Феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний
Изобретение относится к соединению формулы (I):
где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 202 пр.
Настоящее изобретение относится к феноксипиридиниламидным производным, обладающим фармацевтической активностью, к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к применению таких производных в качестве активных терапевтических агентов.
Фармацевтически активные пиридопиримидиновые производные описаны в ЕР-А-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 и WO 2007/101213.
Фармацевтически активные 1,4-дигидро-1,8-нафтиридины описаны в WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 и WO 99/07704.
Фосфодиэстеразы (PDEs) работают, превращая сАМР или cGMP в AMP и GMP, или неактивные нуклеотидные формы, неспособные активировать нижележащие сигнальные пути. Ингибирование PDEs приводит к накоплению сАМР или cGMP и последующей активации нижележащих путей. PDEs включают огромное семейство вторичных мессенджеров с 11 семействами и свыше 50 изоформ. Кроме того, для каждой изоформы были описаны сплайс-варианты. PDEs могут быть сАМР-специфическими (PDE4, 7, 8, 10), cGMP-специфическими (PDE5, 6, 9) или иметь двойную специфичность (PDE1, 2, 3, 11).
сАМР образуется из АТР на внутренней стороне плазматической мембраны посредством действия GPCR-регулируемой аденилатциклазы. Как только образуется сАМР, единственный путь завершить сигнал состоит в действии фосфодиэстеразы, расщепляя сАМР до 5'-АМР. Повышенные концентрации сАМР преобразуются в клеточные ответы в основном за счет активации сАМР-зависимой протеинкиназы (РКА). Специфическая активность РКА частично регулируется субклеточной локализацией РКА, что ограничивает фосфорилирование РКА до субстратов в ее ближнем окружении. Последующие события, вызванные активацией РКА, по-видимому, плохо изучены и вовлекают многочисленные компоненты в инициацию сигнальных каскадов. Было показано, что PDE4s играют большую роль в регуляции клеточной десенсибилизации, адаптации, взаимодействии между сигнальными каскадами (signal cross-talk), компартментализации сАМР и петель обратной связи, и являются важнейшими регуляторами гомеостаза сАМР.
Физиологическая роль, связанная с повышенными уровнями сАМР, включает: 1) широкое подавление активности множества иммунокомпетентных клеток; 2) подавление расслабления гладких мышц дыхательных путей; 3) подавление митогенеза гладких мышц; и 4) оказывает полезные модулирующие эффекты на активность легочных нервов.
Было обнаружено, что PDE4 является преобладающим сАМР-метаболизирующим изоферментным семейством в иммунных и воспалительных клетках и вместе с PDE3 семейством - главным участником метаболизма сАМР в гладких мышцах дыхательных путей.
В течение последних двух десятилетий значительное внимание уделялось разработке селективных ингибиторов PDE4 для лечения воспалительных и иммунных расстройств, включающих астму, ринит, бронхит, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), артрит и псориаз. Некоторые соединения (например, ролипрам, тибенеласт и денбуфиллин), как сообщалось, оказывают впечатляющие эффекты в животных моделях воспаления, особенно воспаления легких.
К сожалению, клиническое применение этих ингибиторов было ограничено связанными с PDE4 побочными эффектами, включая тошноту, рвоту и секрецию кислоты желудочного сока. Недавно было описано второе поколение ингибиторов PDE4 (например, циломиласт, рофлумиласт и AWD 12-281), имеющих значительно сниженный риск рвотных побочных эффектов в животных моделях рвоты, обеспечивающих таким образом потенциал для повышенного терапевтического индекса.
В настоящем изобретении описаны новые феноксипиридиниламидные производные, которые представляют собой ингибиторы PDE4 человека, следовательно, являются полезными в терапии.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
где
R1 представляет собой NR7C(O)R8, NR7S(O)2R8 или NR9R10;
R2 представляет собой водород или C1-6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси;
R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), CO2H или CO2(С1-4алкил);
R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом), C1-6алкокси (замещенный NR11R12 или гетероциклилом), С3-6циклоалкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом) или гетероциклил; при условии, что если R5 включает гетероциклил, то указанный гетероциклил содержит один или более кольцевых атомов азота; и если указанный гетероциклил связан непосредственно через кольцевой атом азота либо с алкилом, алкокси или циклоалкилом в R5, либо с фенильным кольцом формулы (I), с которым непосредственно связан R5, то указанный гетероциклил либо имеет по меньшей мере два кольцевых гетероатома, либо имеет заместитель NR46R47;
R6 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, SH, С1-4алкил, С1-4алкокси, CF3, OCF3, С(O)Н, С1-6алкилтио, S(O)(С1-6алкил), S(O)2(С1-6алкил), СО2Н, CO2(С1-6алкил), NR13R14, С1-6алкил (возможно замещенный группой галоген, ОН, CO2H, NR15R16, NHC(O)O(С1-6алкил), OS(O)2(С1-6алкил) или гетероциклил), C1-6алкокси (возможно замещенный группой галоген, ОН, СО2Н, NR15R16 или гетероциклил), С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой галоген, ОН, CO2H, NR15R16 или гетероциклил) или гетероциклил;
R7 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR26R27);
R8 представляет собой C1-6алкил {возможно замещенный гидроксилом, C1-6алкокси, NR21R22, гетероциклилом {возможно замещенным группой оксо, гидрокси, C1-6алкил, CO2(C1-6алкил), арил, гетероарил, арил(С1-4алкил), гетероциклил или С(O)(С1-4алкил)фенил}, арилом, гетероарилом, С3-7циклоалкилом, группой С3-7циклоалкил(С1-4алкил), CO2H, CO2(C1-6алкил), арил(С1-4алкокси), арил(С1-4алкилтио), S(O)2(C1-6алкил), NHC(O)гетероарил или NHC(O)R23}, C1-6алкокси, С3-6циклоалкил {возможно замещенный группой гидроксил, NR24R25 или C1-6алкил}, гетероциклил {возможно замещенный группой оксо, гидрокси, C1-6алкил, амино, арил, гетероарил, арил(С1-4алкил), гетероарил(С1-4алкил), гетероциклил или С(O)(С1-4алкил)фенил}, арил(С1-4алкил) {замещенный группой амино(С1-4алкил)}, арил или гетероарил;
R9 представляет собой водород, C1-6алкил (возможно замещенный арилом или гетероарилом), арил или гетероарил;
R10 представляет собой водород, C1-6алкил (возможно замещенный группой гидроксил, C1-6алкокси, арил, арилокси, фенил(C1-6алкокси), гетероарил, С3-10циклоалкил, CO2H, CO2(C1-6алкил), NHC(O)O(C1-6алкил) или NHC(O)R23), C1-6алкокси, С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси, C1-6алкил, фенил, фенил(C1-6алкил), гетероарил или гетероарил(C1-6алкил)), гетероциклил (возможно замещенный группой C1-6алкил, C(O)NH2 или фенил(C1-6алкил)), арил или гетероарил;
R21 и R22 независимо представляют собой водород, C1-6алкил или фенил(С1-4алкил);
R23 представляет собой C1-6алкил или фенил;
где вышеуказанные фенильные, арильные и гетероарильные группировки в R5, R8, R9, R10, R23, R21 и R22 независимо возможно замещены группой: галоген, циано, нитро, CF3, гидрокси, S(O)qR26, OC(O)NR27R28, NR29R30, NR31C(O)R32, NR33C(O)NR34R35, S(O)2NR36R37, NR38S(O)2R39, C(O)NR40R41, C(O)R42, CO2R43, NR44C(O)2R45, ОС(O)(C1-6алкил), C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, C1-6алкокси(C1-6)алкил, амино(С1-4алкил), ди(C1-6)алкиламино(C1-6)алкил, C1-6алкокси, C1-6галогеноалкокси, гидроксил(C1-6алкокси), гетероциклил(С1-валкокси), C1-6алкокси(C1-6)алкокси, амино(С1-4алкокси), С1-4алкиламино(С1-4алкокси) (который сам возможно замещен фенилом), ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкокси), C1-6алкилтио, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-10циклоалкил (который сам возможно замещен С1-4алкилом или оксо), метилендиокси, дифторметилендиокси, гетероциклил, гетероциклил(С1-4алкил), фенил, фенил(С1-4)алкил, фенокси, фенилтио, фенил(С1-4)алкокси, гетероарил, гетероарил(С1-4)алкил, гетероарилокси или гетероарил(С1-4)алкокси; где любая из указанных выше фенильных и гетероарильных группировок возможно замещена группой галоген, гидрокси, нитро, S(O)r(C1-4алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, циано, С1-4алкил, C1-4алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, CO2H, CO2(С1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), NH(O)2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3 или OCF3;
q и r независимо означают 0, 1 или 2;
если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой ОН, C1-6алкил, С3-7циклоалкил, NR46R47, (C1-6алкил)ОН или (C1-6aлкил)NR48R49, NR50CO2(C1-6aлкил), CO2(C1-6алкил), С(O)(C1-6алкил), С(O)гетероциклил, гетероарил, (C1-6алкил)С(O)NR51R52, (C1-6aлкил)C(O)NR53R54, (C1-6алкил)С(O)гетероциклил или гетероциклил;
R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 и R45 независимо представляют собой C1-6алкил {возможно замещенный группой галоген, гидрокси или C1-6алкокси}, СН2(С2-6алкенил), фенил {который сам возможно замещен группой галоген, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, CO2H, СО2(С1-4алкил), NHC(O)(C1-4алкил), NH(O)2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3 или OCF3} или гетероарил {который сам возможно замещен группой галоген, гидрокси, нитро, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, S(O)2(С1-4алкил), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкил), S(O)2N(С1-4алкил)2, циано, C1-4алкил, С1-4алкокси, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, CO2H, CO2(С1-4алкил), NHC(O)(С1-4алкил), NH(O)2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкил), CF3 или OCF3};
R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44 и R45 также могут представлять собой водород;
R12, R14, R15, R25, R47 и R49 независимо представляют собой водород, C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (возможно замещенным группой гидрокси) или NR55R56), С3-7циклоалкил (возможно замещенный группой гидрокси(C1-6алкил)) или гетероциклил (возможно замещенный C1-6алкилом);
R11, R13, R16, R24, R26, R27, R46, R48, R50, R51, R52, R53, R54 R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил;
или его N-оксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных изомерных формах (таких как энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры или таутомеры). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси во всех соотношениях. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными. Будучи в твердой кристаллической форме, соединение формулы (I) может находиться в форме сокристалла с другим химическим веществом, и изобретение охватывает все такие сокристаллы.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает в себя соль, полученную из фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как неорганическое или органическое основание. Соль, происходящая из неорганического основания, представляет собой, например, соль алюминия, кальция, калия, магния, натрия или цинка. Соль, происходящая из органического основания, представляет собой, например, соль первичного, вторичного или третичного амина, такую как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин, теобром, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин или таноламин.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) также включает в себя четвертичную аммониевую соль, например, когда аминная группа в соединении формулы (I) реагирует с C1-10алкилгалогенидом (например, хлоридом, бромидом или йодидом) с образованием четвертичной аммониевой соли.
Фармацевтически приемлемая соль также включает в себя соль фармацевтически приемлемой органической кислоты, такой как карбоновая или сульфоновая кислота, например: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бутират, камфорат, камфорсульфонат (такой как [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты соль), камзилат, цитрат, пара-хлорбензолсульфонат, циклопентат, 2,5-дихлорбезилат, диглюконат, эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), эзилат, этансульфонат, фумарат, формиат, 2-фуроат, 3-фуроат, глюконат, глюкогептанат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гептаноат, гексаноат, гиппурат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), никотинат, олеат, оротат, оксалат, пантотенат, памоат, памовая, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, пиволат, пируват, сахаринат, салицилат, стеарат, сукцинат, тартрат, пара-толуолсульфонат, транс-коричная кислота, трифторацетат, ксинафоат, ксинофолат, ксилат (пара-ксилен-2-сульфоновая кислота), ундеканоат, 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталинсульфонат, D-манделат, L-манделат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, циннамат или бензоат; или соль неорганической кислоты, такая как соль гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, фосфат или сульфонат. В другом аспекте изобретения стехиометрия соли представляет собой, например, геми-соль, или моно- или ди-соль или три-соль.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или путем раздельного взаимодействия соединения или N-оксида с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли.
В одном аспекте изобретения соли присоединения кислот представляют собой, например, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, ацетат, диацетат, фумарат, малеат, малонат, сукцинат, тартрат, цитрат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, камфорсульфонат (такой как соль [(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты). Альтернативная соль присоединения кислоты представляет собой трифторацетатную соль.
Альтернативно, подходящая соль может представлять собой четвертичную аммониевую соль, образованную путем взаимодействия первичной, вторичной или третичной аминной группы в соединении формулы (I), например, с C1-6алкилгалогенидом (таким как метилйодид или метилбромид).
Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов (таких как гидраты), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.
Галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Галоген представляет собой, например, фтор или хлор.
Алкильные группировки представляют собой прямую или разветвленную цепь и представляют собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил. Галогеноалкил представляет собой, например, C2F5, CF3 или CHF2. Алкокси представляет собой, например, метокси или этокси; и галогеноалкокси представляет собой, например, OCF3 или OCHF2.
Алкенил представляет собой, например, винил или проп-2-енил. Алкинил представляет собой, например, пропаргил.
Циклоалкил представляет собой моно- или бициклическую кольцевую систему, которая является насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической. Он представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или бицикло[3.1.1]гептенил. С3-7циклоалкил(С1-4алкил) представляет собой, например, циклопентилCH2. Циклоалкилокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклопентилокси или циклогексилокси. Циклоалкилалкокси представляет собой, например, (циклопропил)метокси или 2-(циклопропил)этокси.
Гетероциклил представляет собой неароматическое 4-8-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более другими неароматическими кольцами и возможно конденсированное с бензольным кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу. Гетероциклил представляет собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, изоиндолил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперазинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[2.2.2]октил, 2-окса-6-азабицикло[5.4.0]ундека-7,9,11-триенил, 7-окса-10-азабицикло[4.4.0]дека-1,3,5-триенил, 6-тиа-1,4-диазабицикло[3.3.0]окта-4,7-диенил, тетрагидропиранил, азабицикло[3.2.1]октил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,4-диазепинил, хинуклидинил, 9-окса-2,8-диазаспиро[4.4]нон-7-енил, 1,2-дигидрохиназолинил, 2,4,10-триазабицикло[4.4.0]дека-1,3,5,8-тетраенил или 2-окса-5-аза-бицикло[4.4.0]дека-7,9,11-триенил или азепинил, гомопиперазинил, 1,4-оксазепинил или 1-азабицикло[2.2.2]октил.
Гидроксиалкил представляет собой, например, CH2OH; С1-6алкокси(С1-6)алкил представляет собой, например, СН3ОСН2; и С1-6алкокси(С1-6)алкокси представляет собой, например, CH3OCH2O. Диалкиламиноалкил представляет собой, например, (CH3)2NCH2 или (СН3)(СН3СН2)NCH2. Амино(С1-4алкил) представляет собой, например, CH2NH2. Амино(С1-4алкокси) представляет собой, например, OCH2NH2. С1-4Алкиламино(С1-4алкокси) представляет собой, например, CH3NHCH2O.
Арил представляет собой, например, фенил или нафтил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. Арил(С1-4алкил) представляет собой, например, бензил. Арил(С1-4алкокси) представляет собой, например, фенилметокси. Арил(С1-4алкилтио) представляет собой, например, фенилСH2S.
Гетероарил представляет собой, например, ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним или более другими кольцами (которые могут быть карбоциклическими или гетероциклическими, и ароматическими или неароматическими), содержащими по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу; или его N-оксид, или его S-оксид или S-диоксид. Гетероарил представляет собой, например, фурил, тиенил (также известный как тиофенил), пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, [1,2,3]-тиадиазолил, [1,2,4]-триазолил, [1,2,3]-триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, бензо[b]фурил (также известный как бензфурил), 4,5,6,7-тетрагидробензфурил, бенз[b]тиенил (также известный как бензтиенил или бензтиофенил), индазолил, бензимидазолил, 1,2,3-бензтриазолил, бензоксазолил, 1,3-бензтиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, тиено[3,2-b]пиридин-6-ил, 1,2,3-бензоксадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензофуразан (также известный как 2,1,3-бензоксадиазолил), хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), 1,2,3-тиадиазолил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, 6,7-дигидро-6Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидинил или 4,5,6,7-тетрагидробензфурил; или его N-оксид, или его S-оксид или S-диоксид.
В одном аспекте изобретения гетероарил представляет собой, например, пирролил, тиазолил, пиразолил, имидазолил, [1,2,4]-триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, хиноксалинил, пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил или пиразоло[1,5-а]пиридинил), имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а]пиридинил или имидазо[1,2-а]-5,6,7,8-тетрагидропиридинил), дигидропиридо[2,3-d]пиримидин (например, 1,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидинил), хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил (например, [1,6]нафтиридинил, [1,7]нафтиридинил или [1,8]нафтиридинил), 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил или [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил; или его N-оксид.
NHC(O)Гетероарил представляет собой, например, NHC(O)пиридинил. Гетероарил(С1-4алкил) представляет собой, например, пиридинилСН2.
"Возможно замещенный" представляет собой, например, незамещенную группировку или группировку, несущую 1, 2 или 3 заместителя.
В одном конкретном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой NR7C(O)R8.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой NR9R10.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R7 представляет собой водород.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R9 представляет собой водород.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R8 представляет собой арил или гетероарил (возможно замещенный, как указано выше), или С3-6циклоалкил, замещенный группой NR24R25.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R10 представляет собой С1-6алкил (например, С1алкил) замещенный арилом или гетероарилом (любой из которых возможно замещен, как указано выше).
В еще одном аспекте настоящего изобретения арил представляет собой, например, фенил.
В другом аспекте настоящего изобретения гетероарил представляет собой, например, пиразолил, имидазо[1,2-а]пиридинил или 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил.
В еще одном аспекте арил и гетероарил возможно замещены, например, группой галоген, циано, нитро, гидрокси, NR29R30, С1-6алкил, С1-6гидроксиалкил, С1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил, амино(С1-4алкил), ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкил, С1-6алкокси, С1-6галогеноалкокси, гидроксил(С1-6алкокси), гетероциклил(С1-6алкокси), С1-6алкокси(С1-6)алкокси, амино(С1-4алкокси), С1-4алкиламино(С1-4алкокси) (который сам возможно замещен фенилом) или ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкокси); где R29 и R30 независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R3 представляет собой галоген (например, фторо).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R4 представляет собой водород.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R5 представляет собой С1-6алкил (например, С1алкил) замещенный NR11R12 или гетероциклилом (который сам возможно замещен, как указано выше); где R29 и R30 независимо представляют собой водород или С1-6алкил
В другом аспекте настоящего изобретения гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомоморфолинил или гомопиперазинил.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R5 представляет собой метил, этил или пропил, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R5 представляет собой пропил, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R5 представляет собой 3-(пиперазин-1-ил)пропил.
