3.0	1.3	2.0	593	4057647	0.054	4.0	1.9	1.2	0.9
564	4057604	0.064	6.0	5.0	1.5	2.5	594	4057648	0.072	4.0	2.6	1.8	1.3
565	4057605	0.092	0.1	3.0	0.9	1.3	595	4057649	0.066	4.0	1.0	1.0	0.5
566	4057606	0.108	4.0	0.1	1.0	0.0	596	4057741	0.082	0.1	1.5	2.3	1.9
567	4057607	0.064	1.5	3.0	0.9	1.4	597	4057742	0.064	0.1	1.4	1.1	1.6
568	4057608	0.133	9.0	1.0	0.5	1.0	598	4057743	0.090	0.8	2.0	0.9	1.3
569	4057609	0.172					599	4057744	0.088	8.0	2.0	0.9	0.6

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
600	4057745	0.086	1.0	1.5	0.3	2.5	630	4057879	0.134
601	4057746	0.072	1.0	3.0	1.8	2.7	631	4057891	0.146
602	4057747	0.066	0.5	1.0	1.2	0.7	632	4057893	0.144
603	4057748	0.105	6.5	1.0	0.5	0.5	633	4057897	0.070	3.0	2.0	1.5	1.0
604	4057749	0.098	1.5	0.7	1.5	1.2	634	4057898	0.063	2.0	3.0	0.5	1.0
605	4057750	0.124					635	4057899	0.064	1.0	1.0	0.5	0.5
606	4057751	0.065	1.0	0.5	0.9	0.3	636	4057900	0.090	4.0	3.0	1.2	0.6
607	4057752	0.071	4.0	5.0	1.5	5.0	637	4057902	0.064	2.0	4.0	1.0	1.3
608	4057753	0.070	6.0	2.0	1.7	1.7	638	4057903	0.090	3.0	4.5	1.0	1.1
609	4057754	0.156					639	4057904	0.054	2.0	2.0	0.5	1.0
610	4057755	0.145					640	4057905	0.111	2.0	5.0	2.0	5.0
611	4057756	0.124	0.1	1.3	0.6	0.3	641	4057906	0.060	2.0	3.0	1.0	3.0
612	4057758	0.190					642	4057907	0.052	0.1	1.0	1.3	0.7
613	4057762	0.167					643	4057908	0.097	3.0	2.0	0.6	0.4
614	4057763	0.174					644	4057909	0.056	3.0	2.0	0.7	0.7
615	4057764	0.094	3.0	1.5	" 0.5	0.8	645	4058052	0.085	0.1	3.5	1.8	1.8
616	4057765	0.075	5.0	1.0	2.0	0.7	646	4058053	0.042	0.1	1.8	1.0	0.9
617	4057766	0.089	6.5	4.0	1.4	1.6	647	4058054	0.137
618	4057769	0.117	5.0	5.3	1.2	1.3	648	4058055	0.110
619	4057770	0.081	6.0	1.0	1.2	0.3	649	4058056	0.100	0.1	1.5	0.1	0.8
620	4057774	0.227					650	4058057	0.111	0.1	0.1	1.7	0.2
621	4057777	0.088	3.0	5.0	0.7	1.0	651	4058058	0.134
622	4057779	0.071	0.1	2.5	1.8	1.3	652	4058059	0.156
623	4057781	0.132					653	4058060	0.105	1.0	0.1	0.3	0.3
624	4057782	0.078	0.1	2.0	2.5	5.0	654	4058061	0.119
625	4057783	0.154					655	4058062	0.072	0.1	0.5	7.5	2.5
626	4057784	0.102	5.0	1.0	1.0	0.3	656	4058063	0.075	0.1	2.0	2.0	5.0
627	4057785	0.134					657	4058064	0.091	0.1	1.2	5.0	6.0
628	4057788	0.155					658	4058065	0.039	1.3	2.0	0.3	5.0
629	4057789	0.164					659	4058066	0.143

