Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к синтетическим пептидам, обладающим ненаркотическим типом анальгетического действия, общей формулы 1

где H - водород, XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr, R2 - OMe или NH2,

а также пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2

H - водород, XDL1 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr, R2 - OMe или NH2. Заявленное изобретение позволяет получить безопасные лекарственные анальгетические средства с ненаркотическим типом анальгетического действия. 5 табл., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к биохимии, конкретнее к биологически активным пептидам, обладающим ненаркотическим типом анальгетического действия, которые могут найти применение в медицине и фармакологии в качестве обезболивающих анальгетических препаратов.

Известны различные обезболивающие препараты, которые по своей химической природе и механизму действия подразделяются на наркотические (морфин и близкие к нему структуры) и ненаркотические анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона, анилина и др.). Все вышеперечисленные анальгетики обладают теми или иными недостатками, которые резко сужают возможности их применения в медицине (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, Харьков: из-во «Торсинг», 1997, издание 13, с.144-145).

Известны пептидные анальгетики - синтетические аналоги природных энкефалинов и эндорфинов, - опиоидные пептиды (Casy A.F., Parfitt А.С., Opioid analgesics: Chemistry and receptors. New York, Plenum Press, 1986, 445-502; Lierz P., Stefan Punsmann S., 2008). Их основным недостатком является то, что обезболивающая активность сопровождается привыканием и наркотическим действием. Кроме того, наркотические анальгетики эффективны не при всех болевых синдромах (Fallon M. When morphine does not work. Support Care Cancer. 2008 Feb 15).

Также известны пептидные анальгетики, обладающие ненаркотическим типом обезболивания, не вызывающие привыкания и наркотического действия. Их обезболивающее действие развивается через неопиоидные рецепторы и нейромедиаторы. В этой группе препаратов самое широкое распространение получили синтетические и, в последнее время, рекомбинантные кальцитонины, обезболивающее действие которых реализуется через специфические кальцитониновые рецепторы и серотонинэргическую систему мозга (Yasushi Kuraishi /Neuropeptide action of calcitonin-analgesic effect/ in Magazine Kidney and Metabolic Bone Disease, V.14 No03). Наиболее часто используют синтетическую последовательность, соответствующую кальцитонину лосося, как наиболее активному из всех известных кальцитонинов. Кальцитонин лосося - полипептидный гормон, состоящий из 32 остатков аминокислот с молекулярным весом 3454,93 дальтон. Его структура представляет собой альфа-спираль (Andreotti G. et al, 2006). Первичная структура (последовательность аминокислотных остатков) кальцитонина лосося выглядит следующим образом:

Кальцитонин лосося обладает длительным обезболивающим действием и существует сейчас в различных лекарственных формах: в виде спрея или капель для интраназального использования, для орального и внутримышечного введения, а также в виде свечей.

Однако полноразмерные кальцитонины обладают рядом принципиальных недостатков, в том числе:

1) Гормональная активность, влияние на кальциевый и фосфорный обмены. В этой связи кальцитонины не могут быть использованы во время беременности и обезболивания родов, так как возможны тератогенные эффекты и отдаленные последствия на потомство.

2) Иммунологическая активность. В силу этого при длительном использовании кальцитонина, как это имеет место при лечении и профилактике остеопороза, образуются нейтрализующие антитела, что снижает эффективность использования кальцитонина (Levy F et al., Formation of Neutralizing Antibodies During Intranasal Synthetic Salmon Calcitonin Treatment of Pagets Disease. 1988,67,3,541-545).

3) Полноразмерные кальцитонины содержат амилоидообразующую последовательность Gly2-Glnl4, общую для многих амилоидообразующих белков (Steven S.-S. Wang1, Theresa A. Good2 and Dawn L. Rymer3).

4) Стоимость синтеза полноразмерного кальцитонина и стоимость лечения этим препаратом очень велика. Поэтому кальцитонины относят к орфановым лекарствам, к которым обращаются только тогда, когда нет альтернативных путей лечения, например, при болезни Пейджета (Maresca V. Human calcitonin in the Manangment of osteoporosis: A multicenter Study. - J.Int.Med.Res.,1985, 13, 311-316).