В еще одном аспекте настоящего изобретения гетероциклил возможно замещен С1-6алкилом или NR46R47; где R46 и R47 независимо представляют собой водород или С1-6алкил.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 представляет собой водород, гидроксил или С1-4алкокси (такой как метокси).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 представляет собой водород, гидроксил или С1-4алкокси (такой как метокси) или С1-6алкил, возможно замещенный гетероциклилом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 представляет собой гидрокси или С1-6алкил, возможно замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 представляет собой или С1-6алкил, возможно замещенный морфолинилом или гомоморфолинилом.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где фенильное кольцо, несущее группы R5 и R6, находится в мета-положении фенила, несущего группу R4, то есть является таким, как показано непосредственно ниже:
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 является таким, как определено выше (например, гидроксилом или метокси; таким как гидроксил), и находится в пара-положении, и R5 находится в орто-положении, то есть как показано непосредственно ниже:
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R6 является таким, как определено выше, и находится в орто-положении, и R5 находится в пара-положении, то есть как показано непосредственно ниже:
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где заместители находятся в цис-положении на циклогексильном кольце формулы (I), то есть как показано непосредственно ниже:
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где заместители расположены, как показано непосредственно ниже:
Соединения по изобретению описаны в примерах. Каждое из соединений из примеров представляет собой дополнительный аспект настоящего изобретения. В другом аспекте в настоящем изобретении предложено каждое индивидуальное соединение из Примера или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, когда индивидуальное соединение из Примера представляет собой соль соединения формулы (I), в изобретении дополнительно предложено каждое родительское соединение формулы (I) или другая его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как описано ниже, путем адаптации способов, известных в данной области техники, или путем использования или адаптации препаративных способов, описанных в примерах.
В другом аспекте в изобретении предложен способ получения соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), любым из способов А, В, С, D или Е, описанных ниже.
Способ А
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), и где R5 представляет собой С1алкил, дополнительно замещенный NR11R12 или гетероциклилом, как определено в формуле (I), могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (II), где R1, R2, R3, R4 и R6 являются такими, как определено в формуле (I)
с подходящими аминами в условиях восстановительного аминирования с использованием, например, подходящего восстановителя в присутствии подходящего кислотного катализатора и в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие подходящего осушителя и при подходящей температуре. Примеры подходящих восстановителей включают в себя триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Предпочтительно, используют триацетоксиборгидрид натрия. Примеры подходящего кислотного катализатора включают в себя карбоновые кислоты, такие как уксусная, этановая или пропановая кислоты. Предпочтительно используют уксусную кислоту. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим. Предпочтительно, используют DCM. Примеры подходящих осушителей включают в себя молекулярные сита, сульфат натрия или сульфат магния. Предпочтительно, используют сульфат натрия. Реакции могут быть осуществлены при температурах, варьирующих от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно, используют температуру окружающей среды.
Соединения формулы (II), где R1, R2, R3, R4 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX), где R1, R2, R3, R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное,
с соединениями формулы (X), где R6 является таким, как определено в формуле (I), используя химию кросс-сочетания.
Примеры условий реакции кросс-сочетания включают в себя условия палладий-опосредованного кросс-сочетания, где один партнер представляет собой хлорид, бромид или йодид, с бороновой кислотой или сложноэфирным производным в качестве другого партнера, или условия сочетания по Улльману, где оба партнера представляют собой хлоридные, бромидные или йодидные производные, с использованием медного катализа. Примеры подходящих палладий-опосредованных катализаторов, лигандов, солей, оснований и растворителей включают в себя диацетат палладия, или комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM, или тетракистрифенилфосфинпалладий; с лигандами трициклогексилфосфином, или 2,2'бис-дициклогексил-фосфино-1,1'-бифенилом или ди-трет-бутил-фосфино-1,1'-бифенилом или три-трет-бутилфосфином; с солями фосфатом калия (K3PO4) или фторидом калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или ацетонитрил.
Соединения формулы (IX), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, могут быть получены из соединений формулы (XI), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия
с соединениями формулы (XII), где R4 является таким, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно, используют DMF в качестве растворителя с карбонатом цезия в качестве основания при 60-70°С.
Соединения формулы (XI), где R1 и R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, могут быть получены из соединений формулы (XIII), где R3 является таким, как определено в формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген,
путем взаимодействия с соединениями формулы (XIV), где R и R2 являются такими, как определено в формуле (I), с использованием подходящего агента сочетания в подходящем растворителе при подходящей температуре.
Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP® ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат), РуВrOР® (бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат), DCCI (1,3-дициклогексилкарбодиимид), CDI (карбонилдиимидазол), возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно, HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдиизопропиламина в качестве основания, при температуре окружающей среды.
Способ В
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), путем взаимодействия соединений формулы (III), где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), с подходящими ацилирующими агентами, такими как хлорангидриды, или с подходящими карбоновыми кислотами, используя подходящие агенты сочетания, с получением соединений, где R1 представляет собой NR7C(O)R8, или путем взаимодействия с подходящими сульфонилхлоридами с получением соединений, где R1 представляет собой NR7S(O)2R8, или путем взаимодействия с подходящими альдегидами в подходящих условиях восстановительного аминирования с получением соединений, где R1 представляет собой NR9R10.
Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI, возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно, HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдиизопропиламина в качестве основания, при температуре окружающей среды.
Примеры подходящих условий восстановительного аминирования включают применение подходящего восстановителя в присутствии подходящего кислотного катализатора и в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие подходящего осушителя и при подходящей температуре. Примеры подходящих восстанавливающих агентов включают в себя триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Предпочтительно, используют триацетоксиборгидрид натрия. Примеры подходящего кислотного катализатора включают в себя карбоновые кислоты, такие как уксусная, этановая или пропановая кислоты. Предпочтительно, используют уксусную кислоту. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эсриры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Предпочтительно используют DCM. Примеры подходящих осушителей включают в себя молекулярные сита, сульфат натрия или сульфат магния. Предпочтительно используют сульфат натрия. Реакции могут быть осуществлены при температурах, варьирующих от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно используют температуру окружающей среды.
Соединения формулы (III), где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (XV), где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), и PG представляет собой подходящую защитную группу. Примеры подходящих защитных групп включают в себя трет-бутоксикарбонил, трифторацетамид или бензилоксикарбонил. Предпочтительно используют трет-бутоксикарбонил.
Используют подходящие условия снятия защиты. Например, для трет-бутоксикарбонильной защитной группы используют подходящие кислотные условия реакции снятия защиты, такие как соляная кислота или TFA, либо в присутствии, либо в отсутствие растворителя, такого как DCM или тетрагидрофуран.
Соединения формулы (XV), где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (XVII), где R2, R3, R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, путем взаимодействия
с соединениями формулы (V), где R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, с использованием химии кросс-сочетания.
Примеры условий реакции кросс-сочетания включают в себя условия палладий-опосредованного кросс-сочетания, где один партнер представляет собой хлорид, бромид или йодид, с бороновой кислотой или сложноэфирным производным в качестве другого партнера, или условия сочетания по Улльману, где оба партнера представляют собой хлоридные, бромидные или йодидные производные, с использованием медного катализа. Примеры подходящих катализаторов на основе палладия, лигандов, солей, оснований и растворителей включают в себя диацетат палладия, или комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM, или тетракистрифенилфосфинпалладий; с лигандами трициклогексилфосфином, или 2,2'бис-дициклогексил-фосфино-1,1'-бифенилом, или ди-трет-бутил-фосфино-1,1'-бифенилом, или три-трет-бутилфосфином; с солями фосфатом калия (K3PO4) или фторидом калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или ацетонитрил.
Альтернативно, соединения формулы (XV), где R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (XVI), где R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия с соединениями формулы (VI), где R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации.
Соединения формулы (XVII), где R2, R3, R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, могут быть получены из соединений формулы (XVIII), где R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, путем взаимодействия
с соединениями формулы (XIX),
где R2 является таким, как определено в формуле (I), и PG представляет собой подходящую защитную группу, с использованием подходящего агента сочетания в подходящем растворителе при подходящей температуре.
Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP®, РуВrОР®, DCCI, CDI возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно, HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдиизопропиламина в качестве основания, при температуре окружающей среды.
Примеры подходящих защитных групп включают в себя трет-бутоксикарбонил, трифторацетамид или бензилоксикарбонил. Предпочтительно, используют трет-бутоксикарбонил.
Соединения формулы (XVIII), где R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, могут быть получены из соединений формулы (XIII), где R3 является таким, как определено в формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия с соединениями формулы (XIII) в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации. Предпочтительно используют DMF в качестве растворителя с карбонатом цезия в качестве основания при 60-70°С.
Способ С
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (IV), где R1, R2, R3, R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, путем взаимодействия с соединениями формулы (V), где R4 и R5 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой либо хлорид, бромид, йодид, либо бороновую кислоту/сложноэфирное производное, в подходящих условиях реакции кросс-сочетания.
Примеры условий реакции кросс-сочетания включают в себя условия палладий-опосредованного кросс-сочетания, где один партнер представляет собой хлорид, бромид или йодид, с бороновой кислотой или сложноэфирным производным в качестве другого партнера, или условия сочетания по Улльману, где оба партнера представляют собой хлоридные, бромидные или йодидные производные, с использованием медного катализа. Примеры подходящих палладий-опосредованных катализаторов, лигандов, солей, оснований и растворителей включают в себя диацетат палладия, или комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM, или тетракистрифенилфосфинпалладий; с лигандами три-циклогексилфосфином, или 2,2'бис-дициклогексил-фосфино-1,1'-бифенилом, или ди-трет-бутил-фосфино-1,1'-бифенилом или три-трет-бутилфосфином; с солями фосфатом калия (K3PO4) или фторидом калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или ацетонитрил.
Соединения формулы (IV), где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид или йодид, могут быть получены из соединений формулы (VI), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, путем взаимодействия с соединениями формулы (XII), где R4 является таким, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид, йодид, в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации.
Способ D
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), из соединений формулы (VI), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), и Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген,
путем взаимодействия с соединениями формулы (VI), где R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), в подходящем растворителе с основанием и подходящей температурой. Примеры подходящих растворителей включают в себя N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол. Примеры подходящих оснований включают в себя карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или триалкиламины, такие как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Температуры варьируются от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации.
Соединения формулы (VI), где R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (XII), где R4 является таким, как определено в формуле (I), и Х представляет собой хлорид, бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, путем взаимодействия с соединениями формулы (X), где R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), и Х представляет собой бромид, йодид или бороновую кислоту/сложноэфирное производное, в подходящих условиях реакции кросс-сочетания.
Примеры условий реакции кросс-сочетания включают в себя условия палладий-опосредованного кросс-сочетания, где один партнер представляет собой хлорид, бромид или йодид, с бороновой кислотой или сложноэфирным производным в качестве другого партнера, или условия сочетания по Улльману, где оба партнера представляют собой хлоридные, бромидные или йодидные производные, с использованием медного катализа. Примеры подходящих палладий-опосредованных катализаторов, лигандов, солей, оснований и растворителей включают в себя диацетат палладия, или комплекс бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM, или тетракистрифенилфосфинпалладий; с лигандами три-циклогексилфосфином, или 2,2'бис-дициклогексил-фосфино-1,1'-бифенилом или ди-трет-бутил-фосфино-1,1'-бифенилом или три-трет-бутилфосфином; с солями фосфатом калия (K3PO4) или фторидом калия в растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или ацетонитрил.
Способ Е
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I), могут быть получены из соединений формулы (VII), где R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле (I),
путем взаимодействия с соединениями формулы (VIII), где R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I),
с использованием подходящего агента сочетания и растворителя и температуры.
Примеры подходящих агентов сочетания включают в себя HATU, PYBOP®, РуВrОР®, DCCI, CDI возможно в присутствии избытка амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих растворителей включают в себя хлорированные растворители, такие как DCM, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или простые эсриры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, глим или диглим, или алкилнитрилы, такие как ацетонитрил или бутиронитрил. Предпочтительно HATU используют в ацетонитриле, используя избыток N-этилдиизопропиламина в качестве основания, при температуре окружающей среды.
Следует заметить, что в любом из вышеуказанных способов А-Е превращение ароматических галогенидов, таких как хлориды, бромиды или йодиды, может быть легко осуществлено в бороновую кислоту/сложноэфирные производные либо с использованием галоген-литиевых обменов с использованием н-бутиллития, либо втор-бутиллития или трет-бутиллития в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при низких температурах и гашении триалкилборатом, таким как триметилборат. Альтернативно, превращение ароматических галогенидов, таких как хлориды, бромиды или йодиды, в бороновую кислоту/сложноэфирные производные предпочтительно осуществляют, используя палладиевый катализатор и диоксаборолан, такой как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан). Например, используя 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM в качестве палладиевого катализатора и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) в качестве диоксаборолана в диметилсульфоксиде в качестве растворителя в присутствии карбоната калия при 80°С.
Сложноэфирные производные бороновой кислоты могут быть превращены в производные бороновой кислоты с использованием стандартной кислоты или условий щелочного гидролиза при температурах, варьирующих от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации, с органическими растворителями или без них в водных условиях.
Различные промежуточные соединения и, в частности, соединения формулы (V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XIV) или (XIX), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в формуле, PG представляет собой подходящую защитную группу, и Х и Y представляют собой галогены, либо имеются в продаже, хорошо известны в литературе, либо могут быть получены с использованием известных в литературе способов или путем рутинной адаптации способов, описанных в литературе.
В вышеуказанных способах может быть желательной или необходимой защита кислотной группы, или гидроксигруппы, или другой потенциально реакционно-способной группы. Подходящие защитные группы и детали способов добавления и удаления таких групп можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены способы получения соединений формулы (I).
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены промежуточные соединения, полезные в получении соединений по изобретению.
Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности рецептора PDE4, и могут быть использованы в лечении воспалительных заболеваний, астмы или COPD.
Примеры болезненных состояний, которые можно лечить соединением по изобретению, представляют собой:
1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включающие: астму, включая бронхиальную, аллергическую, врожденную, приобретенную, индуцированную физическим напряжением, индуцированную лекарствами (включая индуцированную аспирином и NSAID (нестероидное противовоспалительное средство)) и индуцированную пылью астму как перемежающуюся, так и хроническую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (COPD); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое фермера и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложняющие фиброз противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения при трансплантации легкого; васкулярные и тромботические расстройства легочной сосудистой системы и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включающую лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включающий медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; хронический и сезонный аллергический ринит, включающий нервный ринит (сенную лихорадку); полипоз носа; острую вирусную инфекцию, включающую насморк, и инфекцию вследствие респираторно-синцитиального вируса, гриппа, коронавируса (включающего SARS) и аденовируса;
2) кости и суставы: поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный туберкулез, и боль в нижней части спины и шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включающие анкилозирующий туберкулез, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и расстройства костей, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристаллиндуцированный синовит, включающий уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, синовиальной сумки, связанное с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродермию; системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включающие дерматомиозиты и полимиозит; ревматическую полимиалгию; ювенильный артрит, включающий идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения независимо от распределения суставов и ассоциированных синдромов, и ревматическую атаку и ее системные осложнения; васкулиты, включающие гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и паратопротеинами; боль в нижней части спины; семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэлса и семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кикуши; индуцированные лекарствами артралгии, тендиниты и миопатии;
3) боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы (например, спортивной травмы) или заболевания: артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание, ремоделирующее кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондриты, склеродермию, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (такое как периодонтит);
4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозную пиодермию, саркоид кожи, дискоидную красную волчанку, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, подкожные эозинофилии, гнездную алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, болезнь Вебера-Кристиана, мультиморфную эритему; целлюлит как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; индуцированные лекарствами расстройства, включающие локальные лекарственные сыпи;
5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные; дегенеративные или воспалительные расстройства, воздействующие на сетчатку; офтальмит, включающий симпатический офтальмит; саркоидоз; инфекции, включающие вирусные, грибковые и бактериальные;
6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включающий язвенный колит, проктит, зуд заднего прохода; целиакию, синдром раздраженного кишечника и пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);
7) абдоминальные: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит как острый, так и хронический;
8) мочеполовые: нефрит, включающий интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включающий острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильную дисфункцию (как у мужчин, так и у женщин);
9) отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после трансфузии крови; или хроническую болезнь "трансплантат против хозяина";
10) ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие демонтирующие расстройства, включающие CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и nvCJD (новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артерит; тяжелую миастению; острую и хроническую боль (острую, периодическую или постоянную, независимо от центрального или периферического происхождения), включающую висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, включающие диабетическую, постгерпетическую и ВИЧ-ассоциированную невропатии; нейросаркоидоз; осложнения в центральной и периферической нервной системах при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;
11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включающие зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-lgE синдром, антифосфолипидный синдром;
12) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13) сердечно-сосудистые: атеросклероз, воздействующий на коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включающие миокардиальный саркоид; ишемические поражения при реперфузии; эндокардит, вальвулит и аортит, включающий инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; расстройства проксимальных и периферических вен, включающие флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14) онкология: лечение обычных видов рака, включающих опухоли и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включающие предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластические синдромы; или
15) желудочно-кишечный тракт: целиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, неопределенный колит, расстройство раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительную диарею, пищевые аллергии, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника, например, мигрень, ринит или экзема.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек, страдающего от указанного болезненного состояния или имеющего риск развития указанного болезненного состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В другом аспекте в изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии (например, модулировании ферментативной активности PDE4).
В изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении:
1) дыхательных путей: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включающих: астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физическим напряжением, индуцированную лекарствами (включая аспирин- и NSAID-индуцированную) и индуцированную пылью астму как перемежающуюся, так и хроническую, и всех степеней тяжести, и других случаев гиперчувствительности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; бронхоэктаза; муковисцидоза; саркоидоза; легкого фермера и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложняющие фиброз противоопухолевую терапию и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при трансплантации легкого; васкулярных и тромботических расстройств легочной сосудистой системы и легочной гипертензии; противокашлевой активности, включающей лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включающего медикаментозный и вазомоторный ринит; хронического и сезонного аллергического ринита, включающего нервный ринит (сенную лихорадку); полипоза носа; острой вирусной инфекции, включающей насморк, и инфекции вследствие респираторно-синцитиального вируса, гриппа, коронавируса (включая SARS) или аденовируса; или эозинофильного эзофагита;
2) костей и суставов: поражений кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированных с остеоартритом/остеоартрозом или включающих остеоартрит/остеоартроз как первичных, так и вторичных по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейного и поясничного спондилита, и боли в нижней части спины и шее; остеопороза; ревматоидного артрита и болезни Стилла; серонегативных спондилоартропатий, включающих анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септического артрита и других связанных с инфекцией артропатий и костных расстройств, таких как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острого и хронического кристаллиндуцированного синовита, включающего уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция и воспаление сухожилия, синовиальной сумки, связанное с апатитом кальция; болезни Бехчета; первичного и вторичного синдрома Шегрена; системного склероза и ограниченной склеродермы; системной красной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани и недифференцированного заболевания соединительной ткани; воспалительных миопатий, включающих дерматомиозит и полимиозит; ревматической полимиалгии; ювенильного артрита, включающего идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения независимо от распределения суставов и ассоциированных синдромов, и ревматической атаки и ее системных осложнений; васкулитов, включающих гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Черджа-Стросс, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боли в нижней части спины; семейной средиземноморской лихорадки, синдрома Макла-Уэлса (Muckle-Wells) и семейной ирландской лихорадки, болезни Кикуши; индуцированных лекарствами артралгий, тендинитов и миопатий;
3) боли и ремоделирования соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах вследствие травмы (например, спортивной травмы) или заболевания: артритов (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры или кристаллической артропатий), другого заболевания суставов (такого как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевания, ремодулирующего кости (такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондритов, склеродермы, смешанного расстройства соединительной ткани, спондилоартропатий или периодонтального заболевания (такого как периодонтит);
4) кожи: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных дерматозов, и реакций гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматита; себорейного дерматита, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склерозирующего и атрофирующего лишая, гангренозной пиодермии, саркоида кожи, дискоидной красной волчанки, пемфигуса, пемфигоида, врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротического отека, васкулитов, токсических эритем, подкожных эозинофилий, гнездной алопеции, облысения по мужскому типу, синдрома Свита, синдрома Вебера-Кристиана, мультиформной (экссудативной) эритемы; целлюлита как инфекционного, так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; индуцированных лекарствами расстройств, включающих локальные лекарственные сыпи;
5) глаз: блефарита; конъюктивита, включая хронический и весенний аллергический конъюктивит; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, воздействующих на сетчатку; офтальмита, включающего симпатический офтальмит; саркоидоза; инфекций, включающих вирусную, грибковую и бактериальную;
6) желудочно-кишечного тракта: глоссита, гингивита, периодонтита; эзофагита, включая рефлюкс; эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, включающего язвенный колит, проктита, зуда заднего прохода, целиакии, синдрома раздраженного кишечника и пищевых аллергий, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника (например, мигрень, ринит или экзема);
7) абдоминальных: гепатита, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброза и цирроза печени; холецистита; панкреатита как острого, так и хронического;
8) мочеполовых: нефрита, включающего интерстициальный и гломерулонефрит; нефротического синдрома; цистита, включающего острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (как у мужчин, так и у женщин);
9) отторжения аллотрансплантата: острого и хронического после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после трансфузии крови; или хронической болезни "трансплантат против хозяина";
10) ЦНС: болезни Альцгеймера и других дементирующих расстройств, включающих CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба) и nvCJD (новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба); амилоидоза; рассеянного склероза и других демиелинизирующих синдромов; церебрального атеросклероза и васкулита; височного артерита; тяжелой миастении; острой и хронической боли (острой, периодической или постоянной, независимо от центрального или периферического происхождения), включающей висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающую вследствие рака и опухолевой инвазии, невропатические болевые синдромы, включающие диабетическую, постгерпетическую и ВИЧ-ассоциированную невропатии; нейросаркоидоза; осложнений в центральной и периферической нервной системе при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;
11) других аутоиммунных и аллергических расстройств, включающих зоб Хасимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасцит, гипер-lgE синдром, антифосфолипидный синдром;
12) других расстройств с воспалительным или иммунологическим компонентом, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13) сердечно-сосудистых: атеросклероза, воздействующих на коронарное и периферическое кровообращение; перикардита; миокардита, воспалительных и аутоиммунных кардиомиопатий, включающих миокардиальный саркоид; ишемических поражений при реперфузии; эндокардита, вальвулита и аортита, включающих инфекционные (например, сифилитические); васкулитов; расстройств проксимальных и периферических вен, включающих флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14) онкологии: лечения обычных видов рака, включающих опухоли и злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включающих предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластических синдромов; или
15) желудочно-кишечного тракта: целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, микроскопического колита, неопределенного колита, расстройства раздраженного кишечника, синдрома раздраженного кишечника, невоспалительной диареи, пищевых аллергий, которые могут оказывать эффекты, далекие от кишечника, например, мигрень, ринит или экзема;
у млекопитающего (например, человека).
В другом аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении астмы (такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)); или COPD.
В еще одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль являются полезными в лечении COPD.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении астмы (такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)); или COPD.
Для применения соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для терапевтического лечения млекопитающего, такого как человек, указанный ингредиент обычно приготавливают в виде препарата в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Поэтому в другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (активный ингредиент) и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ получения указанной композиции, включающий смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать, например, от 0,05 до 99 масс.% (процент по массе), такой как от 0,05 до 80 масс.%, например, от 0,10 до 70 масс.%, такой как от 0,10 до 50 масс.% активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на общей композиции.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить стандартным образом для болезненного состояния, которое желательно лечить, например, посредством местного (такого как в легкое и/или дыхательные пути или в кожу), ингаляции, перорального, ректального или парентерального введения. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препарата способами, известными в данной области техники. Подходящая фармацевтическая композиция по данному изобретению представляет собой композицию, подходящую для перорального введения в стандартной лекарственной форме, например таблетке или капсуле, которая содержит от 0,1 мг до 1 г активного ингредиента.
Каждый пациент может получать, например, дозу от 0,001 мгкг-1 до 100 мгкг-1, например, в диапазоне от 0,1 мгкг-1 до 20 мгкг-1, вводимого активного ингредиента, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Изобретение также относится к комбинированной терапии, где соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, или препарат, содержащие соединение по изобретению, вводят одновременно, или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим(и) терапевтическим(и) агентом или агентами для лечения одного или более из перечисленных состояний.
В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но не ограничиваясь этим) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению могут быть объединены с агентами, перечисленными ниже.
Нестероидные противовоспалительные агенты (в дальнейшем NSAID), включая неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); доноры оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; аналгетики; диацереин; внутрисуставные средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с цитокином или агонистом или антагонистом цитокиновой функции (включая агенты, которые действуют на сигнальные пути цитокинов, такие как модуляторы SOCS системы), включающим альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа I (IGF-1); интерлейкины (IL), включая IL1-17, и антагонисты или ингибиторы интерлейкинов, такие как анакинра; ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), такие как моноклональные антитела против TNF (например, инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты TNF-рецепторов, включающие иммуноглобулиновые молекулы (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.
Кроме того, изобретение относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с моноклональным антителом, направленным на В-лимфоциты (таким как CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R и Т-лимфоциты, CTLA4-lg, HuMax II-15).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с модулятором функции хемокинового рецептора, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для С-С семейства); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для С-Х-С семейства) и CX3CR1 для С-Х3-С семейства.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с ингибитором матриксных металлопротеаз (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы; например, коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая такие агенты, как доксициклин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора биосинтеза лейкотриенов, ингибитора 5-липоксигеназы (5-LO) или антагониста 5-пипоксигеназа-активирующего белка (FLAP), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинил-замещенное 2-цианонафталиновое соединение, такое как L-739,010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746,530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY x 1005.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста рецепторов для лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранного из группы, состоящей из фенотиазин-3-илов, таких как L-651,392; амидиносоединений, таких как CGS-25019C; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715А) и BAY x 7195.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), такого как метилксантанин, включающий теофиллин и аминофиллин; селективного ингибитора изофермента PDE, включающего ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D, или ингибитор PDE5.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста гистаминового рецептора 1 типа, такого как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; используемой перорально, местно или парентерально.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и ингибитора протонной помпы (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста гистаминового рецептора 2 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антагониста гистаминового рецептора 4 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и сосудосуживающего симпатомиметического агента агониста альфа-1/альфа-2 адренорецептора, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и антихолинергических агентов, включающих антагонист мускаринового рецептора (М1, М2, и М3), такой как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агониста бета-адренорецептора (включающего бета-рецептор 1-4 подтипов), такого как изопреналин, сальбутамол, формотерод, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат, индакатерол или пирбутерол, или его хиральный энантиомер.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и хромона, такого как кромогликат натрия или недокромил натрия.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклезонид или мометазона фуроат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, с агентом, который модулирует ядерный гормональный рецептор, такой как PPARs.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с иммуноглобулином (lg), или препаратом lg, или антагонистом, или антителом, модулирующим lg функцию, таким как анти-lgE (например, омализумаб).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и другого системного или применяемого местно противовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и комбинациям аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингаляционный аминогликозид; противовирусным агентом, включающим ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и осельтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и сердечно-сосудистого агента, такого как блокатор кальциевых каналов, бета-адренорецепторный блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агента, снижающего уровень липидов, такого как статин или фибрат; модулятора морфологии клеток крови, такого как пентоксифиллин; тромболитического агента, или антикоагулянта, такого как ингибитор агрегации тромбоцитов.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агента ЦНС, такого как антидепрессант (такой как сертралин), противопаркинсоническое лекарственное средство (такое как депренил, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидаза-Б), такой как селегин и разагилин, ингибитор сотР, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, NMDA(N-метил-D-аспартатный рецептор)-антагонист, агонист никотина, агонист дофамина или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и агента для лечения острой или хронической боли, такого как центрально или периферически действующий аналгетик (например, опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, валпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с парентерально или местно применяемым (включая ингаляционный) локальным анестезирующим агентом, таким как лигнокаин или его производное.
Соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, также могут быть использованы в комбинации с антиостеопорозным агентом, включающим гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом тромбоцит-активирующего фактора (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-превращающего фермента (ICE); (4) ингибитором IMPDH (инозинмонофосфатдегидрогеназы); (5) ингибиторами молекул адгезии, включающими антагонист VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например, гефитиниб или иматиниба мезилат), серин/треонинкиназы (такой как ингибитор МАР-киназы, такой как р38, JNK, протеинкиназы А, В или С, или IKK), или киназы, вовлеченной в регуляцию клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом В1- или В2-кининового рецептора; (10) агентом против подагры, например, колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например, аллопуринолом; (12) агентом, способствующим выведению мочевой кислоты, например, пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) средством, усиливающим секрецию гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFβ); (15) тромбоцитарным фактором роста (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например, основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом NK1- или NK3-тахикининового рецептора, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором TNF-альфа превращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцированной синтазы оксида азота (iNOS); (23) молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессирующейся на ТН2-клетках (такой как антагонист CRTH2); (24) ингибитором Р38; (25) агентом, модулирующим функцию Toll-подобных рецепторов (TLR), (26) агентом, модулирующим активность пуринергических рецепторов, таким как Р2Х7; (27) ингибитором активации транскрипционного фактора, такого как NFkB, API или STATS; или (28) агонистом нестероидного глюкокортикоидного рецептора (GR-рецептора).
В другом воплощении в настоящем изобретении предложен фармацевтический продукт, содержащий в комбинации первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, и по меньшей мере один другой активный ингредиент, выбранный из:
- агониста β2-адренорецептора,
- модулятора функции хемокинового рецептора,
- ингибитора киназной функции,
- ингибитора протеазы,
- стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора,
- антихолинергического агента и
- нестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора.
Фармацевтический продукт в соответствии с данным воплощением может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, содержащую первый и другой активный ингредиенты в смеси. Альтернативно, фармацевтический продукт может содержать, например, первый и другой активный ингредиенты в отдельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, нуждающемуся в этом. Фармацевтический продукт по данному воплощению находит особое применение в лечении респираторных заболеваний, таких как астма, COPD или ринит.
Примеры агониста β2-адренорецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол или индакатерол. Агонист β2-адренорецептора в соответствии с данным воплощением может представлять собой β2-агонисты длительного действия, например салметерол (например, в виде ксинафоата), формотерол (например, в виде фумарата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол (ТА 2005, химически идентифицирован как 2(1Н)-хинолон, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-моногидрохлорид, [R-(R*,R*)] также идентифицирован номером в Chemical Abstract Service Registry 137888-11-0 и раскрыт в патенте США №4579854), индакатерол (CAS №312753-06-3; QAB-149), форманилидные производные, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/76933, бензолсульфонамидные производные, например 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид, как раскрыто в WO 2002/88167, ариланилиновые агонисты рецепторов, как раскрыто в WO 2003/042164 и WO 2005/025555, индольные производные, как раскрыто в WO 2004/032921 и US 2005/222144, и соединения GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 и GSK 678007.
Примеры модулятора функции хемокинового рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают антагонист рецептора CCR1.
Примеры ингибитора киназной функции, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают ингибитор киназы р38 и ингибитор IKK.
Примеры ингибитора протеазы, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают ингибитор нейтрофильной эластазы или ингибитор ММР12.
Примеры стероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают будесонид, флутиказон (например, в виде сложного эфира пропионата), мометазон (например, в виде сложного эфира фуроата), беклометазон (например, в виде сложных эфиров 17-пропионата или 17,21-дипропионата), циклесонид, лотепреднол (в виде, например, этабоната), этипреднол (в виде, например, диклоацетата), триамцинолон (например, в виде ацетонида), флунизолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт (например, в виде сложного эфира пропионата), преднизолон, преднизон, типредан, сложные эфиры стероидов, например, 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-иловый) сложный эфир и 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый сложный эфир, сложные эфиры стероидов в соответствии с DE 4129535, стероиды в соответствии с WO 2002/00679, WO 2005/041980, или стероиды GSK 870086, GSK 685698 и GSK 799943.
Примеры антихолинергического агента, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают, например, антагонист мускаринового рецептора (например, антагонист М1, М2 или М3, такой как антагонист М3), например, ипратропий (например, в виде бромида), тиотропий (например, в виде бромида), окситропий (например, в виде бромида), толтеродин, пирензепин, телензепин, гликопиррония бромид (такой как R,R-гликопиррония бромид или смесь R,S- и S,R-гликопиррония бромида); мепензолат (например, в виде бромида), хинуклидиновое производное, такое как 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана бромид, как раскрыто в US 2003/0055080, хинуклидиновое производные, как раскрыто в WO 2003/087096 и WO 2005/115467 и DE 10050995; или GSK 656398 или GSK 961081.
Примеры модуляторнестероидного агониста глюкокортикоидного рецептора, которые могут быть использованы в фармацевтическом продукте в соответствии с данным воплощением, включают описанные в WO 2006/046916.
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль также могут быть использованы в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например подходящие агенты включают в себя:
(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинацию, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, например 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексид, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или анатоксин, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);
(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или идоксифен), понижающий регулятор эстрогенового рецептора (например, фулвестрант), антиандроген (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH или агонист LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например, мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол или экземестан) или ингибитор ба-редуктазы, такой как финастерид;
(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например, ингибитор металлопротеиназ, подобный маримастату, или ингибитор функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа);
(4) ингибитор функции фактора роста, например: антитело к фактору роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб, или анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонинкиназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста), такой как 
(5) антиангиогенный агент, такой как агент, который ингибирует эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело бевацизумаб против фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354), или соединение, которое работает по другому механизму (например, линомид, ингибитор функции интегрина avp3 или ангиостатин);
(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;
(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, направленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, анти-ras антисенс;
(8) агент, используемый в генотерапевтическом подходе, например подходах для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, GDEPT подходах (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), таких как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и подходы для увеличения переносимости пациентом химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; или
(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например подходах ex vivo и in vivo для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходах для снижения Т-клеточной толерантности, подходах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходах с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий и подходах с использованием антиидиотипических антител.
Изобретение теперь будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное:
(1) когда есть, 1H ЯМР данные регистрируются и указываются в виде дельта-значений для основных диагностических протонов, заданных в частях на миллион (млн-1) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, определяемых при 300 МГц или 400 МГц с использованием пердейтерио DMSO-D6 (CD3SOCD3) или CDCl3 в качестве растворителя, если не указано иное;
(2) масс-спектры (MS) получали при энергии электрона 70 электрон-вольт в способе химической ионизации (CI) с использованием прямого воздействия на пробу. Когда указанная ионизация производится посредством ионизации электроспреем (ES), или химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), или мультимодовой ионизации, комбинация ES ионизации и APCI. Когда указаны значения для m/z, тогда обычно представлены только ионы, которые указывают массу родительских ионов, и регистрируемые массы ионов представляют собой массы положительных или отрицательных ионов: [М]+, [М+Н]+ или [М-Н]-;
(3) указанные в заголовках и указанные в подзаголовках соединения из примеров и способов Struct=Name 9.0.7 от CambridgeSoft Corporation;
(4) если не указано иное, проводили HPLC с обращенными фазами с использованием колонки Symmetry™, или Xterra™, Sunfire™, X-bridge™ с обращенными фазами на диоксиде кремния, все доступны из Waters Corp.;
(5) все указанные в заголовке соединения из примеров выделяли в виде солей либо моно-, либо бис-трифторуксусной кислоты через HPLC, если не указано иное;
(6) используют следующие аббревиатуры:
(7) колонки Gemini доступны от Phenomenex (http://www.phenomenex.com).
Исходные вещества для Примеров, приведенных ниже, или имеются в продаже, или легко получить стандартными способами из известных исходных веществ.
Пример 1
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Смесь 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (4,5 г, 25,63 ммоль), карбоната цезия (16,70 г, 51,27 ммоль) и 3-йодфенола (5,64 г, 25,63 ммоль) в растворителе DMF (50 мл) нагревали при 60°С в течение 48 ч. Смесь вливали в воду (200 мл) и продукт экстрагировали в EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия. В результате фильтрации и упаривания получали коричневую пену (7,5 г). Это твердое вещество растворяли в DMF (50 мл) и к раствору добавляли DIPEA (13,43 мл, 76,90 ммоль), затем HATU (9,75 г, 25,63 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. К этому раствору добавляли трет-бутил-(1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамат (5,49 г, 25,63 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду, и продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-темно-желтого твердого вещества. Выход: 4,1 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,2, 3,2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 7.65 (dt, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7.53 (t, J=1,7 Гц, 1Н), 7.23-7.11 (m, 2H), 4.41 (s, 1Н), 4.21-4.10 (m, 1Н), 3.63 (s, 1Н), 1.87-1.75 (m, 6H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[М+Н]+- трет-Bu=500 (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (2 г, 3,60 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (5,55 мл, 72,02 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха, и остаток переносили в воду, и рН корректировали до 10 путем добавления 0,88 водного аммиака. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 1,3 г.
[М+Н]+=456 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,183 г, 1,10 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,575 мл, 3,29 ммоль), затем HATU (0,418 г, 1,10 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при к.т. К этой смеси добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (0,5 г, 1,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, вливали в воду, и неочищенный продукт собирали фильтрованием, сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,354 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7.64 (dt, J=7,2, 1,3 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4.20 (s, 1Н), 4.08 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 3.98 (t, J=8,6 Гц, 3Н), 2.85 (q, J=6,2 Гц, 2H), 2.05-1.73 (m, 11H).
[M+H]+=604 (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Смесь диацетоксипалладия (8 мг, 0,04 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (30 мг, 0,07 ммоль) перемешивали в течение 10 мин в растворителе - сухом ацетонитриле (7 мл). К этой смеси добавляли последовательно: раствор карбоната калия (151 мг, 1,09 ммоль) в воде (15 мл), затем N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (220 мг, 0,36 ммоль) и наконец 4-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)фенилбороновую кислоту (122 мг, 0,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. Органический слой экстрагировали EtOAc и хорошо промывали водой. Органические вещества отделяли и упаривали досуха. Остаток переносили в TFA (7 мл) и оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя в качестве элюента 95-50%-ный градиент водной 0,1% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 130 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 2Н), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.70 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.06 (t, J=10,6 Гц, 2Н), 3.91 (d, J=17,5 Гц, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.88 (t, J=6,1 Гц, 6Н), 1.99-1.83 (m, 6H), 1.79-1.63 (m, 1H).
[М+Н]+=652 (мультимодовая+)
Пример 2
N-((1s,4s)-4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид
К раствору 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,123 г, 0,88 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,460 мл, 2,64 ммоль), затем HATU (0,334 г, 0,88 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при к.т. К этой смеси добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (0,400 г, 0,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, вливали в воду, и неочищенный продукт собирали фильтрованием, сушили и использовали на стадии (с) без очистки.