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
660	4058067	0.047	0.1	2.0	1.0	0.7	690	4058164	0.058	0.3	0.1	1.9	0.1
661	4058068	0.026	1.5	2.0	0.3	0.6	691	4058165	0.063	1.7	1.0	0.5	0.3
662	4058069	0.070	0.1	1.3	0.8	0.7	692	4058166	0.056	10.0	4.5	1.0	1.1
663	4058070	0.030	2.0	2.5	2.8	2.5	693	4058167	0.060	6.0	5.0	0.8	0.9
664	4058071	0.143					694	4058168	0.048	4.0	2.5	2.5	2.5
665	4058072	0.051	4.0	4.0	2.0	2.0	695	4058169	0.099
666	4058073	0.131					696	4058278	0.056	5.0	3.5	4.0	5.8
667	4058074	0.116					697	4058280	0.042	0.5	0.5	1.0	0.5
668	4058075	0.058	3.0	5.0	0.8	2.0	698	4058281	0.040	4.5	4.0	1.2	1.3
669	4058076	0.048	2.0	1.0	1.0	1.0	699	4058282	0.106
670	4058077	0.059	2.0	2.0	1.2	0:4	700	4058283	0.077	1.5	1.0	2.2	1.1
671	4058078	0.072	3.0	1.0	2.2	1.1	701	4058285	0.210
672	4058079	0.071	10.0	7.0	1.5	2.3	702	4058286	0.093
673	4058080	0.262	8.0	3.0	3.6	4.3	703	4058289	0.071	2.0	4.0	0.9	1.0
674	4058081	0.062	0.1	0.5	0.8	1.0	704	4058290	0.072	5.0	4.0	1.1	1.1
675	4058082	0.110					705	4058295	0.059	2.0	0.5	1.9	0.6
676	4058146	0.046	1.0	0.1	1.1	0.1	706	4058296	0.053	1.0	2.0	4.2	3.3
677	4058147	0.057	2.5	2.0	1.8	1.0	707	4058297	0.043	3.0	2.5	2.5	2.5
678	4058148	-0.051	1.0	0.5	2.0	1.0	708	4058298	0.072	0.1	2.0	1.7	2.2
679	4058149	0.070	5.0	4.0	3.3	4.4	709	4058299	0.067	4.0	3.0	2.7	10.0
680	4058150	0.113					710	4058300	0.076	0.1	1.0	5.0	3.3
681	4058151	0.058	0.1	1.7	0.5	0.4	711	4058301	0.081	0.1	2.5	1.8	6.3
682	4058152	0.088	0.1	1.0	2.5	1.3	712	4058361	0.046	0.5	1.3	2.1	1.9
683	4058153	0.107					713	4058362	0.059	4.0	3.5	1.9	5.0
684	4058154	0.105					714	4058363	0.047	0.1	4.0	0.5	2.0
685	4058155	0.125					715	4058364	0.051	3.0	4.0	6.3	10.0
686	4058158	0.047	2.0	0.5	4.0	1.0	716	4058365	0.044	1.0	4.0	3.3	6.7
687	4058159	0.106					717	4058366	0.121	4.0	7.0	7.0	14.0
688	4058160	0.052	3.5	4.0	1.2	1.6	718	4058367	0.086	7.0	3.5	15.0	17.5
689	4058163	0.087	4.0	3.5	2.0	3.5	719	4058368	0.114	2.5	3.0	5.0	7.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
720	4058369	0.049	3.5	3.0	2.0	2.0	750	4058504	0.068	1.0	4.5	1.3	2.3
721	4058370	0.073	6.0	5.0	2.0	5.0	751	4058505	0.062	4.5	4.0	2.3	2.0
722	4058371	0.051	8.0	5.0	1.3	1-7	752	4058506	0.045	12.0	2.0	1.8	0.5
723	4058372	0.054	6.0	1.5	2.0	1.5	753	4058507	0.067	0.1	2.0	1.0	1.0
724	4058374	0.057	9.0	1.5	2.1	2.1	754	4058559	0.044	2.0	4.0	0.8	2.4
725	4058375	0.041	1.5	0.5	1.4	0.7	755	4058560	0.095
726	4058376	0.049	3.5	3.5	2.5	4.4	756	4058561	0.070	1.7	1.3	1.3	0.7
727	4058377	0.060	6.0	2.0	4.0	2.0	757	4058562	0.100	2.0	4.5	1.3	1.5
728	4058378	0.042	8.0	1.5	1.4	2.1	758	4058563	0.114
729	4058379	0.073	6.0	5.0	1.7	3.3	759	4058564	0.109
730	4058380	0.045	6.0	0.1	0.8	0.0	760	4058565	0.178
731	4058381	0.098	8.0	4.0	1.0	2.7	761	4058566	0.118
732	4058382	0.046	7.0	0.5	2.1	0.7	762	4058567	0.089	2.0	1.0	1.0	0.3
733	4058486	0.051	5.0	2.0	1.0	0.8	763	4058568	0.207
734	4058487	0.064	0.1	1.5	1.0	0.4	764	4058569	0.130
735	4058488	0.123					765	4058570	0.074	1.0	2.0	2.9	2.9
736	4058489	0.050	4.0	0.1	3.0	0.1	766	4058571	0.073	1.0	2.0	1.1	2.2
737	4058490	0.054	3.0	3.0	1.3	1.5	767	4058572	0.041	2.0	1.0	1.0	0.3
738	4058492	.0.040	9.0	10.0	1.0	2.5	768	4058573	0.110	0.5	2.0	0.5	0.7
739	4058493	0.087	4.5	2.0	2.5	2.0	769	4058574	0.074	4.0	2.5	2.0	1.3
740	4058494	0.122					770	4058575	0.142	4.5	3.5	1.0	1.2
741	4058495	0.081	3.0	6.0	0.7	1.0	771	4058576	0.092	4.0	6.0	0.7	1.1
742	4058496	0.126					772	4058577	0.084	1.0	2.5	1.0	1.3
743	4058497	0.056	0.1	0.1	2.1	0.1	773	4058578	0.064	1.0	2.0	0.5	1.0
744	4058498	0.081	5.0	4.5	2.8	5.0	774	4058579	0.062	2.0	3.0	2.0	3.0
745	4058499	0.049	2.0	0.1	1.3	0.3	775	4058580	0.159	0.1	0.1	1.0	0.3
746	4058500	0.068	3.0	2.0	3.0	2.0	776	4058582	0.075	6.0	4.0	3.9	4.4
747	4058501	0.059	2.5	2.0	2.0	4.0	777	4058583	0.068	4.0	5.0	3.3	8.3
748	4058502	0.100					778	4058584	0.065	3.5	1.5	3.0	1-5
749	4058503	0.061	5.0	3.5	1.2	1.2	779	4058667	0.068	8.0	5.0	1.7	1.7