С целью устранения отмеченных недостатков нами был выделен фрагмент кальцитонина лосося, состоящего из 16-21 аминокислот кальцитонина лосося (далее CT16-21), названный «активный центр» кальцитонина (G.P. Vlasov, V.R. Glushenkova, A.M. Kotin et al (1989) "Search of Active Centre of Calcitonin", Chemistry of Peptides and Proteins 4, 89):

Было показано, что природный фрагмент кальцитонина лосося - пептид СТ16-21 обладает высокой анальгетической активностью в формалиновом тесте на крысах, позволяющем выявить ненаркотический тип обезболивания, и при этом не обладает иммунологической активностью, не влияет на кальциевый обмен и не содержит амилоидообразующей последовательности. Сравнение с аналогичными последовательностями (16-21) кальцитонинов человека, свиньи, быка, крысы выявило большую активность, по сравнению с последними. (А.М. Котин, Г.П. Власов и др. (1988) «Поиск «активного центра» и сравнительное изучение полноразмерного кальцитонина и последовательности 16-21 различных кальцитонинов в разных физиологических тестах». Тезисы докладов симпозиума. «Физиология пептидов». Ленинград, 106).

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в расширении ассортимента эффективных средств, обладающих ненаркотическим типом анальгетического действия и получаемых простым синтезом.

Поставленная задача решается тем, что предложены синтетические пептиды общей формулы 1 [SEQ ID NO:1]

Н - водород,

XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr,

R2 -ОМе или NH2,

или пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2 [SEQ ID NO:2]

Н - водород,

XDL1 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr,

R2 - ОМе или NH2,

в качестве обезболивающих препаратов с ненаркотическим типом анальгетического действия.

Предложенные пептиды обладают обезболивающим действием, в том числе при системном или интраназальном введении.

Сущность изобретения заключается в том, что экспериментальным путем было установлено, что заявляемые пептиды, имеющие простую структуру, что облегчает их получение химическим путем, обладают высокой обезболивающей активностью, проверенной анальгетическими тестами, проведенными на животных.

Некоторые пептиды общей формулы I, II представлены в таблице 1:

Таблица 1
Некоторые последовательности аминокислот для заявленных пептидов, отвечающие общей формуле I или II.
№ п/п SEQ ID NO:1
1 H-L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
2 H-L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
3 H-L-Tyr- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- OMe
4 H-L-Tyr- L-Leu- D-His- L-Lys- L-Leu- L-Gln- L-Thr- NH2
SEQ ID NO:2
5 H-D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- OMe
6 H-D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- NH2
7 H-D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- D-Tyr- OMe
8 H-D-Thr- D-Gln- D-Leu- D-Lys- L-His- D-Leu- D-Tyr- NH2

Все вышеперечисленные пептиды обладали анальгетической активностью. Ниже приведены примеры, подтверждающие это.

Синтез пептидов осуществляли методами пептидной химии, твердофазным методом синтеза с использованием L и D аминокислот.

Пример 1. Синтез пептида Н-L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-NH2 (Пептид №2 из Таблицы №1)

Пептид Н-L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-NHb получали методом автоматического твердофазного синтеза по Fmoc-схеме на полимере Ринка (Rink Amide Resin, 0,6 ммоль амино-групп на 1 г полимера) с использованием DCC/HOBt (N,N′-дициклогексилкарбодиимид/1-гидроксибензотриазол) метода активации аминокислот. Деблокирование производили путем обработки раствором piperidine/DMF (пиперидин/N,N-диметилформамид) (1:4) в течение 7 минут. Защиту групп боковых цепей производили следующими группами: tBu (трет-бутиловый эфир) для тирозина, треонина, Trt (тритил или трифенилметил) для глутамина и для гистидина, Вое (т-бутилоксикарбонил) для лизина. Пептиды отщепляли от полимера и деблокировали смесью TFA/H2O/EDT (трифторуксусная кислота/вода/1,2-этандитиол) (90:5:5). Очистку пептидов проводили путем обратнофазовой ВЭЖХ (колонка С18), Элюент - ацетонитрил - вода (0,1М дигидрофосфата калия) в соотношении 6:4. Пептиды были охарактеризованы с помощью масс-спектрометра. Была произведена замена аминокислот в отдельных позициях пептида СТ16-21 и выяснено, как это влияет на обезболивающие свойства полученных пептидов. Анальгетическую активность вновь синтезированных петидов проверяли в «формалином тесте», позволяющем выявить ненаркотический тип обезболивания (Wheeler-Aceto H., Porrea F., A.Cowan. The rat paw formalin test: comparison of noxious agents. Pain, 40 (1990), 229-238).