[M+H]+=577 (мультимодовая+)
Стадия (b) 4-Гидрокси-2-(морфолинометил)фенилбороновая кислота
Морфолин (1,19 мл, 13,7 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-гидроксибензальдегида (2,5 г, 12,4 ммоль) в DCM (20 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,90 г, 13,7 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили метанолом и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме, растворяли в метаноле и наносили на SCX колонку (50 г), промывая метанолом. В результате элюции метанольным аммиаком и концентрирования элюента получали 4-бром-3-(морфолинометил)фенол (3 г, 11,02 ммоль), который растворяли в THF (60 мл), охлаждали до -78°С и добавляли по каплям трет-бутиллитий (19,45 мл, 33,07 ммоль) (1,7 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли триизопропилборат (7,63 мл, 33,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный гидроксид аммония, и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл), фазы разделяли, водную фазу затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным рассолом (200 мл). Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 2,45 г.
MS: [M+H]+=238 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (28 мг, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (15,00 мл) добавляли ацетат палладия(II) (8 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. К этому раствору добавляли раствор карбоната калия (144 мг, 1,04 ммоль) в воде (5 мл), затем N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (200 мг, 0,35 ммоль) и 4-гидрокси-2-(морфолинометил)фенилбороновую кислоту (82 мг, 0,35 ммоль). Смесь затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь вливали в воду, экстрагировали в EtOAc, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters Х-Terra, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водного 0,2% аммиака в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Выход: 21 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.33-8.23 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (d, J=1,2 Гц, 4H), 3.49-3.22 (m, 4H), 2.24 (d, J=12,9 Гц, 8Н), 1.78-1.56 (m, 8H).
MS: [M+H]+=643 (мультимодовая+)
Пример 3
N-((1s,4s)-4-((1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)метиламино)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидатрифторацетат
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,177 г, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (60,0 мл) добавляли ацетат палладия(II) (0,049 г, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут при к.т. К этому раствору добавляли раствор карбоната калия (0,896 г, 6,48 ммоль) в воде (20 мл), затем трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат (1,2 г) (из примера 1, стадия а) и 4-гидрокси-2-(морфолинометил)фенилбороновую кислоту (0,512 г, 2,16 ммоль) (из примера 2, стадия b). Смесь затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь вливали в воду, экстрагировали в EtOAc, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Terra, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водного 0,2% аммиака в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Выход: 490 мг.
MS: [M+H]+=621 (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидадигидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (478 мг, 0,77 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл, 38,94 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха и добавляли эфирный HCl. Смесь упаривали досуха и способ затем повторяли еще дважды для превращения соединения в HCl соль. В результате получали бежевый порошок, который использовали без дополнительной очистки на стадии (с). Выход: 550 мг.
MS: [М+Н]+=521 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-((1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метиламино)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид трифторацетат
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, 2HCl (100 мг, 0,17 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (0,047 мл, 0,34 ммоль), 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбальдегид (21 мг, 0,17 ммоль) и затем уксусную кислоту (9,65 мл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 50 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (71,4 мг, 0,34 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь добавляли к смеси метанол/вода и затем очищали, используя препаративную HPLC с обращенными фазами (элюент = ТFА (водн.)/MeCN, колонка Xbridge), соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением масла. При растирании с эфиром получали белое твердое вещество, которое фильтровали и сушили в течение ночи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 52 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.18-7.12 (m, 4H), 7.07 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6.90 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 6.08 (s, 1Н), 4.29 (s, 3Н), 4.04 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3Н), 3.16-3.07 (m, 3Н), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3Н), 2.05-1.89 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+=629 (мультимодовая+)
Пример 4
N-((1s,4s)-4-(бис((1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил)амино)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидатрифторацетат
К раствору/суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, 2HCl (250 мг, 0,42 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбальдегид (105 мг, 0,84 ммоль), триэтиламин (0,059 мл, 0,42 ммоль) и затем уксусную кислоту (0,024 мл, 0,42 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (89 мг, 0,42 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и затем растворяли в этилацетате и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Этот остаток растворяли в метаноле и очищали посредством препаративной HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла, которое при растирании с эфиром фильтровали и сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 120 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.45 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7.23 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6.91 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6.32 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1Н), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 8H), 2.15-2.06 (m, 5H), 1.64-1,55 (m, 2H).
[M+H]+=737 (мультимодовая+) (рассч.=737,3173)
Пример 5
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-((2-метилтиазол-4-ил)метиламино)циклогексил)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, бис-трифторацетата (150 мг, 0,20 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,056 мл, 0,40 ммоль). Через 5 мин добавляли 2-метил-1,3-тиазол-4-карбальдегид (25,5 мг, 0,20 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь упаривали, и остаток растворяли в метаноле и очищали посредством преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = NH3 (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. Это масло растворяли в минимуме ацетонитрила и затем осаждали, используя воду. Эту суспензию затем упаривали, и твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 32 мг.
MS: [M+H]+=632,2 (рассч.=632,2707) (мультимодовая+)
Пример 6
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-((6-метилпиридин-2-ил)метиламино)циклогексил)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, бис-трифторацетата (150 мг, 0,20 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,056 мл, 0,40 ммоль). Через 5 минут добавляли 6-метилпиридин-2-карбоксальдегид (24,27 мг, 0,20 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь упаривали, и остаток растворяли в метаноле и очищали посредством преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = NH3 (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. Это масло растворяли в минимуме ацетонитрила и затем осаждали, используя воду. Суспензию затем упаривали, и твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 31 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.34 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.46 (dt, J=33,3, 7,6 Гц, 2H), 7.25 (d, J=11,5 Гц, 2H), 7.11 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1Н), 6.63 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 4.20 (s, 1Н), 3.88 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 1Н), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.91-1.55 (m, 8H)
MS: [M+H]+=626,2 (рассч.=626,3142) (мультимодовая+)
Пример 7
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(2-гидрокси-5-метилбензиламино)циклогексил)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, бис-трифторацетата (150 мг, 0,20 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,056 мл, 0,40 ммоль). Через 5 мин добавляли 2-гидрокси-5-метилбензальдегид (27,3 мг, 0,20 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали при к.т.в течение ночи. Смесь упаривали, и остаток растворяли в метаноле и очищали посредством преп. HPLC с обращенными фазами (элюент =NH3 (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. Это масло растворяли в минимуме ацетонитрила и затем осаждали путем добавления воды. Суспензию упаривали, и твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.47 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.23-4.17 (m, 1Н), 3.89 (s, 2H), 3.57 (t, J=4,2 Гц, 4Н), 3.37 (s, 2H), 2.72 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 2.34 (s, 4Н), 2.22 (s, 3Н), 1.86-1.74 (m, 6H), 1.53-1.44 (m, 2H)
MS: [M+H]+=641,2 (рассч.=641,3139) (мультимодовая+)
Пример 8
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-((5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метиламино)циклогексил)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, бис-трифторацетата (150 мг, 0,20 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли триэтиламин (0,056 мл, 0,40 ммоль). Через 5 мин добавляли 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбальдегид (32,1 мг, 0,20 ммоль) и уксусную кислоту (0,011 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь упаривали, и остаток растворяли в метаноле и очищали посредством преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = NH3 (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. Это масло растворяли в минимуме ацетонитрила и затем осаждали, используя воду. Эту суспензию затем упаривали, и твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 62 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6.66-6.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1Н), 3.97 (s, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 6H), 1.62-1.52 (m, 2H)
MS: [M+H]+=665,3 (рассч.=665,3251) (мультимодовая+)
Пример 9
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((Диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,202 г, 0,36 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM (0,294 г, 0,36 ммоль) перемешивали вместе в сухом диметилсульфоксиде (12 мл) в течение 10 мин, затем добавляли ацетат калия (2,121 г, 21,61 ммоль), раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (4,00 г, 7,20 ммоль) в диметилсульфоксиде (24 мл) и бис(пинаколато)дибор (2,432 г, 9,58 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли стоять в течение примерно 4 ч, затем добавляли воду (примерно 20 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали водой (3×10 мл), затем очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, SNAP, 100 г), градиент элюирования от 50 до 60% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде окрашенной в кремовый цвет пены. Выход: 3,51 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.76 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.28 -7.25 (m, 1Н), 4.44-4.38 (m, 1Н), 4.19-4.14 (m, 1Н), 3.65-3.59 (m, 1Н), 1.85-1.67 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
MS: [M+H]+=556 (мультимодовая+)
Стадия (b) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Ацетат палладия(II) (0,092 г, 0,41 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (S-Phos) (0,336 г, 0,82 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (20 мл) в течение 15 мин, затем добавляли раствор карбоната калия (4,24 г, 30,68 ммоль) в воде (40 мл), затем 2-бром-5-гидроксибензальдегид (2,467 г, 12,27 ммоль) и раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (5,68 г, 10,23 ммоль) в ацетонитриле (27 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 8 ч, затем оставляли стоять в течение ночи. Ацетонитрил выпаривали, и к водному остатку добавляли EtOAc. Слои разделяли, и водное вещество экстрагировали EtOAc (×8). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия и фильтровали для удаления осушителя, получая тонкую суспензию. Летучие вещества упаривали, и полученную смолу частично растворяли в ацетоне. Суспензию фильтровали с получением образца указанного в подзаголовке соединения (3,646 г) в виде не совсем белого порошка. Фильтрат адсорбировали на 22 г диоксида кремния и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, колонка Biotage SNAP, 100 г), градиент элюирования от 20 до 60% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением дополнительного образца указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,797 г).
Выход: 4,443 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 6.61-6.59 (m, 1Н), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.38-3.34 (m, 1Н), 1.74-1.53 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
MS: [M-H]-=548 (мультимодовая+)
Стадия (с) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (1,2 г, 2,18 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2 М раствор диметиламина в THF (5,46 мл, 10,92 ммоль) и уксусную кислоту (0,125 мл, 2,18 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,926 г, 4,37 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (×2), сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 1,2 г.
MS: [M+H]+=579 (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид бис гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (1,2 г, 2,07 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (10 мл, 129,80 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением пены. Пену затем растворяли в DCM и добавляли эфирный HCl (10 мл 2 M HCl в эфире). Полученную суспензию упаривали досуха, и способ повторяли еще дважды с получением твердого вещества, которое растирали с эфиром, выделяли фильтрованием и сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 850 мг.
MS: [M+H]+=479 (мультимодовая+)
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамидатрифторацетат
К раствору 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (38,9 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,095 мл, 0,54 ммоль) и HATU (103 мг, 0,27 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида, 2HCl (150 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA, и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании с эфиром масло давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое сушили. Выход: 105 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.54 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4.27-4.21 (m, 3H), 4.08-4.01 (m, 1Н), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.71-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=604,2 (рассч.=604,2394) (мультимодовая+)
Пример 10
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((Диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
К раствору 6-метилпиколиновой кислоты (37,3 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,095 мл, 0,54 ммоль) и HATU (103 мг, 0,27 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида, 2HCl (150 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA, и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании с эфиром масло давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое сушили. Выход: 83 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.73 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.28-4.25 (m, 1Н), 4.21 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1Н), 2.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 6H), 1.75-1.66 (m,2H).
MS: [M+H]+=598,2 (рассч.=598,2829) (мультимодовая+)
Пример 11
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((Диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (47,9 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,095 мл, 0,54 ммоль) и HATU (103 мг, 0,27 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида, 2HCl (150 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA, и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании с эфиром масло давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 32 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (s, 1Н), 8.25 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.24-7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 6.86 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4.28-4.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.94-1.79 (m, 8H)
MS: [M+H]+=651,2 (рассч.=637,2938) (мультимодовая+)
Пример 12
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((Диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты, HCl (58,9 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,142 мл, 0,82 ммоль) и HATU (103 мг, 0,27 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида, 2HCl (150 мг, 0,27 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA, и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании с эфиром масло давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 102 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.34 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 8.25 (t, J=2,7 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.03 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7.58 (dd, J=10,0, 4,9 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.36 (ddd, J=9,9, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4.25-4.20 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.61 (s, 6Н), 1.95-1.84 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 2H).
MS: [M+H]+=641,2 (рассч.=641,2688) (мультимодовая+)
Пример 13
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-Оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (a) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
Гомоморфолина гидрохлорид (0,445 г, 3,23 ммоль), безводный сульфат натрия (3,32 г, 23,35 ммоль) и трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1,281 г, 2,33 ммоль) суспендировали в DCM (15 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,14 мл, 2,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,988 г, 4,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем разбавляли DCM и промывали водой, насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество растворяли в метаноле и наносили на предварительно промытый картридж 10 г SCX. Нейтральное вещество промывали метанолом (100 мл). Продукт элюировали 1 н. метанольным аммиаком (50 мл), и растворитель упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 0,92 г.
MS: [M+H]+=635 (мультимодовая+)
Стадия (b) 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамид
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат (0,92 г, 1,45 ммоль) растворяли в DCM (3,5 мл) и охлаждали во льду. Медленно добавляли TFA (3,5 мл, 45,43 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Летучие вещества упаривали, и остаток распределяли между насыщенным гидрокарбонатом натрия и DCM. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения (0,500 г) в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки. Водное вещество тщательно повторно экстрагировали с получением еще 0,232 г. Выход: 0,732 г.
MS: [M+H]+=535 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида трифторацетат
HATU (0,089 г, 0,23 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль) добавляли к раствору 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,051 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,125 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета. Выход: 82 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.57 (br s, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.05 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 10H). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS: [M+H]+=697,2 (рассч.=697,295) (мультимодовая+)
Пример 14
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-0ксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
HATU (0,089 г, 0,23 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 6-метилпиколиновой кислоты (0,032 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,125 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение двух суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены. Выход: 109 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.90 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.64-3.46 (m, 4H), 3.02-2.80 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 10Н). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=654,2 (рассч.=654,3091) (мультимодовая+)
Пример 15
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-Оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
HATU (0,089 г, 0,23 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,033 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,125 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,134 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J=8,3 Гц, 1 Н), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 3.90-3.85 (m, 1Н), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.96-1.64 (m, 10Н). Оставшиеся протоны скрыты пиком воды.
MS: [M+H]+=660,2 (рассч.=660,2656) (мультимодовая+)
Пример 16
2-(2'-((1,4-Оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(2-гидрокси-5-метилбензамидо)циклогексил)никотинамид
HATU (0,089 г, 0,23 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (0,036 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,125 г, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли дополнительное количество кислоты (18 мг), DIPEA (0,04 мл) и HATU (45 мг), и реакционную смесь снова перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 16 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.03 (s, 1Н), 11.42 (br s, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=7,8, 3,0 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7.24-7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6.81 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 10Н). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=669,2 (рассч.=669,3088) (мультимодовая+)
Пример 17
N-((1s,4s)-4-(1-(Диметиламино)циклопропанкарбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида трифторацетат (250 мг, 0,33 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и пропускали через картридж Stratosphere PL-HCO3 МР SPE (предварительно обработанный метанолом, элюирование дополнительным количеством метанола 2 мл). Растворитель выпаривали, и остаток переносили в ацетонитрил (2 мл) и обрабатывали 1-(диметиламино)циклопропанкарбоновой кислотой (52 мг, 0,40 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксидом (ТЗР, 1,57 М в THF) (0,277 мл, 0,43 ммоль) с перемешиванием при к.т. Добавляли триэтиламин (0,279 мл, 2,00 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, и остаток переносили в EtOAc, промывали 2 М водным раствором бикарбоната натрия, сушили и упаривали. Остаток переносили в ацетонитрил, фильтровали и очищали посредством RPHPLC (колонка АСЕ 5С8, 0,2% водн. TFA-ацетонитрил, 80%-40%-ный градиент). Продукт, содержащий фракции, объединяли, ацетонитрил упаривали, и остаточную воду удаляли посредством лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения в виде гигроскопичной смолы. Выход: 9 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3+d6-DMSO) δ 8.30 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.23-7.12 (m, 6H), 6.98 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.25 -4.15 (m, 1 H), 3.89-3.78 (m, 6H), 2.61-2.57 (m, 4H), 1.87-1.72 (m,4H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 4H). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды.
MS: [M+H]+=632,3 (рассч.=632,3248) (мультимодовая+)
Пример 18
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (84 мг, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,166 мл, 0,95 ммоль) и HATU (181 мг, 0,48 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (283 мг, 0,48 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA, и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании с эфиром масло давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 156 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2,9, 1,2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.99 (dd, J=8,1, 2,9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J=4,2 Гц, 4Н), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 8H).
MS: [M+H]+=679,2 (рассч.=679,3044) (мультимодовая+)
Пример 19
2-(2'-((1,4-Оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фторникотинамид
HATU (0,083 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,075 мл, 0,43 ммоль) добавляли к раствору 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,030 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,116 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде окрашенной в кремовый цвет пены. Выход: 120 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.33 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.35-4.26 (m, 2Н), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01-2.80 (m, 2Н), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.61 (m, 10Н). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS: [M+H]+=657,3 (рассч.=657,32) (мультимодовая+)
Пример 20
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-Оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
HATU (0,083 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,075 мл, 0,43 ммоль) добавляли к раствору 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,038 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор 2-(2'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фторникотинамида (0,116 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 21 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.00 -6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.93-1.67 (m, 10Н). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS: [M+H]+=693,3 (рассч.=693,32) (мультимодовая+)
Пример 21
6-Фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,52 г, 0,95 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли тиоморфолин (0,190 мл, 1,89 ммоль) и уксусную кислоту (0,054 мл, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,401 г, 1,89 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (×2), сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены.
Выход: 0,5 г.
MS: [M+H]+=637,2 (рассч.=637,286) (мультимодовая+)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,3 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.47 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 4.47-4.44 (m, 1Н), 4.20-4.14 (m, 1Н), 3.65-3.59 (m, 1Н), 3.40 (s, 2H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид (0,130 г, 0,21 ммоль) дигидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (450 мг, 0,71 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли хлористый водород, 2,0 М раствор в эфире (5 мл, 10,00 ммоль). Добавляли DCM (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 470 мг.