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
780	4058668	0.074	6.0	6.0	0.7	1.2	810	4058702	0.086	5.0	3.5	0.9	0.9
781	4058669	0.043	3.0	3.0	1.7	2.0	811	4058703	0.059	0.2	1.0	1.1	1.4
782	4058670	0.080	3.0	0.5	1.6	1.0	812	4058704	0.094	1.5	4.0	1.0	1.3
783	4058671	0.105	6.0	5.5	0.8	0.9	813	4058705	0.097	7.0	7.0	1.3	2.3
784	4058673	0.091	2.0	2.0	0.9	0.4	814	4058706	0.084	3.0	0.5	2.0	0.5
785	4058674	0.082	2.5	4.0	0.6	0.7	815	4058707	0.089	4.0	1.0	1.2	0.4
786	4058675	0.095					816	4058708	0.079	6.0	3.0	0.8	1.0
787	4058676	0.061	5.5	5.5	1.5	1.8	817	4058709	0.083	4.0	5.5	3.0	5.5
788	4058677	0.138					818	4058710	0.129
789	4058678	0.090	0.5	4.0	1.5	2.0	819	4058738	0.055	6.0	2.0	1.8	2.2
790	4058679	0.078	0.1	1.0	0.7	0.7	820	4058741	0.068	3.5	3.5	0.7	0.6
791	4058680	0.069	0.1	0.1	0.3	0.1	821	4058742	0.141
792	4058681	0.087	4.0	5.0	1.5	1.3	822	4058743	0.166
793	4058682	0.076	3.0	4.0	1.0	2.0	823	4058744	0.067	0.4	1.2	0.7	4.0
794	4058683	0.081	4.5	1.0	0.6	0.2	824	4058745	0.204
795	4058684	0.087	3.0	3.5	1.5	1.8	825	4058746	0.076	4.0	0.1	1.1	0.1
796	4058685	0.090	3.0	2.0	0.8	0.5	826	4058747	0.097
797	4058686	0.076	3.3	3.3	3.3	4.7	827	4058748	0.123
798	4058687	0.096	5.0	6.0	1.8	12.0	828	4058749	0.034	1.3	0.5	1.5	0.6
799	4058688	0.089	4.0	1.5	0.5	0.3	829	4058750	0.036	0.1	2.0	1.4	2.2
800	4058689	0.098					830	4058751	0.093
801	4058690	0.071	3.0	0.9	0.8	0.4	831	4058752	0.144
802	4058691	0.098	6.5	5.5	1.5	1.8	832	4058753	0.063	3.5	4.0	15.0	40.0
803	4058692	0.131	6.0	6.0	1.0	2.0	833	4058754	0.073	0.1	2.0	0.3	1.3
804	4058693	0.077	3.0	4.0	0.7	0.4	834	4058755	0.064	0.8	0.9	1.6	1.1
805	4058696	0.045	0.2	2.5	1.0	1.4	835	4058757	0.067	2.0	4.0	0.5	1.0
806	4058697	0.095					836	4058758	0.089	4.0	2.5	0.8	1.0
807	4058698	0.072	3.0	3.5	1.1	1.0	837	4058759	0.041	0.1	0.8	0.7	0.8
808	4058699	0.092	2.5	4.5	0.8	1.1	838	4058760	0.049	3.0	0.1	7.0	1.0
809	4058701	0.099					839	4058761	0.047	0.1	0.1	0.4	0.2

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
840	4058762	0.060	5.0	3.0	1.0	1.5	870	4058935	0.056	0.2	0.4	1.0	0.6
841	4058763	0.071	3.0	0.9	1.9	1.3	871	4058936	0.113
842	4058764	0.045	2.5	2.0	1.7	2.2	872	4058937	0.054	0.2	0.2	0.9	0.3
843	4058765	0.049	4.0	3.0	2.5	5.0	873	4058938	0.056	0.1	0.1	0.3	0.3
844	4058766	0.0624	2.5	2.0	2.1	2.9	874	4059008	0.077	8-0	5-0	1.3	1.7
845	4058767	0.098	3.5	2.5	2.9	3.6	875	4059009	0.091	2.0	1.0	0.9	0.3
846	4058911	0.077	4.0	5.0	0.8	1.0	876	4059010	0.097	5.0	4.0	0.3	0.9
847	4058912	0.0495	4.0	5.0	0.8	1.1	877	4059011	0.098
848	4058913	0.0775	4.5	5.0	0.9	1.3	878	4059012	0.164	4.0	6.0	1.3	2.0
849	4058914	0.081	7.0	3.0	0.6	1.2	879	4059013	0.107	7.0	4.3	0.9	1.1
850	4058915	0.071	3.8	3.7	0.8	0.8	880	4059014	0.098
851	4058916	0.095	3.5	3.7	1.0	1.2	881	4059015	0.088	4.0	3.0	1.1	0.9
852	4058917	0.087	4.5	5.0	0.8	0.8	882	4059016	0.060	1.7	1.4	1.3	1.8
853	4058918	0.099					883	4059017	0.064	1.0	1.6	0.6	0.8
854	4058919	0.098					884	4059018	0.056	1.0	1.0	0.9	1.1
855	4058920	0.109					885	4059019	0.045	2.0	1.3	2.5	3.3
856	4058921	0.097					886	4059020	0.059	3.0	0.7	2.2	0.8
857	4058922	0.082	3.0	2.0	1.1	0.8	887	4059021	0.085	2.0	2.0	2.0	2.0
858	4058923	0.067	3.0	2.5	2.0	5.0	888	4059022	0.074	1.0	1.2	2.5	1.5
859	4058924	0.045	0.1	2.0	2.0	2.9	889	4059023	0.071	3.0	1.5	2.0	1.5
860	4058925	0.050	0.2	0.5	10.0	5.0	890	4059024	0.054	3.0	3.3	3.0	3.3
861	4058926	0.049	3.5	2.0	5.0	5.0	891	4059025	0.071	7.0	4.0	3.3	4.4
862	4058927	0.050	1.5	0.5	0.8	0.4	892	4059026	0.055	4.5	2.0	2.6	2.1
863	4058928	0.062	2.0	1.5	1.4	2.1	893	4059027	0.089	4.0	2.0	1.2	0.8
864	4058929	0.082	2.0	2.0	4.0	2.0	894	4059028	0.090	4.0	3.0	0.6	0.8
865	4058930	0.068	6.0	1.0	2.3	1.3	895	4059029	0.081	5.0	0.5	1.4	1.0
866	4058931	0.065	4.3	0.8	2.5	1.0	896	4059030	0.130
867	4058932	0.064	7.0	2.0	2.1	2.5	897	4059031	0.127
868	4058933	0.085	4.0	3.0	1.0	1.0	898	4059032	0.098
869	4058934	0.096					899	4059033	0.128