Пример 2. Проверка анальгетической активности вновь синтезированных пептидов. Анальгетическую активность вновь синтезированных пептидов проверяли следующим образом. Крысам массой 180-200 г под эфирным наркозом субокципитально при помощи микродозатора в 10 мкл физиологического раствора вводили исследуемый пептид. Контрольным животным сходным образом вводили равное количество физиологического раствора. Через 20 минут в дорзальную поверхность правой задней лапы вводили 50 мкл раствора формалина в разведении 1:50. Время введения пептида и разведение формалина были отработаны нами ранее. Каждую крысу использовали только один раз. Наиболее четкие поведенческие показатели болевой реакции выражались в поджатии, вылизывании, покусывании и потряхивании лапы. При этом, после первой острой реакции на боль, продолжающейся у контрольных животных 6-7 мин, следует период покоя: крыса опускает лапу, исчезает груминг и покусывание. Затем реакция повторяется с не меньшей экспрессией - вторая фаза болевой реакции. Для получения количественных данных визуально фиксировали момент поджатия лапы (начало 1-ой фазы болевой реакции), продолжительность этой реакции, продолжительность покоя и время наступления второй фазы реакции - повторного поджатия лапы, либо ее отсутствие. Пептид вводили за 20 мин до формалина при субокципитальном способе введения пептида и за 30 мин при интраназальном.

I. Были синтезированы в соответствии с Примером 1 пептиды, с заменой природной аминокислоты L-гистидин в 17-м положении пептида СТ16-21 на D-гистидин и модификацией концевой последовательности пептида добавлением метилового эфира или гидразида, отсутствующих в природном фрагменте кальцитонина. Активность синтезированных синтетических пептидов исследовали в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблицах 2 и 3, где: СТ16-21 это L-Leu-L-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr

Пептид №1 из Таблицы 1 это L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-OMe

Пептид №2 из Таблицы 1 это L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-NH2

Таблица 2
Сравнение анальгетической активности вновь синтезированных пептидов с природным фрагментом кальцитонина CT16-21
№ п/п Пептиды Доза (мкг) Количе-
ство крыс
Задержка наступления болевой реакции (сек) Уменьшение продолжительности 1-й фазы (сек) % крыс
Без 1-й фазы болевой реакции Без 2-й фазы болевой реакции
1 СТ16-21 1 10 91±12 α<0,01 158±26 α<0,001 - 25
0,1 8 72±14 α<0,05 110±12 α<0,01 - -
0,01 4 20±8 20±4 - -
2 СТ16-21 10 11 19±3 α<0,01 143±21 α<0,01 - -
1 13 17±3 α<0,01 153±12 α<0,01 - -
0,1 14 7±2 α<0,05 145±12 α<0,01 - 14
0,01 10 4±3 110±17 - -
3 Пептид №1 из Таблицы 1 10 16 27±11 α<0,01 167±25 α<0,001 18 25
1 35 22±5 α<0,01 163±20 α<0,001 5 48
0,1 21 21±8 α<0,01 167±15 α<0,001 33 10
0,01 19 14±4 α<0,1 150±20 α<0,01 - -
4 Пептид №2 из Таблицы 1 10 10 87±23 α<0,01 185±18 α<0,001 - 14
1 19 91±13 α<0,02 208±28 α<0,001 26 42
0,1 8 60±9 α<0,01 182±23 α<0,001 12 33
0,001 6 25±8 37±12 17 -
Таблица 3
Сравнение анальгетической активности вновь синтезированных пептидов с контролем (физиологический раствор) при дозе 1 мкг на крысу.
Пептид Кол-во крыс Начало болевой реакции (сек) Продолжительность 1-го пика болевой реакции (сек) Начало 2-го пика болевой реакции (мин) Количество крыс, у которых 2-й пик отсутствует
Контроль 22 6 (2) 484 (17) 17 (8) -
Пептид №1 из Таблицы 1 15 56 (17) α<0,001 296 (41) α<0,001 18 (2) n=8 7
Пептид №2 из Таблицы 1 7 48 (14) α<0,001 236 (21) α<0,001 - 7

Основной вывод, который можно сделать из данных, представленных в Таблицах 2 и 3, следующий:

1. Замена природной аминокислоты L-гистидин в 17-м положении пептида CT16-21 на D-гистидин и модификация концевой последовательности пептида добавлением метилового эфира или гидразида, отсутствующих в природном фрагменте кальцитонина, приводит не только к сохранению, но и к возрастанию обезболивающей активности пептида.