MS: [M+H]+=537,3 (мультимодовая+)
Стадия (с) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
HATU (0,081 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,184 мл, 1,07 ммоль) добавляли к суспензии 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,046 г, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорид (0,130 г, 0,21 ммоль), затем ацетонитрил (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли 880 водный аммиак (примерно 3 мл), затем достаточное количество метанола для того, чтобы перевести осажденные твердые вещества в раствор (примерно 2 мл). Смесь перемешивали в течение еще 4 ч, затем разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества. Выход: 73 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37-8.27 (m, 3H), 8.05 (dd, J=8,1, 2,9 Гц, 1H), 7.75-7.70 (m, 1 H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2Н), 7.24 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 4H), 1.80-1.66 (m, 8H). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=699,2 (рассч.=699,2565) (мультимодовая+)
Пример 22
N-((1s,4s)-4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
HATU (0,062 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,114 мл, 0,66 ммоль) добавляли к раствору 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,023 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,100 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Добавляли 880 водный аммиак (примерно 2 мл), затем дополнительное количество метанола для того, чтобы перевести осажденные твердые вещества в раствор (примерно 2 мл). Смесь перемешивали в течение еще 4 ч, затем разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде окрашенной кремовый цвет пены. Выход: 63 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 8.33 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=7,8, 3,2 Гц, 1H), 7.51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6.39 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2Н), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87-2.61 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 8H). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS; [M+H]+=659,2 (рассч.=659,2816) (мультимодовая+)
Пример 23
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-(Азепан-1-илметил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Триэтиламин (4 мл, 28,78 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (1,655 г, 3,64 ммоль) и 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,625 г, 4,36 ммоль), после чего реакционная смесь становилась гомогенной. Ее перемешивали в течение 40 мин, за это время образовывался осадок, затем медленно добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р, 1,57 М в THF) (3,01 мл, 4,73 ммоль). Реакционная смесь становилась еще раз гомогенной, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc, затем промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, 2 М соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 2,16 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.90 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7.63 (dt, J=7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.24-7.15 (m, 3H), 4.25-4.20 (m, 1Н), 4.12-4.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 6H), 1.67-1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=581 (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,105 г, 0,19 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и DCM (0,152 г, 0,19 ммоль) перемешивали вместе в сухом диметилсульфоксиде (5 мл) в течение 10 мин, затем добавляли ацетат калия (1,099 г, 11,20 ммоль), раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (2,166 г, 3,73 ммоль) в диметилсульфоксиде (10,00 мл) и бис(пинаколато)дибор (1,260 г, 4,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 17 ч. Реакционную смесь оставляли при к.т. в течение 3 суток, затем добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (×5). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, картридж Biotage SNAP, 100 г), градиент элюирования от 50 до 100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 1,09 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.74 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.29 (ddd, J=7,9, 2,6, 0,8 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4.25-4.21 (m, 1Н), 4.12-4.06 (m, 1Н), 2.69 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Ацетат палладия(II) (0,017 г, 0,08 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (S-Phos) (0,062 г, 0,15 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (4 мл) в течение 15 мин, затем добавляли раствор карбоната калия (0,781 г, 5,65 ммоль) в воде (8 мл), затем 2-бром-5-гидроксибензальдегид (0,454 г, 2,26 ммоль) и раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (1,093 г, 1,88 ммоль) в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 10 ч, затем оставляли стоять в течение 2 суток. Ацетонитрил выпаривали и к водному остатку добавляли EtOAc. Слои разделяли, и водное вещество экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, 100 г колонка), градиент элюирования от 20 до 90% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха и подвергали азеотропной перегонке с DCM с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневой пены. Выход: 0,75 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8,2, 2,8 Гц, 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1Н), 2.63 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(2'-(азепан-1-илметил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,130 г, 0,23 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,321 г, 2,26 ммоль) перемешивали в DCM (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли гексаметиленимин (гомопиперидин) (0,031 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,072 г, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли метанол (2 мл), затем DCM, и органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 122 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J=7,9, 2,8 Гц, 1H), 7.59 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.91 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 4.23 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2Н), 2.82-2.75 (m, 2Н), 2.68 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 8H), 1.49-1.44 (m, 4H). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=658,2 (рассч.=658,2863) (мультимодовая+)
Пример 24
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-(((2S,6R)-2,6-Диметилморфолино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,130 г, 0,23 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,321 г, 2,26 ммоль) перемешивали в DCM (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли цис-2,6-диметилморфолин (0,034 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,072 г, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем добавляли метанол (2 мл), и смесь разбавляли DCM. Органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 54 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.34 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.04 (dd, J=7,8, 2,9 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.50 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.22-7.11 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 1Н), 6.94-6.89 (m, 1Н), 4.28-4.20 (m, 1Н), 4.01-3.96 (m, 1Н), 3.90-3.85 (m, 1Н), 3.73-3.64 (m, 1Н), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 8H), 1.01-0.96 (m, 6H). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS: [M+H]+=674,2 (рассч.=674,2812) (мультимодовая+)
Пример 25
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,130 г, 0,23 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,321 г, 2,26 ммоль) перемешивали в DCM (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли 1-изопропилпиперазин (0,035 г, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,072 г, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли метанол (примерно 2 мл) и DCM, и органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 161 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.34 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.45 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.88-6.86 (m, 1Н), 6.76 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4.03-3.98 (m, 1Н), 3.52-3.25 (m, 6H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 8H), 1.19 (d, J=6,7 Гц, 6Н). Оставшийся протон скрыт пиком растворителя.
MS: [M+H]+=687,3 (рассч.=687,3129) (мультимодовая+)
Пример 26
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((трет-Бутил(метил)амино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,130 г, 0,23 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,321 г, 2,26 ммоль) перемешивали в DCM (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли N-метил-трет-бутиламин (0,033 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,072 г, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли дополнительное количество N-метил-трет-бутиламина (0,033 мл, 0,27 ммоль) и безводного сульфата натрия (0,321 г, 2,26 ммоль), затем через 2 ч дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,072 г, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли метанол (примерно 2 мл) и DCM, и органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 75-25%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 53 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.96 (s, 1Н), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J=7,0, 1H), 8.23 (d, J=3,0, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J=3,0, 8,0, 1H), 7.59 (d, J=8,2, 1H), 7.52 (t, J=7,9, 1H), 7.24 (dd, J=1,7, 8,0, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J=2,4, 8,4,1H), 4.51 (d, J=12,6, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J=4,9, 3H), 1.78-1.61 (m, 8H), 1.19 (s, 9H).
MS: [M+H]+=646,2 (рассч.=646,2863) (мультимодовая+)
Пример 27
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хинолин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (750 мг, 1,36 ммоль) и 1-метил-1,4-диазепан (0,255 мл, 2,05 ммоль) перемешивали вместе в дихлорметане (20 мл) при к.т. в течение 15 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (868 мг, 4,09 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Органическую фазу отделяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желто-коричневой пены, которую использовали без дополнительной очистки. Выход: 760 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.48 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.22 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.13-7.09 (m, 1Н), 7.06 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 4.52-4.40 (m, 1Н), 4.21-4.12 (m, 1Н), 3.68-3.56 (m, 1Н), 3.51 (s, 2H), 2.76-2.56 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 9H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорид
Раствор 10% TFA в DCM (10 мл) добавляли к трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамату (750 мг, 1,16 ммоль) при 25°С. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли еще TFA (2 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток перерастворяли в DCM; раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и затем сушили. Объединенные водные растворы экстрагировали в EtOAc, и затем водный раствор упаривали досуха. Твердый остаток тщательно растирали с теплым ацетон итрилом, который фильтровали и упаривали. Липкий пенный остаток растворяли в теплом изопропаноле и подкисляли HCl. Полученный осадок удаляли и фильтрат упаривали досуха. Добавляли еще конц. HCl, и полученный раствор снова тщательно упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 550 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11.85-11.03 (m, 2H), 8.48-8.23 (m, 5H), 8.12-8.01 (m, 1Н), 7.56-7.44 (m, 1Н), 7.42-7.31 (m, 1Н), 7.25 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.98 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 3.79-2.94 (m, 10H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.08-1.58 (m, 10Н). Другие резонансы скрыты широким сигналом воды.
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хинолин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (110 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при к.т. добавляли хинолин-2-карбоновую кислоту (33,8 мг, 0,19 ммоль) и циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р, 1,57 М в THF) (0,141 мл, 0,22 ммоль) при перемешивании. Через 20 мин добавляли триэтиламин (0,247 мл, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (5 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл). После перемешивания в течение 15 мин гомогенный раствор концентрировали для удаления органических растворителей, и водный остаток тщательно экстрагировали в DCM. Выпаривание органического растворителя давало пену, которую перерастворяли в ацетонитриле, фильтровали и очищали (колонка RPHPLC АСЕ 5С8, 80-40% 0,2% водная TFA-ацетонитрил). Продукт, содержащий фракции, объединяли и упаривали досуха. Остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 11 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.56 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8.40 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.88-7.83 (m, 1Н), 7.74-7.69 (m, 1Н), 7.45 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1Н), 6.95-6.85 (m, 1Н), 6.78-6.62 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.69 (m, 8H). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды.
MS: [M+H]+=703,3 (рассч.=703,3408) (мультимодовая+)
Пример 28
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(2-гидрокси-5-метилбензамидо)циклогексил)никотинамид
К раствору 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (61,5 мг, 0,40 ммоль) в THF (1 мл) добавляли HOBt (61,9 мг, 0,40 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (64,6 мг, 0,34 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Эту смесь затем добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида, дигидрохлорида (200 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,188 мл, 1,35 ммоль) в THF (1 мл) и N-метил-2-пирролидинона (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли ацетонитрилом и очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA(водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла, которое при растирании с эфиром давало указанное в заголовке соединение. Выход: 84 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.00 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.54 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 2Н), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.36 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4.28-4.22 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 1Н), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.14-2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 2H)
MS: [M+H]+=655,2 (рассч.=655,2932) (мультимодовая+)
Пример 29
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,109 г, 0,19 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,269 г, 1,90 ммоль) перемешивали в DCM (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли 1-ацетилпиперазин (0,039 г, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,060 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток, затем добавляли метанол (2 мл) и смесь разбавляли EtOAc. Органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 111 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8.27 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J=3,0, 7,9 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.26-7.01 (m, 6H), 6.90 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4.39-4.08 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.83-1.58 (m, 8H). Оставшиеся протоны скрыты пиком растворителя.
MS: [M+H]+=687,2 (рассч.=687,2765) (мультимодовая+)
Пример 30
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-(((2-(Диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (0,109 г, 0,19 ммоль) и безводный сульфат натрия (0,269 г, 1,90 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) в течение 20 мин, затем добавляли N,N-диметил-2-(метиламино)ацетамид (0,026 г, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,060 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток, затем добавляли метанол (2 мл), и смесь разбавляли EtOAc. Органические вещества промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход 103 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.92 (s, 1Н), 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,2, 1H), 8.25 (d, J=3,1, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J=3,1, 7,9, 1H), 7.63 (d, J=8,1, 1H), 7.49 (t, J=8,1, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.91 (dd, J=2,4, 8,4, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.80-1.64 (m, 8H).
MS: [M+H]+=675,2 (рассч.=675,2765) (мультимодовая+)
Пример 31
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(4-гидроксибензамидо)циклогексил)никотинамид
N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорид (150 мг, 0,25 ммоль), 4-гидроксибензойную кислоту (41,9 мг, 0,30 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (53,3 мг, 0,28 ммоль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрат (46,4 мг, 0,30 ммоль) объединяли в ацетонитриле (2,5 мл) и перемешивали и затем добавляли триэтиламин (0,176 мл, 1,26 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, и остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и упаривали. Остаток перерастворяли в ацетонитриле, фильтровали и очищали (колонка RPHPLC АСЕ 5С8, 95-25% 0,2% водная TFA-ацетонитрил). Продукт, содержащий фракции, объединяли (переносили посредством промывки метанолом) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход: 64 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.02-9.86 (m, 2H), 9.82-9.65 (m, 1H), 8.34 (d, J=6,7 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.77 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7.49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.20-7.02 (m, 4H), 6.97-6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4.39-4.19 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 4H), 2.81-2.61 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 8H). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды. ЯМР показал присутствие 1 моль метанола.
MS: [M+H]+=641,2 (рассч.=641,2775) (мультимодовая+)
Пример 32
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(3-гидроксибензамидо)циклогексил)никотинамид
N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорид (150 мг, 0,25 ммоль), 3-гидроксибензойную кислоту (41,9 мг, 0,30 ммоль), HOBt (46,4 мг, 0,30 ммоль) и EDCl (53,3 мг, 0,28 ммоль) объединяли в ацетонитриле (2,5 мл) и перемешивали. Добавляли триэтиламин (0,176 мл, 1,26 ммоль), и раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли еще HOBt (46 мг) и EDCl (53 мг), и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли воду (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем упаривали досуха. Остаток перерастворяли в ацетонитриле, фильтровали и очищали (колонка RPHPLC АСЕ 5С8, 95-25% 0,2% водная TFA-ацетонитрил). Продукт, содержащий фракции, объединяли (переносили посредством промывки метанолом) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде стекла. Выход: 37 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.02-9.80 (m, 1H), 9.67-9.57 (m, 1H), 8.33 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7.55-7.43 (m, 1Н), 7.27-7.09 (m, 8H), 6.95-6.84 (m, 2H), 4.34-4.18 (m, 1Н), 4.01-3.88 (m, 1Н), 3.85-3.57 (m, 5H), 2.78-2.57 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 10Н). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды. ЯМР показывает присутствие 1 моль метанола.
MS: [M+H]+=641,2 (рассч.=641,2775) (мультимодовая+)
Пример 33
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорид (150 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и обрабатывали 4-метилтиазол-5-карбоновой кислотой (43,4 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение нескольких минут добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (Т3Р, 1,57 М в THF) (0,241 мл, 0,38 ммоль) и затем триэтиламин (0,281 мл, 2,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество Т3Р (0,24 мл) и триэтиламина (0,28 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (43,4 мг, 0,30 ммоль), и перемешивание продолжали в течение выходных. Добавляли дополнительное количество 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (43,4 мг, 0,30 ммоль), ТЗР (0,24 мл) и триэтиламина (0,28 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли еще тиазол-карбоновую кислоту (215 мг), ТЗР (1,2 мл) и триэтиламин (2 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Все летучие вещества выпаривали, и маслянистый остаток переносили в ацетонитрил, фильтровали и очищали (колонка RPHPLC АСЕ 5С8, 95-25% 0,2% водная TFA-ацетонитрил). Продукт, содержащий фракции, объединяли (переносили посредством промывки метанолом) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде стекла. Выход: 26 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.50 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.28-7.04 (m, 5H), 6.93 (d, J=6,9 Гц, 1H), 3.66-3.43 (m, 2H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.85-2.61 (m, 2H), 1.85-1.58 (m, 8H). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды.
MS: [M+H]+=646,2 (рассч.=646,2499) (мультимодовая+)
Пример 34
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
HATU (0,064 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) добавляли к раствору 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,024 г, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,100 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 87 мг.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.35 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J=3,0, 7,9 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.50 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 5H), 1.78-1.63 (m, 8H).
MS: [M+H]+=646,2 (рассч.=646,2499) (мультимодовая+)
Пример 35
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-3-гидроксипиколинамид
EDCl (0,043 г, 0,22 ммоль) и HOBt (0,037 г, 0,24 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,120 г, 0,20 ммоль) и 3-гидроксипиколиновой кислоты (0,034 г, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Медленно добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль), затем дополнительное количество ацетонитрила (4 мл) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 суток, затем разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 38 мг.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 12.45 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.49 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8.36 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.13 (dd, J=1,0, 4,3 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=2,9, 7,9 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=1,7, 8,2 Гц, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=1,4, 8,4 Гц, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 8H). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=642,2 (рассч.=642,2728) (мультимодовая+)
Пример 36
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксамид
EDCl (0,036 г, 0,19 ммоль) и HOBt (0,031 г, 0,20 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,100 г, 0,17 ммоль) и 2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (Atlantic Research Chemicals Ltd) (0,040 г, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (8 мл). Медленно добавляли триэтиламин (0,141 мл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента 95-5%-ный градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Выход: 41 мг.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H),9.79 (brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=3,0, 7,9 Гц, 1H), 7.89 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 8H). Оставшиеся протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=700,2 (рассч.=700,2217) (мультимодовая+)
Пример 37
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-изопропилтиазол-5-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (100 мг, 0,17 ммоль) и 2-изопропилтиазол-5-карбоновой кислоты (37,5 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (Т3Р, 1,57 М в THF) (0,215 мл, 0,34 ммоль) и затем вводили триэтиламин (0,234 мл, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-изопропилтиазол-5-карбоновой кислоты (37 мг), Т3Р (0,215 мл) и триэтиламина (0,5 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Осуществляли второе дополнительное добавление 2-изопропилтиазол-5-карбоновой кислоты (37 мг), Т3Р (0,215 мл) и триэтиламина (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Все летучие компоненты упаривали, и остаток переносили в DCM и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и упаривали. Оставшееся смолистое вещество растворяли в ацетонитриле, фильтровали и очищали посредством RPHPLC (АСЕ 5С8 колонка, 95-25% 0,2% водная TFA-ацетонитрил). Продукт, содержащий фракции, объединяли (промывая вместе метанолом) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы. Выход: 26 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.37 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.23 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.26-7.03 (m, 5H), 6.97-6.86 (m, 1Н), 4.36-4.22 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.84-3.65 (m, 4H), 2.80-2.62 (m, 2H), 1.87-1.58 (m, 8H), 1.32 (d, J=6,9 Гц, 6Н). Другие резонансы скрыты сигналами DMSO и воды. ЯМР показывает, что вещество содержит 1 моль метанола.
MS: [M+H]+=674,2 (рассч.=674,2812) (мультимодовая+)
Пример 38
5-Фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(2-гидроксибензамидо)циклогексил)никотинамид
К раствору 2-гидроксибензойной кислоты (27,9 мг, 0,20 ммоль) в THF (1 мл) добавляли HOBt (37,2 мг, 0,24 ммоль) и EDCl (38,8 мг, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Эту смесь затем добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (120 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (0,113 мл, 0,81 ммоль) в THF (1 мл) и N-метил-2-пирролидиноне (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли 1 мл воды и очищали, используя преп. HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла, которое при растирании с эфиром давало указанное в заголовке соединение. Выход: 58 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.29 (s, 1Н), 8.43 (dd, J=19,5, 6,7 Гц, 2Н), 8.26 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.48 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.38 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.17-7.10 (m, 3Н), 7.03 (d, J=15,9 Гц, 1Н), 6.95-6.86 (m, 4H), 4.17-4.07 (m, 1Н), 3.98-3.88 (m, 2Н), 3.66-3.56 (m, 3Н), 3.49-3.33 (m, 6H), 1.83-1.65 (m, 8H).
MS: [M+H]+=641,2 (рассч.=641,2775) (мультимодовая+)
Пример 39
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-изопропилтиазол-4-карбоксамид
HATU (0,064 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,06 мл, 0,34 ммоль) добавляли к раствору 2-изопропилтиазол-4-карбоновой кислоты (ChemBridge Corporation) (0,029 г, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,100 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 59 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.00-9.61 (m, 2H), 8.38 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.28-8.24 (m, 1Н), 8.15-8.11 (m, 1Н), 8.04 (dd, J=1,9, 7,8 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 1Н), 4.03-3.98 (m, 1Н), 3.90-3.83 (m, 1Н), 2.85-2.64 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 8H), 1.34 (d, J=6,8 Гц, 6Н). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=674,2 (рассч.=674,2812) (мультимодовая+)
Пример 40
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-6-гидроксипиколинамид
EDCl (0,039 г, 0,20 ммоль) и HOBt (0,034 г, 0,22 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,110 г, 0,19 ммоль) и 6-гидроксипиколиновой кислоты (0,031 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Добавляли триэтиламин (0,129 мл, 0,93 ммоль), затем дополнительное количество ацетонитрила (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, затем добавляли дополнительное количество EDCl (40 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли HATU (0,070 г, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли аммиак 880 и смесь перемешивали в течение дополнительной ночи, затем смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 13 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.43 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=3,1, 7,9 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J=7,4, 8,4 Гц, 1Н), 7.54 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.27-7.11 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 1Н), 6.92 (dd, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6.74 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4.34 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1Н), 3.97-3.51 (m, 5H), 2.91-2.74 (m, 2Н), 1.93-1.71 (m, 8H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=642,2 (рассч.=642,2728) (мультимодовая+)
Пример 41
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-гидроксихинолин-2-карбоксамид
К раствору гидрата 4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоты (38,2 мг, 0,20 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (2 мл) добавляли HOBt (37,2 мг, 0,24 ммоль) и EDCl (38,8 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Эту смесь затем добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (120 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (0,113 мл, 0,81 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Готовили дополнительную аликвоту 0,5 экв. кислоты, EDCl и HOBt и затем добавляли реакционную смесь. Смесь разбавляли приблизительно 1 мл воды и очищали посредством преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением масла, при растирании которого с эфиром получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23 мг.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=8,2 Гц, 0,9 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.07 (m, 1Н), 7.82 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.77-7.73 (m, 1Н), 7.57 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.28 (dd, J=8,1 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6.92 (dd, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 4.33 (s, 2H), 4.16 (s, 1Н), 4.06-3.98 (m, 1Н), 3.87-3.57 (m, 4H), 3.22-2.78 (m, 4H), 1.99-1.76 (m, 8H).