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
900	4059034	0.106					930	4059105	0.054	2.5	3.0	1.7	2.0
901	4059035	0.107					931	4059106	0.093
902	4059036	0.089	0.5	1.5	1.0	1.5	932	4059107	0.082	2.5	4.0	1.1	1.1
903	4059037	0.088	5.0	2.5	1.1	0.7	933	4059108	0.081	7.0	2.0	0.6	0.3
904	4059038	0.197					934	4059109	0.067	0.5	1.5	0.4	0.3
905	4059039	0.123					935	4059110	0.087	0.5	1.5	1.0	1.5
906	4059040	0.118					936	4059111	0.116
907	4059041	0.134					937	4059112	0.102
908	4059042	0.1					938	4059113	0.054	0.1	0.1	0.1	0.1
909	4059043	0.122					939	4059114	0.071	0.4	2.0	0.0	0.8
910	4059044	0.069	2.0	0.8	3.3	0.9	940	4059115	0.048	0.7	1.3	1.4	1.9
911	4059045	0.061	0.2	3.3	3.0	5-5	941	4059116	0.041	0.2	0.2	1.4	0.3
912	4059046	0.055	3.0	2.5	3.3	4.2	942	4059117	0.074	4.0	4.0	1.3	2.0
913	4059047	0.064	0.3	0.1	2.9	0.1	943	4059118	0.169
914	4059048	0.05	0.5	0.5	1.1	0.7	944	4059119	0.111
915	4059049	0.069	0.3	0.1	0.7	0.1	945	4059120	0.066	3.0	4.0	4.0	8.0
916	4059050	0.054	2.0	0.9	1.8	1.8	946	4059121	0.052	3.0	3.0	1.5	1.5
917	4059051	0.059	5.0	1.4	2.5	3.5	947	4059122	0.046	2.0	1.8	1.4	1.4
918	4059052	0.061	3.0	0.1	2.5	0.3	948	4059123	0.102
919	4059053	0.086	0.5	2.5	1.0	1.0	949	4059124	0.074	5.0	3.0	0.8	3.0
920	4059054	0.085	1.0	1-0	0.8	0.4	950	4059125	0.068	0.5	1.0	1.9	1.3
921	4059056	0.147					951	4059126	0.107
922	4059097	0.044	1.0	1.3	1.4	1.6	952	4059127	0.065	0.2	0.2	1.9	0.3
923	4059098	0.046	1.0	1-3	1.1	1.4	953	4059128	0.065	0.1	0.1	0.3	0.0
924	4059099	0.089	0.5	3.0	0.8	1.0	954	4059129	0.110
925	4059100	0.093					955	4059130	0.072	5.0	2.5	1.3	1.7
926	4059101	0.125					956	4059131	0.070	5.0	3.0	1.0	1.2
927	4059102	0.104					957	4059132	0.074	0.5	4.0	1.8	2.0
928	4059103	0.084	3.5	4.0	1.5	2.0	958	4059134	0.069	2.5	0.8	25.0	8.0
929	4059104	0.068	2.0	0.7	0.3	0.1	959	4059135	0.056	1.0	1.5	1.5	1.5

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
960	4059136	0.083	6.0	3.5	1.7	2.3	990	4059373	0.078	1.0	0.5	0.7	0.3
961	4059137	0.054	4.0	2.0	1.1	0.5	991	4059374	0.063	1.0	2.0	0.7	0.6
962	4059138	0.120					992	4059375	0.072	6.0	4.0	1.0	2.0
963	4059343	0.079	5.0	2.0	0.8	0.7	993	4059376	0.068	11.0	10.0	1.3	3.3
964	4059344	0.069	1.5	0.7	7.5	3.5	994	4059377	0.105
965	4059345	0.071	2.0	4.0	6.7	13.3	995	4059378	0.090	7.0	4.0	1.4	1.6
966	4059347	0.069	2.0	2.0	1.5	1.0	996	4059379	0.049	1.0	1.0	0.5	0.5
967	4059348	0.076	5.0	2.0	2.5	2.0	997	4059380	0.076	1.0	1.0	0.8	0.5
968	4059349	0.047	1.0	4.0	2.5	4.0	998	4059381	0.058	0.1	0.1	0.5	0.1
969	4059350	0.065	7.0	6.0	2.0	4.0	999	4059382	0.057	5.0	1.5	1.0	0.6
970	4059351	0.068	8.0	4.0	1.0	2:0	1000	4059383	0.062	2.0	2.0	1.5	1.0
971	4059352	0.057	3.0	3.3	2.0	2.2	1001	4059384	0.051	6.0	3.0	1.3	1.5
972	4059353	0.057	3.5	3.7	2.0	2.5	1002	4059385	0.072	7.0	7.0	0.8	1.2
973	4059355	0.098	3.0	4.0	2.0	2.0	1003	4059386	0.062	1.0	2.0	1.0	0.8
974	4059356	0.066	4.0	2.0	1.2	0.8	1004	4059387	0.052	6.0	4.0	1.1	1.0
975	4059357	0.068	4.0	3.0	1.3	1.5	1005	4059388	0.062	1.5	3.5	1.0	1.2
976	4059358	0.051	2.0	2.0	1.8	1.0	1006	4059389	0.065	4.0	2.0	1.3	0.7
977	4059360	0.065	6.5	2.5	1.3	1.3	1007	4059390	0.057	3.0	3.0	1.3	1.5
978	4059361	D.070	7.0	6.0	1.3	1.5	1008	4059468	0.121	12.0	10.0	1.5	2.5
979	4059362	0.070	8.0	6.0	1.3	2.0	1009	4059469	0.112	10.0	6.0	4.0	6.0
980	4059363	0.071	6.5	6.0	1.4	1.7	1010	4059470	0.083	5.5	3.7	2.0	1.9
981	4059364	0.059	4.0	2.0	1.2	0.8	1011	4059471	0.155	0.1	2.0	0.0	0.5
982	4059365	0.059	3.0	3.0	0.8	0.8	1012	4059472	0.187
983	4059366	0.082	1.0	2.0	0.8	0.7	1013	4059474	0.140	6.0	2.0	0.1	2.0
984	4059367	0.049	4.5	2.0	1.7	1.3	1014	4059475	0.152
985	4059368	0.057	4.2	3.0	2.0	2.0	1015	4059486	0.081	6.0	2-0	2.0	2.0
986	4059369	0.064	2.0	5.0	1.3	1.3	1016	4059487	0.057	9.0	2.0	0.8	0.8
987	4059370	0.050	2.0	4.0	0.7	1.3	1017	4059488	0.051	1.0	4.0	1.0	0.7
988	4059371	0.060	3.0	4.0	0.8	1.3	1018	4059489	0.056	0.5	1.0	3.0	1.0
989	4059372	0.090	0.1	0.1	1.0	0.1	1019	4059490	0.042	1.0	2.0	1.0	0.7