II. Были синтезированы в соответствии с Примером 1 пептиды, с заменой природной аминокислоты L-гистидин в 17-м положении пептида CTie-21 на D-гистидин, модификацией концевой последовательности пептида добавлением метилового эфира или гидразида, а также с добавлением на N-конце последовательности аминокислоты L-Tyr, отсутствующей в природном фрагменте кальцитонина. Активность синтезированных синтетических пептидов исследовали в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 4, где:

CT16-21 это L-Leu-L-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr

Пептид №3 из Таблицы 1 это L-Tyr-L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-OMe

Пептид №4 из Таблицы 1 это L-Tyr-L-Leu-D-His-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Thr-NH2

Таблица 4
Сравнение анальгетической активности вновь синтезированных пептидов с контролем (физиологический раствор) при дозе 1 мкг на крысу.
Пептид Количество Начало болевой реакции (сек) Продолжительность 1-го пика болевой реакции (сек) Начало 2-го пика болевой реакции (мин) Количество животных, у которых 2-й пик реакции отсутствует
Контроль 62 5±2 435±13 18±3 1
СТ16-21 28 30±6 α<0,001 284±20 α<0,001 21±2 (n=24) 4
Пептид №3 из Таблицы 1 11 29±15 α<0,001 134±50 α<0,001 19±2 (n=5) 6
Пептид №4 из Таблицы 1 4 27±10 α<0,001 155±35 α<0,001 4

Основной вывод, который можно сделать из данных, представленных в Таблице 4, следующий:

2. Синтезированные пептиды, с заменой природной аминокислоты L-гистидин в 17-м положении пептида СТ16-21 на D-гистидин, модификацией концевой последовательности пептида добавлением метилового эфира или гидразида, а также с добавлением на N-конце последовательности аминокислоты L-Tyr, отсутствующей в природном фрагменте кальцитонина, не только сохраняют обезболивающую активность, но и более эффективны в предотвращении второго пика болевой реакции по сравнению с CT16-21.

III. Были синтезированы в соответствии с Примером 1 пептиды - ретроинверсии пептидов №№1-4 из Таблицы 1, обладающие обратной последовательностью аминокислот с заменой L-форм аминокислот на D-формы и D-форм аминокислот на L-формы. Такие пептиды отличаются высокой устойчивостью к всевозможным пептидазам (Mariotti и др., European Patent EP0393786). В частности, были синтезированы последовательности:

Пептид №5 из Таблицы 1 это D-Thr-D-Gln-D-Leu-D-Lys-L-His-D-Leu-OMe

Пептид №6 из Таблицы 1 это D-Thr-D-Gln-D-Leu-D-Lys-L-His-D-Leu-NH2

Пептид №7 из Таблицы 1 это D-Thr-D-Gln-D-Leu-D-Lys-L-His-D-Leu-D-Tyr-OMe

Пептид №8 из Таблицы 1 это D-Thr-D-Gln-D-Leu-D-Lys-L-His-D-Leu-D-Tyr-NH2

Активность синтезированных синтетических пептидов сравнивали как с контролем (физиологический раствор), так и с СТ16-21 в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Результаты приведены в Таблице 5.

Таблица 5
Сравнение анальгетической активности вновь синтезированных пептидов с природным фрагментом кальцитонина CT16-21 и контролем при интраназальном способе введения в цитратно-фосфатном буфере. Пептид вводили за 30 мин до подкожного введения 2% формалина.
Опыт Количест-
во крыс
Доза (мкг) Начало болевой реакции (сек) Продолжительность 1-го пика болевой реакции (сек) Начало 2-го пика болевой реакции (мин) Количество животных, у которых 2-й пик реакции отсутствует
Контроль (цитратно-фосфатный буфер) 6 1 8±1 341±23 15,5±1,5
Пептид №5 из Таблицы 1 7 10 35±10 228±13 21,2±1, 2
α<0,05 α<0,002 α<0,02
5 1 44±37 310±54 20,5±3,5
Пептид №6 из Таблицы 1 4 10 20±9 333±9 14,4±1,0
5 1 22±6 300±46 17,4±2,9
6 0,1 22±6 249±20 α<0,02 16,2±2,6
Пептид №7 из Таблицы 1 5 10 18±3 314±32 15,0±1,6 1
6 1 12±2 342±26 12,5±1,6
3 0,1 48±18 α<0,1 300±10 21,0±5,3
Пептид №8 из Таблицы 1 3 10 15±2 315±30 17,0±1,7
4 1 14±2 307±25 18,5±1,8
3 0,1 52±17 α<0,1 290±10 23,0±8,3
CT16-21 8 1 30±6 284±20 21±2

Основной вывод, который можно сделать из данных представленных в Таблице 4, следующий:

3. Пептиды - ретроинверсии №5-8 из Таблицы №1, обладающие обратной последовательностью аминокислот с заменой L-форм аминокислот на D-формы и D-форм аминокислот на L-формы по сравнению с пептидами №1-4 из Таблицы №1, также обладают высокой анальгетической активностью.

Таким образом, техническим результатом предлагаемого изобретения является высокая анальгетическая активность предложенных пептидов, что позволяет рассматривать их в качестве основы для создания безопасных лекарственных анальгетических средств, с ненаркотическим типом анальгетического действия.