MS: [M+H]+=692,2 (рассч.=692,2884) (мультимодовая+)
Пример 42
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-гидроксихинолин-3-карбоксамид
EDCl (0,039 г, 0,20 ммоль) и HOBt (0,034 г, 0,22 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида дигидрохлорида (0,110 г, 0,19 ммоль) и 2-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (Maybridge Chemical Company) (0,042 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Добавляли триэтиламин (0,129 мл, 0,93 ммоль), затем дополнительное количество ацетонитрила (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, затем добавляли дополнительное количество EDCl (40 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли HATU (0,070 г, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли аммиак 880 и смесь перемешивали в течение дополнительной ночи, затем смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 59 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 9.99-9.86 (m, 2H), 9.69-9.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.24 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=3,1, 7,9 Гц, 1H), 7.95 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.67 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7.23-7.01 (m, 5H), 6.95-6.87 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 8H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=692,2 (рассч.=692,2884) (мультимодовая+)
Пример 43
2-трет-бутил-N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)тиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) 2,2-диметилпропантиоамид
Сульфид фосфора(V) (1,330 мл, 12,51 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии пивалоиламида (5 г, 49,43 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение выходных при к.т. Смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого смолистого твердого вещества. Выход: 9,27 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.32 (s, 9H).
MS: [M+H]+=118 (мультимодовая+)
Стадия (b) этил-2-трет-бутилтиазол-4-карбоксилат
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (6,20 мл, 49,40 ммоль) очень осторожно добавляли к перемешиваемому раствору 2,2-диметилпропантиоамида (5,79 г, 49,40 ммоль) в этаноле (60 мл). Раствор затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и выпаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле (Biotage, 100 г) с элюированием смесью EtOAc: изо-гексан, 1:10, получали указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла. Выход: 6,56 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.40 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1.48 (s, 9Н), 1.39 (t, J=6,3 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=214 (мультимодовая+)
Стадия (с) 2-трет-бутилтиазол-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (2,8 г, 120,25 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси этил-2-трет-бутилтиазол-4-карбоксилата (6,56 г, 30,76 ммоль) в THF (100 мл) и воде (40 мл). Через 16 часов добавляли HCl (62,5 мл, 125 ммоль) и раствор концентрировали до приблизительно 40 мл. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и рассолом. Водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого/желтого твердого вещества. Выход: 5,41 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS: [М+Н]+=186 (мультимодовая+)
Стадия (d) 2-трет-бутил-N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)тиазол-4-карбоксамид
К раствору 2-трет-бутилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,074 г, 0,40 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,138 мл, 0,79 ммоль) и HATU (0,151 г, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 минут, после чего добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,19 г, 0,40 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA (0,139 мл, 0,79 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли аммиак (1 мл) и после перемешивания в течение 1 ч добавляли воду (1 мл), затем неочищенную реакционную смесь очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пушистого твердого вещества. Выход 174 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.40 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.23-7.03 (m, 6Н), 6.90 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 4.20 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.50 (s, 6Н), 1.71 (s, 8H), 1.39 (s, 9H).
MS: [M+H]+=646 (рассч.=646) (мультимодовая+)
Пример 44
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)бензо[d]тиазол-2-карбоксамид
К раствору бензо[d]тиазол-2-карбоновой кислоты (0,071 г, 0,40 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,138 мл, 0,79 ммоль) и HATU (0,151 г, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 минут, после чего добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,19 г, 0,40 ммоль) в MeCN (5 мл) с 2 экв. DIPEA (0,139 мл, 0,79 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли еще 1 экв. HATU (0,151 г, 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Добавляли воду (1 мл), затем неочищенную реакционную смесь очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя в качестве элюента градиент 95-5% водного 0,1% аммиака в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого пушистого твердого вещества. Выход: 33 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.33-8.21 (m, 3Н), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7.44 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.18 (t, J=8,8 Гц, 3Н), 7.05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 4H).
MS: [M+H]+=640,1 (рассч.=640,2394) (мультимодовая+)
Пример 45
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
Раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (200 мг, 0,34 ммоль), этил-4-метилтиазол-2-карбоксилата (57,7 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,094 мл, 0,67 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали до 100°С в герметично закрытой пробирке в микроволновом реакторе в течение 24 ч. Смесь очищали, используя препаративную HPLC с обращенной фазой (элюент = MeCN/NH3 (водн.)), соответствующие фракции объединяли, выпаривали с получением белого твердого вещества, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом и получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23 мг.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.04 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J=8,0 Гц, 3,0 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.18-7.15 (m, 1Н), 7.11 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=8,0 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6.81 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6.60 (dd, J=8,3 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 4.08-4.04 (m, 1Н), 3.92-3.87 (m, 1Н), 3.44-3.41 (m, 4Н), 3.25 (s, 2Н), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.86-1.72 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=646,2 (рассч.=646,2499) (мультимодовая+)
Пример 46
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)-никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида гидрохлорида (1,8 г, 3,66 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,645 г, 3,66 ммоль) и триэтиламин (5,10 мл, 36,61 ммоль). При добавлении триэтиламина реакционная смесь превращалась в гомогенный раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (2,448 мл, 3,84 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в EtOAc (750 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединение в виде пены. Выход: 1,8 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.63 (dt, J=7,1, 1,6 Гц, 1Н), 7.56-7.55 (m, 1Н), 7.47 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.69 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 4.27-4.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 6H), 1.73-1.67 (m, 2H).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия (0,033 г, 0,15 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,120 г, 0,29 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (22,92 мл) под азотом. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (1,217 г, 8,80 ммоль), растворенный в воде (22,92 мл), затем 4-формилфенилбороновую кислоту (0,660 г, 4,40 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (1,8 г, 2,93 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Смесь выливали на воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали до желтой пены. Ее очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = EtOAc), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 1,5 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.99 (s, 1Н), 8.39 (ddd, J=8,0, 3,3, 0,2 Гц, 1Н), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.86 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.48 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7.36-7.17 (m, 5Н), 6.68 (dd, J=6,9, 0,8 Гц, 1Н), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.01-1.85 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 2H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида гомоморфолина (52,3 мг, 0,38 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (0,035 мл, 0,25 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 минут, после чего добавляли N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (150 мг, 0,25 ммоль). Через 40 минут добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Ее очищали, используя преп. HLPC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества. Это твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 93 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.03 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.99 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.52 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4.36-3.19 (m, 14H), 2.75 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 8H).
MS: [M+H]+=677,2 (рассч.=677,3251) (мультимодовая+)
Пример 47
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((диметиламино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбокс-амида (150 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли диметиламин, 2 М раствор в МТВЕ (0,190 мл, 0,38 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Эту пену затем очищали, используя препаративную HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход: 89 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7,42 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06-3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 8H).
MS: [M+H]+=621,1 (рассч.=621,2989) (мультимодовая+)
Пример 48
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (150 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (43,4 мг, 0,38 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Эту пену очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества. Это твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 131 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (m, 1Н), 7.65 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.19-7.16 (m, 1Н), 7.14 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4.30-4.27 (m, 1Н), 4.22-4.15 (m, 3H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.41 (d, J=10,5 Гц, 2H), 3.26 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.95-1.84 (m, 8H), 1.34 (d, J=6,4 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=690,2 (рассч.=690,3568) (мультимодовая+)
Пример 49
5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)никотинамид
HATU (0,141 г, 0,37 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,042 г, 0,34 ммоль), N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида 2HCl (0,2 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,235 мл, 1,35 ммоль) в DMF (5 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывали смесью 7 М NH3/МеОН (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч и выпаривали в вакууме, а оставшийся DMF раствор очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 169 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.34 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 8.04 (m, 1Н), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.44-3.46 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-2.48 (m, 4H), 1.87-1.56 (m, 8H).
MS: APCI (+ve): 629 (M+1)
Пример 50
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(пирролидин-1-илметил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (150 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пирролидин (0,032 мл, 0,38 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Выход: 97 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.00 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7.94 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.20 (ddd, J=7,9, 2,3, 1,0 Гц, 1H), 7.02 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4.30-3.95 (m, 4H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 8H).
MS: [M+H]+=647,1 (рассч.=647,3146) (мультимодовая+)
Пример 51
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (150 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 2-(метиламино)этанол (0,030 мл, 0,38 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Выход: 36 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.43 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.32 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.43 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4.31-4.15 (m, 6H), 3.97 (t, J=4,6 Гц, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 8H).
MS: [M+H]+=651,1 (рассч.=651,3095) (мультимодовая+)
Пример 52
N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
DIPEA (0,081 мл, 0,46 ммоль) и HATU (0,176 г, 0,46 ммоль) добавляли к 1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоте (Apollo Scientific Limited) (0,075 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли раствор DIPEA (0,081 мл, 0,46 ммоль) и N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(2'-((диметиламино)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида дигидрохлорида (0,085 г, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Через 6 ч к реакционной смеси добавляли дополнительное количество кислоты (30 мг), активированной с помощью HATU (60 мг) и DIPEA (0,05 мл) в ацетонитриле (1,000 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли аммиак 880 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя в качестве элюента градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 61 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.96-9.67 (m, 2H), 9.45-9.31 (m, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.01 (dd, J=7,9, 3,0 Гц, 1H), 7.91 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.40 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H). Остальные протоны скрыты пиками растворителя.
MS: [M+H]+=623,2 (рассч.=623,2782) (мультимодовая+)
Пример 53
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((диметиламино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Ацетат палладия (0,050 г, 0,22 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,184 г, 0,45 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (35,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (1,857 г, 13,44 ммоль), растворенный в воде (35,0 мл), а затем 4-формилфенилбороновую кислоту (1,007 г, 6,72 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (2,6 г, 4,48 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением светло-коричневой пены. Ее очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = от 80% EtOAc:гексан до чистого EtOAc) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход 2,13 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.04 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.74 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1 Н), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99-1.78 (m, 6H), 1.73-1.59 (m, 2H).
MS: [M+H]+=559 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((диметиламино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид трифторацетат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли диметиламин, 2 М раствор в МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир, 0,201 мл, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением бесцветного стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 109 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.03 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 1Н), 2.80 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 6H), 1.73-1.57 (m, 2H).
MS: [M+H]+=588,3 (рассч.=588,2444) (мультимодовая+)
Пример 54
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((38,5Р)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (46,0 мг, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 88 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.37 (s, 1Н), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1Н), 4.14-3.97 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.35-3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.00-1.74 (m, 6H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 8H).
MS: [M+H]+=657,3 (рассч.=657,3023) (мультимодовая+)
Пример 55
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли гидрохлорид 1,4-оксазепана (55,4 мг, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением белой пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 75 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.06 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.64-7.51 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 1Н), 4.41 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 4.01 (br s, 1Н), 3.92-3.81 (m, 2Н), 3.81-3.64 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1Н), 3.43-3.33 (m, 1Н), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 2Н), 1.83-1.58 (m, 8H).
MS: [M+H]+=644,3 (рассч.=644,2707) (мультимодовая+)
Пример 56
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-гидрокси-4'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Раствор карбоната калия (0,643 г, 4,65 ммоль) в воде (4,5 мл), 3-гидрокси-4-йодбензальдегида (0,385 г, 1,55 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)-циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,9 г, 1,55 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору ацетата палладия(II) (0,035 г, 0,16 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,127 г, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 50% EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 139 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3Н), 1.81-1.62 (m, 8H).
MS: APCI (+ve) 575 (M+1).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-гидрокси-4'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамидтрифторацетат
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (65 мг, 0,11 ммоль), морфолин (0,020 мл, 0,23 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,23 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (47,9 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (водн.) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью MeCN/водн. TFA в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 27 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.05-3.82 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.35-3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 8H).
MS: APCI (+ve): 646 (M+1).
Пример 57
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-гидрокси-4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (65 мг, 0,11 ммоль), пиперазин (48,7 мг, 0,57 ммоль) и уксусную кислоту (0,032 мл, 0,57 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (47,9 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (водн.) и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью MeCN/водн. TFA в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79-3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 8H).
MS: APCI (+ve) 645 (M+1).
Пример 58
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) Этил-2-(пивалоилоксиметил)тиазол-4-карбоксилат
2-Амино-2-тиоксоэтилпивалат (3,0 г, 17,12 ммоль) и 3-бром-2-оксопропановую кислоту (3,14 г, 18,83 ммоль) растворяли в ЕЮН (20 мл), добавляли 4Å молекулярные сита и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч, затем охлаждали до к.т., фильтровали, промывали EtOH и выпаривали в вакууме. Оставшееся полутвердое вещество обрабатывали смесью 50% EtOAc/DCM и полученное светло-коричневое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 20% EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Выход: 2,47 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1.30 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 1.20 (s, 9H).
MS: APCI (+ve) 272 (M+1).
Стадия (b) 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота
Раствор NaOH (1,769 г, 44,23 ммоль) в воде (20,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору этил-2-(пивалоилоксиметил)тиазол-4-карбоксилата (2,4 г, 8,85 ммоль) в смеси THF (20 мл) и МеОН (10,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Подкисляли 2 М HCl (10 мл) и выпаривали в вакууме с получением неочищенной 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Очищали посредством хроматографии с обращенной фазой со смесью MeCN/водн. TFA в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 1,4 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 4.73 (s, 2H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамидтрифторацетат
DCC (N,N-дициклогексилкарбодиимид, 0,063 г, 0,30 ммоль) добавляли к раствору 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,044 г, 0,28 ммоль) и HOBt (0,048 г, 0,30 ммоль) в DMF (3 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,15 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,088 мл, 0,51 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выпаривали в вакууме и оставшийся DMF раствор очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 82 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.18-9.91 (m, 1H), 8.35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.27 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.50 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.74 (s, 2H), 4.38-3.47 (m, 9H), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 2H), 1.81-1.57 (m, 8H).
MS: APCI (+ve) 662 (M-1).
Пример 59
3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)бифенил-4-карбоновая кислота
Стадия (а) метил-3-(морфолинометил)-4-(трифторметилсульфонилокси)бензоат
К суспензии гидрохлорида метил-4-гидрокси-3-(морфолинометил)бензоата (4 г, 13,90 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли триэтиламин (6,78 мл, 48,66 ммоль). Смесь приобретала бежевый цвет и суспензия меняла форму, но не становилась прозрачной и превращалась в гомогенный раствор. К этой суспензии, охлажденной до 5°С, затем добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (10,93 г, 30,58 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выливали в воду (400 мл) и подщелачивали, используя насыщенный NaHCO3 (водн.). Органические вещества экстрагировали в эфир (×3), объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 20% EtOAc в гексане), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 3,9 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J=4,6 Гц, 4Н).
Стадия (b) метил-3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбонил-амино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)бифенил-4-карбоксилат
В пробирку для микроволнового реактора загружали ацетонитрил (2 мл), затем трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1 г, 1,80 ммоль), метил-3-(морфолинометил)-4-(трифторметилсульфонилокси)бензоат (0,690 г, 1,80 ммоль), карбонат калия (0,746 г, 5,40 ммоль), воду (2 мл), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,074 г, 0,18 ммоль) и наконец ацетат палладия (0,020 г, 0,09 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и затем промывали NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением масла. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = смесь 1:1 гексан:EtOAc), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход: 650 мг.
MS: [M+H]+=663 (мультимодовая+).
Стадия (с) метил-3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)бифенил-4-карбоксилат дигидрохлорид
К раствору метил-3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)-бифенил-4-карбоксилата (,6 г, 0,91 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли хлористый водород, 4,0 М раствор в диоксане (3,39 мл, 13,58 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с эфиром. Эфир удаляли под вакуумом и в результате получали указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,52 г.
MS: [M+H]+=563 (мультимодовая+).
Стадия (d) 3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)бифенил-4-карбоновая кислота
К суспензии гидрохлорида метил-3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)-2-(морфолинометил)-бифенил-4-карбоксилата (150 мг, 0,25 ммоль) и 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (44,1 мг, 0,25 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли триэтиламин (0,349 мл, 2,50 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока она не становилась гомогенной. К этому раствору затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (0,167 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К этой смеси затем добавляли гидроксид лития (0,024 мл, 2,50 ммоль), воду (1 мл) и метанол (1 мл). Смесь помещали в пробирку для микроволнового реактора и нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением белого твердого вещества, которое сушили в течение ночи под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 105 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (s, 1Н), 8.33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8.14 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 3Н), 7.49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.33 (ddd, J=7,8, 2,1, 0,3 Гц, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78-3.63 (m, 4H), 3.13-2.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3Н), 1.96-1.79 (m, 8H).
MS: [M+H]+=707,2 (рассч.=707,2993) (мультимодовая+).
Пример 60
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (150 мг, 0,27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,050 мл, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением бесцветного стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 20 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.65-7.44 (m, 6H), 7.40-7.34 (m, 1Н), 7.20 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4.24 (br s, 1Н), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.83-3.20 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (br s, 2Н), 1.98-1.75 (m, 6H), 1.73-1.57 (m, 2H).
MS: [M+H]+=657,3 (рассч.=657,3023) (мультимодовая+).
Пример 61
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамата (5,29 г, 9,52 ммоль) в DCM (35 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (23,81 мл, 95,25 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 4,56 г.
MS: [M+H]+=456 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида гидрохлорида (1,5 г, 3,05 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,069 г, 7,63 ммоль) и триэтиламин (4,25 мл, 30,50 ммоль). Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (Т3Р) (5,83 мл, 9,15 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в DCM (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Продукт очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = чистый EtOAc), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 1,04 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7.64 (dt, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7.55 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 4.26-4.17 (m, 1Н), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+=578 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,050 г, 0,09 ммоль) и DCM комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид (0,074 г, 0,09 ммоль) перемешивали под азотом в сухом диметилсульфоксиде (5 мл) в течение 10 мин. Добавляли ацетат калия (0,530 г, 5,40 ммоль), N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)-никотинамид (1,04 г, 1,80 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,608 г, 2,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 минут, затем осадок отфильтровывали. Осадок растворяли в DCM, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли с получением коричневого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевой пены. Выход: 0,81 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,3, 3,2 Гц, 1Н), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J=6,4, 1,0 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7.49 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.29 (ddd,J=8,1, 2,5, 1,1 Гц, 1Н), 6.65 (d, J=7,4 Гц, 1H),6.51 (s, 1Н), 4.26-4.17 (m, 1Н), 4.11-4.03 (m, 1Н), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 6H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
MS: [M+H]+=578 (мультимодовая+).
Стадия (d) 4-бром-2-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенол
К раствору 5-бром-2-гидроксибензальдегида (1 г, 4,97 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (0,852 г, 7,46 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,582 г, 7,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением белой пены. Ее очищали с помощью Biotage (элюент = 2,5% 7 M аммиака в смеси метанол/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 1,32 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1 Н), 7.09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 3.64 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 1.74 (t, J=10,9 Гц, 2H), 1.05 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=300 (мультимодовая+).
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали ацетонитрил (2 мл), затем N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид (100 мг, 0,17 ммоль), 4-бром-2-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)фенол (51,8 мг, 0,17 ммоль), карбонат калия (71,8 мг, 0,52 ммоль), воду (2 мл), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (7 мг, 0,02 ммоль) и наконец ацетат палладия (2 мг, 8,66 мкмоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и затем промывали NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 7,5 мг.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.47 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08 (dd, J=7,9, 2,9 Гц, 1Н), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.37-7.34 (m, 1Н), 7.12 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6.86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1Н), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 3H), 2.34-2.25 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J=6,6 Гц, 8Н).