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
1020	4059644	0.191					1050	4059722	0.071	2.0	1.5	1.0	1.5
1021	4059645	0.196					1051	4059723	0.068	2.0	4.0	1.3	1.3
1022	4059646	0.084	3.5	1.5	0.6	0.6	1052	4059724	0.147
1023	4059647	0.109	5.0	6.0	0.7	2.0	1053	4059725	0.122
1024	4059652	0.063	2.0	2.0	2.0	1.0	1054	4059727	0.174
1025	4059653	0.096	8.0	6.0	1.3	2.0	1055	4059728	0.085	2.0	3.0	4.0	6.0
1026	4059654	0.073	2.0	2.0	0.8	0.5	1056	4059729	0.143
1027	4059655	0.132					1057	4059730	0.109
1028	4059656	0.074	2.0	3.5	0.8	0.9	1058	4059731	0.123
1029	4059657	0.066	1.5	4.0	1.2	1.6	1059	4059732	0.108
1030	4059658	0.172					1060	4059733	0.092
1031	4059659	0.048	3.0	2.5	1.3	1.3	1061	4059734	0.134
1032	4059660	0.137					1062	4059735	0.177
1033	4059661	0.061	2.0	3.0	2.5	3.0	1063	4059736	0.121	6.0	5.0	0.6	1.0
1034	4059662	0.041	2.5	1.0	0.5	0.5	1064	4059815	0.129	1.0	1.0	0.8	0.5
1035	4059663	0.161					1065	4059816	0.144
1036	4059664	0.092					1066	4059837	0.158
1037	4059665	0.107	6.0	5.0	0.9	0.9	1067	4059838	0.144
1038	4059666	.0.095	9.0	5.0	0.8	0.8	1068	4059839	0.147
1039	4059667	0.088	5.0	3.5	1.2	1.2	1069	4059840	0.156
1040	4059668	0.101					1070	4059841	0.150
1041	4059669	0.095					1071	4059843	0.215
1042	4059670	0.119					1072	4059845	0.212
1043	4059715	0.043	2.0	3.0	0.5	1.5	1073	4059847	0.160
1044	4059716	0.098					1074	4059850	0.131
1045	4059717	0.060	2.0	6.0	1.0	2.0	1075	4059851	0.123
1046	4059718	0.089	2.0	1.5	1.7	1.0	1076	4059852	0.204
1047	4059719	0.060	2.0	2.0	0.3	0.5	1077	4059853	0.147
1048	4059720	0.073	2.0	3.0	1.5	0.8	1078	4059854	0.163
1049	4059721	0.110					1079	4059855	0.211

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
1080	4059856	0.080	3.0	0.3	0.1	0.2	1110	4059974	0.097	0.1	4.0	0.6	0.7
1081	4059859	0.108					1111	4059976	0.122
1082	4059861	0.100	3.0	3.0	0.1	3.0	1112	4059977	0.095	3.0	3.5	0.5	0.6
1083	4059862	0.071	1.0	1.0	1.0	10.0	1113	4060130	0.072	3.0	3.0	0.7	0.6
1084	4059863	0.068	2.0	2.5	0.2	5.0	1114	4060134	0.143
1085	4059864	0.070	1.0	0.5	0.1	0.5	1115	4060135	0.197
1086	4059932	0.085	0.5	1.0	0.8	0.3	1116	4060138	0.136
1087	4059934	0.108					1117	4060139	0.121
1088	4059935	0.081	2.0	3.0	0.8	0.7	1118	4060141	0.151
1089	4059936	0.118					1119	4060142	0.143	1.5	4.0	0.8	0.8
1090	4059937	0.209					1120	4060143	0.095
1091	4059938	0.128					1121	4060144	0.101
1092	4059939	0.090	3.0	4.5	0.9	1.0	1122	4060145	0.173
1093	4059940	0.115					1123	4060146	0.106
1094	4059942	0.073	1.0	3.5	1.3	1.2	1124	4060147	0.077	2.5	2.5	1.3	1.3
1095	4059943	0.077	2.0	2.5	0.8	0.6	1125	4060148	0.095	1.5	2.0	0.6	0.4
1096	4059947	0.066	3.0	3.5	1.0	0.9	1126	4060202	0.061	2.0	3.0	1.0	1.0
1097	4059951	0.093	1.5	2.0	0.7	0.4	1127	4060203	0.067	3.5	3.5	1.2	1.2
1098	4059953	0.045	0.1	1.0	0.5	0.5	1128	4060204	0.073	7.0	6.5	1.0	1.4
1099	4059954	0.115					1129	4060205	0.112
1100	4059955	0.044	0.2	2.0	0.5	2.0	1130	4060207	0.090	5.0	3.8	1.8	1.9
1101	4059956	0.058	2.5	2.0	1.4	0.8	1131	4060208	0.126
1102	4059958	0.069	4.0	3.0	1.2	1.2	1132	4060210	0.106
1103	4059965	0.083	0.2	0.1	1.4	0.0	1133	4060211	0.075	3.0	1.5	1.5	0.8
1104	4059966	0.053	0.5	1.0	1.0	1.0	1134	4060212	0.067	3.0	3.0	3.0	3.0
1105	4059967	0.064	3.0	2.0	4.0	4.0	1135	4060213	0.051	2.0	0.2	1.0	0.4
1106	4059969	0.050	0.1	0.5	1.4	0.7	1136	4060214	0.035	1.0	1.0	1.5	1.0
1107	4059971	0.228					1137	4060272	0.095	5.0	4.0	1.6	0.8
1108	4059972	0.090	3.0	1.0	1.3	0.5	1138	4060273	0.118	5.0	3.8	1.3	1.3
1109	4059973	0.171					1139	4060274	0.128	6.5	6.0	0.7	1.0