Синтетические пептиды общей формулы 1

где Н - водород,
XDL - отсутствие аминокислоты или L-Tyr,
R2 - ОМе или NH2,
или пептиды - ретроинверсии формулы (I), имеющие обратную последовательность аминокислот с заменой L-формы аминокислот на D-форму и D-формы аминокислот на L-форму, общей формулы 2

где Н - водород,
XDL1 - отсутствие аминокислоты или D-Tyr,
R2 - ОМе или NH2,
в качестве обезболивающих препаратов с ненаркотическим типом анальгетического действия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к хроматографическому способу очистки аналога инсулина, выбранного из аспартата, лизпро и гларгина, атозибана или эптифибатида из смеси, содержащей по меньшей мере одну родственную примесь.

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии и, в частности, к пептиду, представляющему собой производное последовательности интерлейкина-15 (IL-15), оптимизированное для ингибирования биологической активности этого соединения.
Заявлено применение гептапептида общей формулы Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-X-Ser-NH2, где X это D-Pro или Dh-Pro, или Dh-D-Pro, где Dh-Pro - 3,4-дегидропролин, в качестве противосудорожного, анксиолитического, центрального противовоспалительного или антиалкогольного средства.

Настоящее изобретение относится к пептидам или пептидоподобным молекулам формулы: CCLLCCLLC (I) (SEQ ID NO:1) или CLLCCLLCC (III) (SEQ ID NO:3), где C представляет собой катионную аминокислоту и L представляет собой аминокислоту с липофильной группой R, в котором одна из аминокислот, имеющая липофильную группу R, представляет собой не кодируемую генетически аминокислоту, причем это соединение возможно находится в форме фармацевтически приемлемой соли, эфира или амида, и к их применениям в терапии, в частности, в качестве противоопухолевых агентов.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению олигопептида, выбранного из группы, состоящей из трипептида общей формулы X-Pro-Tyr (X-P-Y), в которой X может быть выбран из группы, состоящей из Ile (I), Val (V), Ala (A), Trp (W), Leu (L), Phe (F), Gly (G), Glu (E) и Asn (N), или пептидов, включающих указанный трипептид, в медицине для иммуномодуляции.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению вакцин против рака, и может быть использовано в медицине. Выделенный пептид, обладающий способностью индуцировать цитотоксический Т-лимфоцит (ЦТЛ) в присутствии антигенпрезентирующей клетки, несущей HLA-A*2402, используют для получения антигенпрезентирующих клеток и соответственно ЦТЛ.

Изобретение относится к производным пептидов и пептидомиметикам в качестве ингибиторов трансглутаминаз, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных ингибиторов трансглутаминазы, в частности, для лечения целиакии и заболеваний, зависимых от трансглутаминазы.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены пептиды, представляющие собой Т-клеточные эпитопы эндотелиального маркера опухоли (ТЕМ8), которые способны индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) в присутствии антиген-презентирующих клеток или экзосом, несущих или содержащих HLA-A*0201.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибированию TGF-бета1 сигналинга, и может быть использовано в медицине. Пептид с аминокислотной последовательностью LQVVYLH, обладающий активностью в ингибировании TGF-бета1 сигналинга, используют для эффективного лечения остеохондроза.

Изобретение относится к пептидам, выделенным из MYBL2, которые индуцируют CTL, фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов полипептиды MYBL2 или полинуклеотиды, кодирующие их, которые предназначены для лечения и/или профилактики опухолей и/или предотвращения их послеоперационных рецидивов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ прямой трансмукозальной доставки бупренорфина в организм субъекта, в качестве обезболивающего средства, включающий наложение на слизистую поверхность ротовой полости субъекта биоразлагаемого средства доставки лекарства, содержащего бупренорфин в буферной мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, характеризующейся значением рН в интервале от 4 до 6, относительно которой располагают барьерную среду с образованием однонаправленного градиента при наложении средства доставки на слизистую поверхность и осуществлением доставки бупренорфина в организм субъекта.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Изобретение относится к применению тапентадола для лечения боли в связи с остеоартрозом. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1'-А) (где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения), а также к солям таких соединений и фармацевтическим композициям на основе таких соединений.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается жидкой композиции для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту, содержащей бупивакаин в количестве от 30 до 5% мас.

Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью, которые могут быть получены из доступного природного соединения -пинена.

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии и, в частности, к пептиду, представляющему собой производное последовательности интерлейкина-15 (IL-15), оптимизированное для ингибирования биологической активности этого соединения.
Наверх