MS: [M+H]+=670,3 (рассч.=670,3517) (мультимодовая+).
Пример 62
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)-никотинамид
Ацетат палладия (4,86 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (17,78 мг, 0,04 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (3,38 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (180 мг, 1,30 ммоль), растворенный в воде (3,38 мл), затем 4-формилфенилбороновую кислоту (97 мг, 0,65 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (250 мг, 0,43 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = чистый EtOAc), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 187 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.04 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.76-7.72 (m 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.67 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6.51 (s, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.70-1.56 (m, 2H).
MS: [M+H]+=556 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)-никотинамида (150 мг, 0,27 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (46,2 мг, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (86 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 107 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.00 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.70 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1Н), 4.11 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.31 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 3.15 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.74 (m, 6H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=654,4 (рассч.=654,3568) (мультимодовая+).
Пример 63 N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(метоксиметил)тиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) 2-(метоксиметил)тиазол-4-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0,151 г, 3,77 ммоль) добавляли к раствору 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,26 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли метилйодид (0,236 мл, 3,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли воду (2 мл), затем NaOH (0,251 г, 6,28 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч, затем охлаждали до к.т., подкисляли с помощью 2 М HCl и очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью MeCN/водн. TFA в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 31 мг.
MS: APCI (+ve) 174 (M+1).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(метоксиметил)тиазол-4-карбоксамид
DCC (0,042 г, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 2-(метоксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,029 г, 0,17 ммоль) и HOBt (0,032 г, 0,20 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,1 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,059 мл, 0,34 ммоль) в DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выпаривали в вакууме и оставшийся DMF раствор очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 17 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.33 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 8.04 (m, 1Н), 7.63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.49 (m, 1Н), 7.26-6.85 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 4.38-4.17 (m, 1Н), 3.99 (m, 1Н), 3.87 (m, 1Н), 3.82-3.03 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.81-2.48 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 8H).
MS: APCI (+ve) 676 (M+1).
Пример 84
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (150 мг, 0,25 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,047 мл, 0,38 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Эту пену очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества. Это соединение затем очищали посредством преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь NH3 (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества. Это твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 31 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.05 (m, 3Н), 7.56-7.50 (m, 4Н), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4.28-4.21 (m, 1Н), 4.20-4.14 (m, 1Н), 2.75-2.69 (m, 6H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н), 1.98-1.64 (m, 12H).
MS: [M+H]+=690,3 (рассч.=690,3568) (мультимодовая+).
Пример 65
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((ЗР,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-5'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-5'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Ацетат палладия (3,87 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (14,14 мг, 0,03 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (143 мг, 1,03 ммоль), растворенный в воде (4 мл), затем N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (200 мг, 0,34 ммоль) и 3-бром-5-гидроксибензальдегид (69,3 мг, 0,34 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением коричневого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 102 мг.
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-5'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-5'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (104 мг, 0,18 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (31,0 мг, 0,27 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (57,5 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 29 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=8,0, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.80-7.75 (m, 1Н), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1Н), 7.18-7.15 (m, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 6.94 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 6.76 (s, 1Н), 4.16-4.10 (m, 1Н), 3.98-3.91 (m, 1Н), 3.61 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 3Н), 2.62 (s, 3H), 2.12 (t, J=11,8 Гц, 2H), 1.91-1.78 (m, 6H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=673,3 (рассч.=673,2972) (мультимодовая+).
Пример 66
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-5'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-5'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамид
Ацетат палладия (3,89 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (14,22 мг, 0,03 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (144 мг, 1,04 ммоль), растворенный в воде (4 мл), затем N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси)никотинамид (200 мг, 0,35 ммоль) и 3-бром-5-гидроксибензальдегид (69,6 мг, 0,35 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением светло-коричневой пены. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 144 мг.
MS: [M+H]+=572 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-5'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-5'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамид (159 мг, 0,28 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (47,6 мг, 0,42 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (88 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 65 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1Н), 7.16 (dt, J=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 6.97 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 6.78 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.17-4.07 (m, 1Н), 3.97-3.88 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J=12,9, 2,2 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 1Н), 2.19 (s, 1H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=670,4 (рассч.=670,3517) (мультимодовая+).
Пример 67
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Pd-118 (0,117 г, 0,18 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (15 мл) в течение 15 мин, затем добавляли карбонат калия (0,747 г, 5,40 ммоль), 4-формилфенилбороновую кислоту (0,270 г, 1,80 ммоль) и трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч, затем оставляли стоять в течение ночи. Ацетонитрил выпаривали и к водному остатку добавляли EtOAc. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали и полученное масло растворяли в DCM. Неочищенный продукт очищали с помощью Biotage (диоксид кремния, 50 г), элюируя 50%-ным EtOAc в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,78 г.
MS: [M-H]+=532 (мультимодовая+).
Стадия (b) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,78 г, 1,46 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,250 г, 2,19 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,465 г, 2,19 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакция была завершена. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледной пены. Выход: 0,88 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=3,1, 7,8 Гц, 1Н), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 1Н), 4.38-4.31 (m, 1Н), 4.22-4.14 (m, 1Н), 3.65-3.57 (m, 1Н), 3.54 (s, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J=16,3 Гц, 2H), 1.85-1.61 (m, 11Н), 1.41 (s, 9Н), 1.04 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=632 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (0,88 г, 1,39 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4 M HCl (в диоксане) (3,48 мл, 13,93 ммоль). Через минуту начиналось выпадение твердого вещества в осадок. Добавляли метанол (3 мл) для того, чтобы сделать раствор гомогенным. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме, затем растирали с эфиром. Бледное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,71 г.
MS: [M-H]+=532 (мультимодовая+).
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорида (0,1 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,041 г, 0,19 ммоль) и триэтиламин (0,262 мл, 1,88 ммоль). При добавлении триэтиламина реакционная смесь превращалась в гомогенный раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (Т3Р) (0,126 мл, 0,20 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением масла. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 69 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.82-8.80 (m, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.06 (dd, J=3,1, 7,8 Гц, 1H), 7.74 (d,J=7,9 Гц, 1H), 7.68-7.61 (m, 4Н), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 3H), 2.33-2.32 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 9H), 1.18 (d, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=694,3 (рассч.=694,3317) (мультимодовая+).
Пример 68
N-((1s,4s)-4-(2-(34((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (100 мг, 0,17 ммоль), 5-бром-2-гидроксибензальдегид (34,6 мг, 0,17 ммоль) и карбонат натрия (148 мг, 0,52 ммоль) под азотом добавляли к THF (2,000 мл) и дегазированной воде (1 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4 мг, 3,45 мкмоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 95 мг.
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (88,2 мг, 0,15 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (26,3 мг, 0,23 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (48,8 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 27,4 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d,J=7,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.81-7.75 (m, 1Н), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 1Н), 7.13-7.10 (m, 1Н), 6.88 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1Н), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3Н), 2.53 (t, J=12,4 Гц, 2H), 1.93-1.78 (m, 6H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.30 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=673,3 (рассч.=673,2972) (мультимодовая+).
Пример 69
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (100 мг, 0,17 ммоль), 3-бром-2-гидроксибензальдегид (34,6 мг, 0,17 ммоль) и карбонат натрия (148 мг, 0,52 ммоль) под азотом добавляли к THF (2 мл) и дегазированной воде (1 мл). Затем добавляли тетракис(трисренилфосфин)палладий(0) (4 мг, 3,45 мкмоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,74 г.
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (86,2 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (25,7 мг, 0,23 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (47,7 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 14,7 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.27 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7.14 (dt, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1Н), 6.86 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 4.18-4.17 (m, 1Н), 3.99-3.91 (m, 1Н), 3.79 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 1.94-1.77 (m, 6H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=673,2 (рассч.=673,2972) (мультимодовая+).
Пример 70
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)-тиазол-4-карбоксамид
DCC (0,035 г, 0,17 ммоль) добавляли к раствору 2-(гидроксиметил)-тиазол-4-карбоновой кислоты (0,027 г, 0,17 ммоль) и HOBt (0,026 г, 0,17 ммоль) в DMF (1 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор неочищенного N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил)метил)бисренил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,08 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,098 мл, 0,56 ммоль) в DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Раствор концентрировали в вакууме, затем к остатку добавляли смесь вода/метанол/DMSO. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 28 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.33 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.05 (dd, J=7,3, 3,1 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 4.70 (s, 2Н), 3.36-3.27 (m, 2Н), 3.05-2.97 (m, 2Н), 2.53-2.47 (m, 6H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J=8,9 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=673,2 (рассч.=673,2) (мультимодовая+).
Пример 71
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамид
HATU (0,069 г, 0,18 ммоль) добавляли одной порцией под азотом при 25°С к N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамиду (0,08 г, 0,15 ммоль), пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоте (0,024 г, 0,15 ммоль) и DIPEA (0,079 мл, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли EtOAc, промывали последовательно насыщенным NaHCO3, насыщенным рассолом и водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 70 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.61 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 8.35 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=3,1, 7,3 Гц, 1Н), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 3Н), 7.36 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7.30 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.23-7.21 (m, 1Н), 7.02 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 3.38-3.28 (m, 2Н), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.56-2.44 (m, 4H), 2.23- 2.14 (m, 2Н), 1.84-1.67 (m, 9H), 1.17 (d, J=10,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=676,3 (рассч.=676,3411) (мультимодовая+).
Пример 72
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамид
Ацетат палладия (3,89 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (14,22 мг, 0,03 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (3,38 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (144 мг, 1,04 ммоль), растворенный в воде (3,38 мл), а затем 3-формилфенилбороновую кислоту (51,9 мг, 0,35 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (200 мг, 0,35 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением коричневого масла. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = чистый EtOAc), с получением светло-коричневой пены. Выход: 123 мг.
MS: [M+H]+=556 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамида (121 мг, 0,22 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (37,3 мг, 0,33 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (69,2 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 21 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.58 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.15-4.07 (m, 1Н), 3.98-3.09 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J=12,9, 2,2 Гц, 2H), 2.36 (t, J=12,2 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=654,3 (рассч.=654,3568) (мультимодовая+).
Пример 73
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид (1,2 г, 2,07 ммоль), 4-(3-гидроксипропил)-фенилбороновую кислоту (0,372 г, 2,07 ммоль), карбонат калия (0,857 г, 6,20 ммоль) и Pd-118 (0,135 г, 0,21 ммоль) перемешивали в DMF (15 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и органические вещества экстрагировали в EtOAc (×2). EtOAc экстракты объединяли, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением масла. Остаток очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = EtOAc). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 0,65 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1Н), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1Н), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1Н), 4.28-4.22 (m, 1Н), 4.10-4.06 (m, 1Н), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.74 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 8H), 1.69-1.61 (m, 2H).
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,65 г, 1,10 ммоль) и пиридина (0,107 мл, 1,32 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,112 мл, 1,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли пиридин (0,107 мл, 1,32 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,111 мл, 1,44 ммоль) и перемешивали в течение еще 3 ч при к.т. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который распределяли между EtOAc и 2 М HCl (водн.). EtOAc слой затем промывали другой аликвотой 2 М HCl (водн.), 2× насыщ. NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением коричневого масла. Его растирали с эфиром в течение ночи с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,6 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1Н), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.15 (dt, J=7,4, 2,1 Гц, 1Н), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.12-4.04 (m, 1Н), 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 6H), 1.69-1.63 (m, 2H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (120 мг, 0,18 ммоль), пирролидин (0,045 мл, 0,54 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 минут. Смесь очищали, используя HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением белого твердого вещества, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 86 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13.09 (s, 1Н), 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.36 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (m, 3Н), 7.16 (dtd, J=7,5, 1,8,0,2 Гц, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 4H), 2.61 (s, 3Н), 2.18-2.10 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H).
MS: [М+Н]+=642,2 (рассч.=642,2914) (мультимодовая+)
Пример 74
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (120 мг, 0,18 ммоль), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (101 мг, 0,54 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь выпаривали досуха и остаток суспендировали в DCM (2 мл) и TFA (2 мл). Через 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в ацетонитриле и очищали, используя преп. хроматографию с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением белого твердого вещества, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 85 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.19-7.14 (m, 3Н), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.70 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2.60 (s, 3Н), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+=657,2 (рассч.=657,3023) (мультимодовая+).
Пример 75
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (110 мг, 0,16 ммоль), (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (56,5 мг, 0,49 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь очищали, используя HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением остатка, который растирали с эфиром с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 99 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1Н), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.46 (d, J=10,0 Гц, 2H), 3.27 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 6H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J=5,1 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=685,3 (рассч.=685,3336) (мультимодовая+).
Пример 76
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-этилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) Этил-2-этилтиазол-4-карбоксилат
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (4,10 мл, 32,67 ммоль) по каплям добавляли в течение 10 мин к перемешиваемому раствору пропантиоамида (3 г, 33,65 ммоль) в этаноле (40 мл), охлажденном на ледяной бане. Через 16 ч реакционную смесь выпаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле с элюированием смесью EtOAc:изо-гексаны, 1:3, получали указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла. Выход: 2,78 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.46-4.33 (m, 6H), 3.11 (q, J=7,6 Гц, 4Н).
Стадия (b) 2-этилтиазол-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (1,405 г, 58,68 ммоль) в воде (13,75 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, после чего добавляли к перемешиваемой смеси этил-2-этилтиазол-4-карбоксилата (2,78 г, 15,01 ммоль) в THF (55 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×3). Органические экстракты отбрасывали. Водную фазу подкисляли с помощью 2 M HCl и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла, которое отвердевало при стоянии с получением воскообразного твердого вещества. Выход: 1,02 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 3.11 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1.43 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-этилтиазол-4-карбоксамид
HATU (0,060 г, 0,16 ммоль) при 25°С под азотом добавляли одной порцией к N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамиду (0,08 г, 0,15 ммоль), 2-этилтиазол-4-карбоновой кислоте (0,021 г, 0,13 ммоль) и DIPEA (0,069 мл, 0,40 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали, и разбавляли EtOAc, и промывали последовательно насыщенным NaHCO3, насыщенным рассолом и водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пушистого твердого вещества. Выход: 59 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.36 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.05 (dd, J=7,8, 3,1 Гц, 2Н), 7.67 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.24-7.19 (m, 1Н), 3.43-3.39 (m, 2Н), 3.17-3.15 (m, 2Н), 2.98 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 8Н), 1.29 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 1.20 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=671,2 (рассч.=671,3179) (мультимодовая+).
Пример 77
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-3'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамид
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид (450 мг, 0,78 ммоль), 5-бром-2-гидроксибензальдегид (157 мг, 0,78 ммоль) и карбонат натрия (669 мг, 2,34 ммоль) под азотом добавляли к THF (6,00 мл) и дегазированной воде (3 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 275 мг.
MS: [M+H]+=572 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-гидрокси-3'-((4-изопропил-пиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамида (140 мг, 0,24 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 1-изопропилпиперазин (0,053 мл, 0,37 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (78 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 110 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 1Н), 6.91 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.16 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1Н), 3.94-3.86 (m, 1Н), 3.70 (s, 3H), 3.57-3.32 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 6H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=684,3 (рассч.=684,3673) (мультимодовая+).
Пример 78
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамид
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид (150 мг, 0,26 ммоль), 3-бром-2-гидроксибензальдегид (52,2 мг, 0,26 ммоль) и карбонат натрия (223 мг, 0,78 ммоль) под азотом добавляли к THF (2,000 мл) и дегазированной воде (1 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 5,20 мкмоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 108,4 мг.
MS: [M+H]+=572 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-2'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамида (150 мг, 0,26 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (45 мг, 0,39 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (83 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого стекла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 95,5 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.47 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6.48-6.35 (m, 1Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 4.04 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 1Н), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.52 (t, J=12,4 Гц, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.27 (d, J=6,4 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=670,3 (рассч.=670,3517) (мультимодовая+).
Пример 79
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Ацетат палладия (0,019 г, 0,09 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,071 г, 0,17 ммоль) под азотом добавляли к ацетонитрилу (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. К этому раствору добавляли карбонат калия (0,718 г, 5,20 ммоль), растворенный в воде (10,00 мл), а затем 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (0,312 г, 1,73 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамид (1 г, 1,73 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением светло-желтой пены. Ее очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 3% метанол/DCM), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,61 г.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 1Н), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1Н), 6.67 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6.50 (s, 1Н), 4.27-4.19 (m, 1Н), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.70 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95-1.75 (m, 6H), 1.67-1.54 (m, 4H).
MS: [M+H]+=586 (мультимодовая+).
Стадия (b) 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,61 г, 1,04 ммоль) и пиридина (0,295 мл, 3,65 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,284 мл, 3,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который распределяли между EtOAc и 2 М HCl (водн.). EtOAc слой затем промывали другой аликвотой 2 M HCl (водн.), 2× насыщ. NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением светло-желтого масла. Его растирали с эфиром в течение ночи с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 665 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.15-7.11 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.22 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4.16-4.08 (m, 1Н), 3.97-3.90 (m, 1Н), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H) 2.08-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=664 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (150 мг, 0,23 ммоль), пирролидин (0,057 мл, 0,68 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 минут и смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 99,5 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.10 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1Н), 7.26 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.17-7.11 (m, 1Н), 6.51-6.36 (m, 1Н), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1Н), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.17-1.92 (m, 6H) 1.90-1.75 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=639,3 (рассч.=639,3459) (мультимодовая+).
Пример 80
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)цикпогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (150 мг, 0,23 ммоль), 1-метилпиперазин (0,075 мл, 0,68 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 20 минут и смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 76 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.10 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8,2, 2H), 7.46 (d, J=4,9, 2H), 7.40 (s, 1Н), 7.24 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 6.48-6.39 (m, 1Н), 4.13-4.06 (m, 1Н), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 8H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 6H), 1.73-1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=668,3 (рассч.=668,3724) (мультимодовая+).
Пример 81
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (145 мг, 0,22 ммоль), (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (74,8 мг, 0,66 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут и смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 86 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.51 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7.46 (d, J=3,8 Гц, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 6H), 3.04 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.82 (t, J=12,8 Гц, 2H), 2.71 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2.24 (s, 3Н), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J=6,2 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=682,3 (рассч.=682,3881) (мультимодовая+).
Пример 82
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамид
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид (450 мг, 0,78 ммоль), 2-(4-бромфенил)этанол (0,109 мл, 0,78 ммоль) и карбонат натрия (669 мг, 2,34 ммоль) под азотом добавляли к THF (6,00 мл) и дегазированной воде (3 мл). Затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = 3% метанол/DCM) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 310 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.38-7.35 (m, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.15 (dt, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 6.67 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6.51 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 4.27-4.19 (m, 1Н), 3.93-3.86 (m, 1Н), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2.25 (s, 3H) 1.95-1.75 (m, 6H), 1.67-1.59 (m, 2H).
MS: [M+H]+=572 (мультимодовая+).
Стадия (b) 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)-никотинамида (0,315 г, 0,55 ммоль) и пиридина (0,134 мл, 1,65 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,129 мл, 1,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который распределяли между EtOAc и 2 M HCl (водн.). EtOAc слой затем промывали другой аликвотой 2 М HCl (водн.), 2× насыщ. NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Его растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 310 мг.