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1
1140	4060275	0.106	2.0	4.5	0.9	1.3	1170	4060680	0.109	6.0	4.8	1.4	1.9
1141	4060276	0.073	4.2	3.5	1.7	1.8	1171	4060681	0.136
1142	4060277	0.076	5.0	5.0	1.0	1.7	1172	4060682	0.131
1143	4060278	0.062	3.0	3.0	0.8	1.0	1173	4060684	0.076	6.0	5.3	1.2	1.1
1144	4060279	0.067	4.5	4.0	0.8	0.8	1174	4060685	0.065	6.0	6.5	1.7	2.2
1145	4060280	0.064	5.0	0.1	1.8	0.1	1175	4060686	0.055	5.0	4.5	1.0	0.9
1146	4060281	0.150					1176	4060687	0.171
1147	4060282	0.092	5.0	4.3	1.3	1.4	1177	4060689	0.081	6.0	4.4	1.3	1.5
1148	4060283	0.073	4.5	1.0	1.5	0.5	1178	4060690	0.171
1149	4060284	0.055	6.0	7.0	1.9	3.5	1179	4060691	0.153
1150	4060301	0.036	3.0	1.0	0.6	0:3	1180	4060693	0.172
1151	4060306	0.098					1181	4060694	0.079	5.5	0.7	0.4	0.3
1152	4060308	0.117	5.0	2.8	1.3	0.9	1182	4060695	0.091	2.0	2.0	1.2	0.7
1153	4060309	0.046	3.0	1.8	0.8	0.6	1183	4060696	0.151
1154	4060311	0.099					1184	4060893	0.110	8.0	6.0	1.7	2.0
1155	4060312	0.101	2.5	4.0	0.7	0.8	1185	4060894	0.126	6.0	4.3	5.0	4.3
1156	4060313	0.097					1186	4060895	0.121	5.5	3.8	1.2	1.0
1157	4060314	0.084	6.0	2.5	1.8	1.3	1187	4060896	0.114
1158	4060315	0.097	5.0	3.5	1.8	1.8	1188	4060897	0.137
1159	4060316	0.101	7.0	4.8	1.2	1.6	1189	4060899	0.153
1160	4060356	0.091					1190	4061080	0.105	5.0	4.4	1.3	1.3
1161	4060358	0.080	5.5	4.3	0.9	1.1	1191	4061081	0.210
1162	4060359	0.099					1192	4061082	0.158
1163	4060360	0.101					1193	4061083	0.124
1164	4060601	0.088	5.0	4.5	0.9	1.1	1194	4061084	0.174
1165	4060602	0.173	6.0	3.0	1.6	1.2	1195	4061085	0.159
1166	4060603	0.102	6.5	3.2	2.0	1.6	1196	4061086	0.213	6.0	3.0	1.2	1.0
1167	4060604	0.121	5.5	3.0	3.3	3.0	1197	4061087	0.218
1168	4060605	0.140					1198	4061090	0.100	6.0	4.7	1.1	0.8
1169	4060606	0.131					1199	4061091	0.107	5.5	3.0	1.4	0.8

Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:1	Пример	Код	Y4	4-8 ч	0-24 ч	4:1	24:
1200	4061235	0.054	3.0	3.0	0.7	0.5
1201	4061236	0.052	4.3	5.0	0.9	1.0
1202	4061237	0.160
1203	4061238	0.138	2.5	3.5	0.8	0.7
1204	4061239	0.054	2.5	2.8	0.5	1.4
1205	4068672	0.059	10.0	1.0	1.0	0.7
1206	4457895	0.145

1. Аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1), характеризующийся отличием от нативного панкреатического полипептида человека по меньшей мере по одному из следующих положений:

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18
Ala	Pro	Leu	Glu	Pro	Val	Tyr	Pro	Gly	Asp	Asn	Ala	Thr	Pro	Glu	Gln	Met	Ala

19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg	Tyr	Ile	Asn	Met	Leu	Thr	Arg	Pro	Arg	Tyr	NH2

в которых в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Ilе или Ser, и/или Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys, и/или Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala, и/или Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Glu, His, Ile, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met, и/или Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe, и/или Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu, в которых в положении 11 он имеет Asn, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Asp и Tyr, и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser, в которых в положениях 14-26 он имеет по меньшей мере одну нативную аминокислоту 14-26, приведенную ниже в таблице и выделенную там жирным шрифтом 14-26 в первом ряду, замененную аминокислотой, выбранной из группы, включающей аминокислоту, приведенную в соответствующей колонке, расположенной под вышеупомянутым первым рядом, в следующем виде:

* ацильная группа выбрана из группы, включающей СО-С_1-20алкил, СО-С_1-20алкенил, СО-С_5-10арил и СО-С_5-10ар-С_1-20алкил, в которых в положениях 29, 30 и 31 он имеет Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Leu, Arg, Glu, His, NLeu, Ile, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys, и/или Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Ilе и Val, и/или Asn в положении 29, замененный Asp, в которых в положениях 34, 35 и 36 он имеет Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин),
и/или Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg, и/или Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe, в которых он димеризован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по N-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах, в которых он циклизован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из группы пары положений, включающей 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, отличающийся тем, что в положении 0 снабжен дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly.

2. Аналог по п.1, отличающийся тем, что имеет последовательность аминокислот
Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,
где
Xaa0-Xaa1 представляет собой Gly-Ala;
Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, Ile или Asp;
Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;
Хаа10 представляет собой Asp или Glu;
Хаа11 представляет собой Asn или Asp;
Хаа13 представляет собой Thr или Ser;
Хаа15 представляет собой Glu или Gln;
Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;
Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или Ile;
Хаа18 представляет собой Ala или Asn;
Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;
Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;
Хаа22 представляет собой Ala или Ser;
Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;
Хаа29 представляет собой Asp или Asn;
Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;
Хаа34 представляет собой N-Val или Pro и
Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

3. Аналог по п.1, отличающийся тем, что включает по меньшей мере 30 аминокислот последовательности нативного панкреатического полипептида.

4. Аналог по п.1, отличающийся тем, что имеет последовательность
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Thr Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Lys Tyr Tyr
Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 969) или
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala
Ala Ala Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 987).

5. Аналог панкреатического полипептида человека (SEQ. ID No 1) для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, характеризующийся отличием от нативного панкреатического полипептида человека по меньшей мере по одному из следующих положений:

в которых в положении 1 он имеет Ala, снабженный дополнительной аминокислотой в положении 0, представляющей собой Gly, в которых в положениях 3, 4, 5, 6, 7 и 10 он имеет Leu в положении 3, замененный альтернативной аминокислотой Ilе или Ser, и/или Glu в положении 4, замененный альтернативной аминокислотой Lys, и/или Pro в положении 5, замененный альтернативной аминокислотой Ala, и/или Val в положении 6, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Glu, His, Ile, Leu, Ser, Phe, Cys, Thr, Ala, Arg, Asp, Lys, Tyr и Met, и/или Tyr в положении 7, замененный альтернативной аминокислотой Ala, Asn или Phe, и/или Asp в положении 10, замененный альтернативной аминокислотой Glu, в которых в положении 11 он имеет Asn, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Asp и Tyr, и/или Thr в положении 13, замененный альтернативной аминокислотой Ser, в которых в положениях 14-26 он имеет по меньшей мере одну нативную аминокислоту 14-26, приведенную ниже в таблице и выделенную там жирным шрифтом 14-26 в первом ряду, замененную аминокислотой, выбранной из группы, включающей аминокислоту, приведенную в соответствующей колонке, расположенной под вышеупомянутым первым рядом, в следующем виде:

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Ацил*

Ile

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*ацильная группа выбрана из группы, включающей СО-С_1-20алкил, СО-С_2-20алкенил, СО-С_5-10арил и СО-С_5-10ар-С_1-20алкил, в которых в положениях 29, 30 и 31 он имеет Met в положении 30, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Leu, Arg, Glu, His, NLeu, Ile, Val, Phe, Thr, Asn, Cys и Lys, и/или Leu в положении 31, замененный альтернативной аминокислотой, выбранной из группы, включающей Ilе и Val, и/или Asn в положении 29, замененный Asp, в которых в положениях 34, 35 и 36 он имеет Pro в положении 34, замененный альтернативной аминокислотой Gln, Asn, DPro, Leu, His или NVa (норвалин), и/или Arg в положении 35, замененный альтернативной аминокислотой Gln или HArg, и/или Tyr в положении 36, замененный альтернативной аминокислотой Phe, в которых он димеризован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в две молекулы по С-концам или в качестве замен Leu в положении 31 в двух молекулах, в которых он циклизован посредством образования дисульфидной связи между парой остатков Cys, введенных в качестве замены остатков аминокислот в паре положений, выбранных из группы пары положений, включающей 8 и 17, 8 и 20, 5 и 24, 2 и 27, отличающийся тем, что в положении 0 снабжен дополнительной аминокислотой, представляющей собой Gly.

6. Аналог по п.5, отличающийся тем, что имеет последовательность аминокислот
Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2,
где
Xaa0-Xaa1 представляет собой Gly-Ala;
Хаа6 представляет собой Glu, Ser, Thr, Val, His, Lys, His, Ile или Asp;
Xaa7 представляет собой Tyr или Ala;
Хаа10 представляет собой Asp или Glu;
Хаа11 представляет собой Asn или Asp;
Хаа13 представляет собой Thr или Ser;
Хаа15 представляет собой Glu или Gln;
Хаа16 представляет собой Glu, Gln или Asp;
Хаа17 представляет собой Met, Leu, Lys или Ile;
Хаа18 представляет собой Ala или Asn;
Хаа19 представляет собой Arg, Lys или His;
Хаа21 представляет собой Ala или Tyr;
Хаа22 представляет собой Ala или Ser;
Хаа23 представляет собой Glu, Ala или Asp;
Хаа29 представляет собой Asp или Asn;
Хаа30 представляет собой Lys, His или Arg;
Хаа34 представляет собой N-Val или Pro и
Хаа36 представляет собой Tyr или Phe.

7. Аналог по п.5, отличающийся тем, что включает по меньшей мере 30 аминокислот последовательности нативного панкреатического полипептида.

8. Аналог по п.5, отличающийся тем, что имеет последовательность
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Thr Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Lys Tyr Tyr
Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 969) или
Gly Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp
Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala
Ala Ala Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr
Arg Pro Arg Tyr NH2 (SEQ ID No 987).

9. Фармацевтическая композиция для использования при лечении, в том числе профилактическом, ожирения или диабета у пациента или при снижении аппетита у пациента, снижении поглощения пищи у пациента и при снижении потребления калорий у пациента, включающая эффективное количество аналога по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

10. Способ лечения ожирения или диабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту аналога по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.

11. Способ по п.10, в котором пациент имеет избыточную массу.

12. Способ по п.10, в котором пациент страдает ожирением.

13. Способ по п.10, в котором пациент болен диабетом.

14. Способ по любому из пп.10-13, в котором аналог вводят периферически.

15. Способ по любому из пп.10-13, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.

16. Способ снижения аппетита у пациента, уменьшения поглощения пищи у пациента или снижения потребления калорий у пациента, включающий введение пациенту аналога по пп.1-8 или композиции по п.9.

17. Способ по п.16, в котором пациент имеет избыточную массу.

18. Способ по п.16, в котором пациент страдает ожирением.

19. Способ по п.16, в котором пациент болен диабетом.

20. Способ по любому из пп.16-19, в котором аналог вводят периферически.

21. Способ по любому из пп.16-19, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.

22. Применение аналога по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения, в том числе профилактического, ожирения или диабета.

23. Применение аналога по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита у пациента, для уменьшения поглощения пищи у пациента или для снижения потребления калорий у пациента.

24. Способ косметического снижения массы тела пациента, включающий введение пациенту аналога по любому из пп.1-8 или композиции по п.9.

25. Способ по п.24, в котором аналог вводят периферически.

26. Способ по п.24, в котором аналог вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, чрескожно или подъязычно.

Настоящее изобретение относится к производному пептидов PYY или РР или их аналогу, модифицированному одной или более связывающимися с сывороточным альбумином боковыми цепями, содержащими дистальную тетразольную группу или группу карбоновой кислоты.

Пэг-модифицированный эксендин или аналог эксендина и его композиции и применение // 2498814

Изобретение относится к области биохимии. Предложен ПЭГ-модифицированный эксендин или аналог эксендина, содержащий одно или более ПЭГ-производных (варианты).

Способ регулирования условий для сайт-специфического связывания полипептида и непептидильного полимера // 2495881

Настоящее изобретение предоставляет способ регулирования условий для сайт-специфического связывания полипептида и непептидильного полимера посредством регулирования рН и содержания спирта реакционной среды.

Изобретение, относящееся к glp-1 и эксендинам // 2489443

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение, относящееся к glp-1 и эксендинам // 2486197

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .

Аналоги грелина с замещением на n-конце // 2459831

Способ получения пептида эксенатида // 2458066

Изобретение относится к области медицины и химической технологии. .

Агонисты рецептора нейропептида-2 // 2430108

Аналоги грелина // 2427587

Изобретение относится к пептидным аналогам формул (I) и (II):(R2R3 )-A1-A2-A3-A4-A 5-A6-A7-A8-A9 -A10-A11-A12-A13-A 14-A15-A16-A17-A18 -A19-A20-A21-A22-A 23-A24-A25-A26-A27 -A28-R1, в которых определения А1 -А28 и R2-R3 приведены в описании для каждой из формул (I) и (II), их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения формулы (I), которые могут быть использованы в способе подавления секреции гормона роста и в способе скрининга соединения, способного связываться с рецептором GHS.

Аналоги эксенатида // 2422461

Изобретение относится к новым аналогам эксенатида общей формулы Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPhe-IleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyXProProProSer-ol, где Х выбирают из L-Ala или D-Ala, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.

Производные тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина, способ их получения и применение их в медицине // 2483070

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста // 2477287

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. .

Способ диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции при сосудистых осложнениях аллоксанового диабета в эксперименте // 2455702

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения ангиопатии при экспериментальном аллоксановом диабете.

Пептиды, обладающие агонистической активностью в отношении рецептора нейропептида-2-(y2r) // 2383553

Изобретение относится к агонистам рецептора нейропептида-2 формулы (I): а также к их фармацевтически приемлемым солям, производным и фрагментам, в которых заместители имеют значения, указанные в описании.

Способ коррекции уровня микровезикул в крови при абдоминальном ожирении // 2373914

Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, кардиологии и эндокринологии, и касается коррекции уровня микровезикул в крови при абдоминальном ожирении.

Лекарственное средство и пищевой продукт или напиток для улучшения функций поджелудочной железы // 2353368

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.

Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование // 2351648

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к дифференцировке клеток, и может быть использовано в медицине. .

Лекарственное средство и пищевой продукт или напиток для улучшения функций поджелудочной железы // 2351340

Изобретение относится к области медицины, фармацевтики и пищевой промышленности и касается лекарственного средства, пищевого продукта или напитка для улучшения функции поджелудочной железы, включающих в качестве активного соединения 4-метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол или 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол, и способа улучшения функции поджелудочной железы.

Способ лечения сахарного диабета, включая состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, и осложнения сахарного диабета // 2334518

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета, ассоциированных с ним состояний и осложнений. .

Способ лечения острого деструктивного панкреатита // 2296562

Изобретение относится к медицине, а именно к панкреатологии, реаниматологии, и может быть использовано для лечения острого деструктивного панкреатита в раннем периоде.

Способ пролонгированного обезболивания в раннем послеоперационном периоде у больных геморроем iii-iv стадии // 2504369

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для пролонгированного обезболивания в раннем послеоперационном периоде у больных геморроем III-IV стадии.

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18
Ala	Pro	Leu	Glu	Pro	Val	Tyr	Pro	Gly	Asp	Asn	Ala	Thr	Pro	Glu	Gln	Met	Ala

19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg	Tyr	Ile	Asn	Met	Leu	Thr	Arg	Pro	Arg	Tyr	NH2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18
Ala	Pro	Leu	Glu	Pro	Val	Tyr	Pro	Gly	Asp	Asn	Ala	Thr	Pro	Glu	Gln	Met	Ala

19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg	Tyr	Ile	Asn	Met	Leu	Thr	Arg	Pro	Arg	Tyr	NH2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18
Ala	Pro	Leu	Glu	Pro	Val	Tyr	Pro	Gly	Asp	Asn	Ala	Thr	Pro	Glu	Gln	Met	Ala

19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg	Tyr	Ile	Asn	Met	Leu	Thr	Arg	Pro	Arg	Tyr	NH2