MS: [M+H]+=650 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат (150 мг, 0,23 ммоль), (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (79 мг, 0,69 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут и смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 72 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.29 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.15-7.10 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.13-4.05 (m, 1Н), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34-3.19 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 2Н), 2.88 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 2Н), 1.38 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=668,3 (рассч.=668,3724) (мультимодовая+).
Пример 83
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат (150 мг, 0,23 ммоль), 1-изопропилпиперазин (0,099 мл, 0,69 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут и реакционную смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 110 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 7.42-7.39 (m, 1Н), 7.30 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.18-7.12 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.14-4.06 (m, 1Н), 3.97-3.90 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.31 (m, 9H), 3.22-3.15 (m, 2Н), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.74 (m, 6H), 1.73-1.61 (m, 2Н), 1.35 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=682,3 (рассч.=682,3881) (мультимодовая+).
Пример 84
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1 г, 1,80 ммоль), 5-бром-2-гидроксибензальдегид (0,362 г, 1,80 ммоль) и карбонат натрия (0,572 г, 5,40 ммоль) под азотом добавляли к THF (6 мл) и дегазированной воде (3 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,042 г, 0,04 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 28 ч, а затем оставляли охлаждаться в течение выходных. Добавляли дополнительное количество трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (0,3 г), карбоната натрия (0,1 г) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,01 г) и перемешивали при 80°С в течение еще 3 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (диоксид кремния, 50 г), элюируя 100%-ным DCM, для удаления примесей, а затем 20%-ным DCM в эфире для элюирования продукта. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 1,0 г.
MS: [M-H]-=548 (мультимодовая+).
Стадия (b) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
Трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формил-4'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1,2 г, 2,18 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (1,247 г, 10,92 ммоль) перемешивали при к.т. в DCM (10 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,625 мл, 10,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,314 г, 10,92 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться под азотом в течение ночи. Смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (×2), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением бледной пены. Проводили очистку на картридже SCX, элюируя 100%-ным метанолом для удаления примесей, а затем промывая 20%-ным аммиаком в метаноле для элюирования продукта. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,38 г.
MS: [M+H]+=648 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид гидрохлорид
К трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамату (0,35 г, 0,54 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли HCl (4 моль в диоксане) (1,351 мл, 5,40 ммоль). Через 1 мин начал образовываться хлопьевидный осадок, поэтому добавляли метанол (0,5 мл), чтобы сделать раствор гомогенным. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,35 г.
MS: [M+H]+=548 (мультимодовая+).
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорида (0,08 г, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,047 г, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,077 мл, 0,44 ммоль). Затем добавляли HATU (0,167 г, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду (0,5 мл) и конц. HCl (1 мл) и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex, используя градиент 95-50% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде пушистого белого твердого вещества. Выход: 25 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.98-8.86 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.38-8.34 (m, 2Н), 8.26 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8.07 (dd, J=6,6, 6,6 Гц, 1H), 7.80 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7.74-7.43 (m, 5H), 7.26-7.20 (m, 2Н), 4.13-3.88 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 7H), 1.81-1.66 (m, 8H), 1.16 (d, J=18,2 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=717,3 (рассч.=710,3266) (мультимодовая+).
Пример 85
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фтор-никотинамида (0,08 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,034 г, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,068 мл, 0,39 ммоль). Затем добавляли HATU (0,147 г, 0,39 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли аммиак 880 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток. Добавляли воду (0,5 мл) и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пушистого твердого вещества. Выход: 40 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.39-8.37 (m, 2H), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.95-7.93 (m, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.38 (s, 1Н), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 6H), 1.81-1.71 (m, 8H), 1.20 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=706,3 (рассч.=706,3517) (мультимодовая+).
Пример 86
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (1,2 г, 2,07 ммоль), 4-(2-гидроксиэтил)фенилбороновой кислоты (0,446 г, 2,69 ммоль) и карбоната натрия (0,260 мл, 6,20 ммоль) в THF (10 мл) и воде (5,00 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,048 г, 0,04 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 4-(2-гидроксиэтил)фенилбороновой кислоты (0,446 г, 2,69 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 24 ч. Смесь выпаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Водный слой снова экстрагировали EtOAc и экстракты объединяли. Смесь очищали, используя хроматографию с нормальной фазой (элюент = EtOAc), соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением пены. Ее растирали с эфиром в течение ночи с получением тонкодисперсного твердого вещества, которое выделяли фильтрованием с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,9 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1Н), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.37 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.15 (dt, J=7,4, 2,1 Гц, 1Н), 4.27-4.22 (m, 1Н), 4.12-4.04 (m, 1Н), 3.92-3.87 (m, 2H), 2.90 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 6H), 1.69-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+).
Стадия (b) 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,8 г, 1,39 ммоль) и пиридина (0,225 мл, 2,78 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,226 мл, 2,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (0,226 мл, 2,92 ммоль) и пиридина (0,225 мл, 2,78 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение еще 24 ч. По истечении этого времени реакция достигала завершения. Смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали 2×2 M HCl (водн.), NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением масла. Его растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества. Выход: 0,81 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1Н), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.44 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4.28-4.21 (m, 1Н), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.09 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98-1.78 (m, 6H), 1.71-1.62 (m, 2H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К суспензии 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфоната (120 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (63,0 мг, 0,55 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволновом реакторе в течение 30 минут. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали с получением остатка, который растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое выделяли посредством фильтрования и сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 102 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.09 (q, J=1,6 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.17 (dd, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.39 (dd, J=6,7, 1,8 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=671,3 (рассч.=671,3179) (мультимодовая+).
Пример 87
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,15 ммоль), 1-метил-1,4-диазепан (0,057 мл, 0,46 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч и реакционную смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 18 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.79 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1Н), 7.31 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.19-7.13 (m, 1Н), 4.17-4.09 (m, 1Н), 4.01-3.93 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92-1.78 (m,6H), 1.77-1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+=671,3 (рассч.=671,3179) (мультимодовая+).
Пример 88
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
В атмосфере азота и при к.т. к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,07 г, 0,13 ммоль) в сухом DCE (1 мл) медленно добавляли триметилалюминий (0,192 мл, 0,38 ммоль) (2 М в гептане). После перемешивания при к.т. в течение 15 мин (Внимание! Выделяется газообразный метан) добавляли этил-4-метилтиазол-2-карбоксилат (0,022 г, 0,13 ммоль). Смесь затем перемешивали в микроволновом реакторе (СЕМ Discover) при 80°С в течение 1 ч. Реакцию затем осторожно гасили посредством добавления водной HCl (1 М, 10 мл), а затем разбавляли DCM (20 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4 и затем концентрировали с получением неочищенного амида. Этот неочищенный амид перерастворяли в метаноле и очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 10 мг.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8.31 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1Н), 7.14 (d, J=13,9 Гц, 1Н), 4.01-3.98 (m, 1Н), 3.88-3.84 (m, 1Н), 3.37 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.50-2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.35 (m, 1Н), 1.83-1.79 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 4H), 1.18 (d, J=6,4 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=673,2 (рассч.=673,2972) (мультимодовая+).
Пример 89
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотин-амида (147 мг, 0,25 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 6-метилпиколиновую кислоту (34,5 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламин (0,351 мл, 2,52 ммоль). После добавления триэтиламина реакционная смесь превращалась в гомогенный раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфософновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (0,168 мл, 0,26 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в DCM (15 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Ее очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 43 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.10 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1Н), 6.90 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4.19 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1Н), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J=12,8 Гц, 2H), 2.78 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 2.47 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=667 (рассч.=667,3408) (мультимодовая+).
Пример 90
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-изопропилтиазол-4-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 2-изопропилтиазол-4-карбоновую кислоту (44,0 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (0,358 мл, 2,57 ммоль). В результате добавления триэтиламина реакционная смесь превращалась в гомогенный раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (0,172 мл, 0,27 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в DCM (15 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Ее очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 15 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.12-7.97 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.36 (s, 1Н), 7.14-7.09 (m, 1Н), 6.89 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.17-4.10 (m, 1Н), 4.03 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 1Н), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.37 (d, J=13,1 Гц, 2H), 2.56 (t, J=12,3 Гц, 2H), 1.91-1.78 (m, 6H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 12H).
MS: [M+H]+=701,2 (рассч.=701,3285) (мультимодовая+).
Пример 91
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (28,4 мг, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,057 мл, 0,34 ммоль) и HATU (65,1 мг, 0,17 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, после чего добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (100 мг, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с DIPEA (0,057 мл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (10 мл), промывали водой, рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением пены. Ее очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 31 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1Н), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1Н), 7.15-7.08 (m, 1Н), 6.92 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4.16-4.07 (m, 5H), 3.98-3.89 (m, 1Н), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J=12,8 Гц, 2H), 2.95 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.67 (t, J=12,6 Гц, 2H), 2.10-1.64 (m, 12H), 1.32 (d, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=696,4 (рассч.=696,3673) (мультимодовая+).
Пример 92
2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидрокси-бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)никотинамид
К раствору 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (33,2 мг, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0,057 мл, 0,34 ммоль) и HATU (65,1 мг, 0,17 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин, после чего добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (100 мг, 0,17 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с DIPEA (0,057 мл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (25 мл), промывали водой, рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 55 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14-8.04 (m, 2Н), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.18 (s, 2Н), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 2Н), 3.52 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=12,6 Гц, 2Н), 1.96-1.76 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 2Н), 1.33 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=724,3 (рассч.=724,3234) (мультимодовая+).
Пример 93
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия(II) (5,49 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (S-Phos) (0,020 г, 0,05 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (1,5 мл) в течение 15 мин, затем добавляли раствор карбоната калия (0,203 г, 1,47 ммоль) в воде (3,00 мл), а затем 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (0,106 г, 0,59 ммоль) и раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,300 г, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (2,000 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч, затем выдерживали при к.т. в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, колонка Biotage SNAP 100 г), градиент элюирования от 0 до 10% EtOAc в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой пены. Выход: 0,219 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.12-8.04 (m, 3Н), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.23-7.12 (m, 4Н), 6.67 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J=11,7, 6,3 Гц, 2Н), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3Н), 1.99-1.82 (m, 8H), 1.76-1.67 (m, 2H).
MS: [M+H]+=622,2 (рассч.=622,2829) (мультимодовая+).
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
Метансульфонилхлорид (0,048 мл, 0,62 ммоль) и пиридин (0,050 мл, 0,62 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,192 г, 0,31 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Выход: 0,25 г.
[М+Н]+=700 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфоната (0,108 г, 0,15 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,086 г, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) нагревали до 80°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество амина (60 мг) и реакционную смесь помещали в те же самые условия еще на 2 ч. Летучие примеси выпаривали и остаток растворяли в DCM (0,5 мл). Добавляли TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие примеси выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 101 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.49-8.36 (m, 2H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.50-2.89 (m, 10H), 2.74-2.64 (m, 5H), 2.06-1.72 (m, 10H).
MS: [M+H]+=690,3 (рассч.=690,3568) (мультимодовая+).
Пример 94
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (100 мг, 0,17 ммоль) в сухом DMF (5 мл) при к.т.под азотом добавляли DIPEA (0,057 мл, 0,34 ммоль). Раствор перемешивали до гомогенности. К этому раствору под азотом добавляли по каплям раствор 1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоты (27,8 мг, 0,17 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (27,8 мг, 0,17 ммоль) в сухом DMF (5 мл) и оставляли перемешиваться при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в хлороформе (15 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), водой, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это масло очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 36,5 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.52-7.41 (m, 6H), 7.38 (s, 1 Н), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.87 (d,J=8,5 Гц, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J=12,8 Гц, 2H), 2.65 (t, J=12,4 Гц, 2Н), 1.99-1.74 (m, 8H), 1.30 (d, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=692,3 (рассч.=692,336) (мультимодовая+).
Пример 95
2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидрокси-бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(2-гидрокси-5-метилбензамидо)-циклогексил)никотинамид
К раствору 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (29,4 мг, 0,19 ммоль) в THF (1 мл) добавляли HOBt (29,6 мг, 0,19 ммоль) и EDCl (30,9 мг, 0,16 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. Эту смесь затем добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотин-амида (100 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламина (0,090 мл, 0,64 ммоль) в THF (1 мл) и N-метил-2-пирролидиноне (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Готовили дополнительную аликвоту 0,5 экв. фенола, EDCl и HOBt и затем добавляли реакционную смесь. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в DCM (15 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), водой, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 33,5 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (m, 1Н), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 1Н), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6.74 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4.16-4.09 (m, 1Н), 4.04 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1Н), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J=11,3 Гц, 2H), 2.59 (t, J=12,4 Гц, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J=6,4 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=682,3 (рассч.=682,3404) (мультимодовая+).
Пример 96
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-3'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (700 мг, 1,26 ммоль) в THF (11,900 мл) добавляли 4-бром-2-гидроксибензальдегид (500 мг, 2,49 ммоль), карбонат натрия (0,158 мл, 3,78 ммоль) и воду (5,95 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением неочищенного вещества. Его очищали, используя колоночную хроматографию, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 0,5 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 11.11 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7.96 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
MS: [M-H]-=548 (мультимодовая-).
Стадия (b) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-3'-гидроксибифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (500 мг, 0,91 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперазин (156 мг, 1,36 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (289 мг, 1,36 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в EtOAc. EtOAc слой промывали водой, рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением твердого вещества. Его очищали посредством колоночной хроматографии (элюент = 5% 7 н. NH3 в смеси метанол/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 430 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1Н), 7.13-7.10 (m, 1Н), 7.06-7.00 (m, 3H), 4.39-4.33 (m, 1Н), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 8H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=648 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид гидрохлорид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (0,4 г, 0,62 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли хлористый водород, 4,0 М раствор в диоксане (1,544 мл, 6,17 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое выделяли посредством фильтрования с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 478 мг.
MS: [M+H]+=548 (мультимодовая+).
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (40,2 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,040 мл, 0,23 ммоль). К этой смеси затем добавляли HATU (87 мг, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, после чего ее добавляли к раствору гидрохлорида N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,23 ммоль) и DIPEA (0,040 мл, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. К смеси затем добавляли 1 мл воды и 1 мл уксусной кислоты и смесь затем очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением остатка. Его растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое выделяли посредством фильтрования и сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 103 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.31 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.25 (s, 1H), 8.11 -8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J=3,7 Гц, 1 Н), 7.27 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.98 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4.24-4.17 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=706,3 (рассч.=706,3517) (мультимодовая+).
Пример 97
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (30,8 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль). К этой смеси затем добавляли HATU (72,3 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, после чего ее добавляли к раствору гидрохлорида N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (125 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем к смеси добавляли 1 мл воды и 1 мл уксусной кислоты, после чего ее очищали, используя препаративную HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением остатка. Его растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое выделяли посредством фильтрования и сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 96 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1Н), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1Н), 4.07 (s, 1Н), 4.04-3.99 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.64 (t, J=12,6 Гц, 2H), 1.92-1.70 (m, 8H), 1.31 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=692,2 (рассч.=692,336) (мультимодовая+).
Пример 98
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (27,2 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (3,00 мл) добавляли DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль). К этой смеси затем добавляли HATU (72,3 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, после чего ее добавляли к раствору гидрохлорида N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (125 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 мл 7 н. NH3 в метаноле и затем оставляли перемешиваться в течение 2 ч. К смеси затем добавляли 1 мл воды и 1 мл уксусной кислоты и ее затем очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением остатка. Его растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое выделяли посредством фильтрования и сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С. Выход: 84 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.18 (dt, J=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 1Н), 4.09 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J=13,3 Гц, 2H), 2.67-2.60 (m, 5H), 1.88-1.67 (m, 8H), 1.32 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=673,2 (рассч.=673,2972) (мультимодовая+).
Пример 99
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (2,56 г, 5,21 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли хиноксалин-2-карбоновую кислоту (0,907 г, 5,21 ммоль) и триэтиламин (7,26 мл, 52,06 ммоль). При добавлении триэтиламина реакционная смесь превращалась в гомогенный раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М раствор в THF (3,48 мл, 5,47 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в DCM (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневой пены. Выход: 3,08 г.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.67 (s, 1Н), 8.37 (dd, J=8,1, 3,2 Гц, 1Н), 8.22-8.18 (m, 1H),8.11-8.07 (m, 2H), 7.95 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7.91-7.85 (m, 3Н), 7.64-7.59 (m, 1Н), 7.59-7.56 (m, 1Н), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 1Н), 4.24-4.13 (m, 1Н), 2.07-1.82 (m, 6Н), 1.80-1.67 (m, 2H).
MS: [M+H]+=612 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид
1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,046 г, 0,08 ммоль) и DCM комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (0,067 г, 0,08 ммоль) перемешивали в сухом диметилсульфоксиде (10 мл) под азотом в течение 10 мин. Добавляли ацетат калия (0,482 г, 4,91 ммоль), N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид (1 г, 1,64 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,552 г, 2,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 минут, затем осадок отфильтровывали. Осадок растворяли в DCM, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла. Выход: 0,492 г.
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид (485 мг, 0,79 ммоль), 2-(4-бромфенил)этанол (0,111 мл, 0,79 ммоль) и карбонат натрия (681 мг, 2,38 ммоль) под азотом добавляли к THF (6 мл) и дегазированной воде (3 мл). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого масла. Это неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = 3% метанол/DCM) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 223 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8,2, 3,3 Гц, 1Н), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.51 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 3H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.88 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.83 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.09-1.85 (m, 8H).
MS: [M+H]+=606 (мультимодовая+).
Стадия (d) 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(хиноксалин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамида (0,265 г, 0,44 ммоль) и пиридина (0,124 мл, 1,53 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,119 мл, 1,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который распределяли между EtOAc и 2 М HCl (водн.). EtOAc слой затем промывали другой аликвотой 2 М HCl (водн.), 2 × насыщ. NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением светло-желтого масла. Его растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 248 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.15-8.07 (m, 3Н), 8.02-7.99 (m, 1Н), 7.95-7.84 (m, 2Н), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 3Н), 4.35 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.01-1.73 (m, 10H).
MS: [M+H]+=684 (мультимодовая+).
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-хиноксалин-2-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(хиноксалин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,15 ммоль), (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (50,1 мг, 0,44 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут. Реакционную смесь очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 52 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8.29 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.15-8.05 (m, 3Н), 8.01 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 5H), 7.19-7.11 (m, 3Н), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2Н), 2.96-2.88 (m, 2Н), 2.75 (t, J=12,9 Гц, 2Н), 2.02-1.71 (m, 8H), 1.37 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=702,5 (рассч.=702,3568) (мультимодовая+).
Пример 100
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия(II) (7,32 мг, 0,03 ммоль) добавляли к суспензии 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (S-Phos) (0,027 г, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (6 мл). Смесь перемешивали при к.т. под азотом в течение 1 ч. Добавляли раствор карбоната калия (0,270 г, 1,96 ммоль) в воде (3,00 мл), затем смесь N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)-никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,400 г, 0,65 ммоль) и 3-формилфенилбороновой кислоты (0,147 г, 0,98 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем концентрировали, разбавляли EtOAc и водой и фильтровали для удаления остатков палладия. Слои разделяли и органический слой промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, Biotage SNAP, 50 г), градиент элюирования от 0 до 5% метанола в EtOAc. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде окрашенной в кремовый цвет пены. Выход: 0,341 г.
MS: [M+H]+=592 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
трет-Бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,071 г, 0,38 м моль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,113 г, 0,19 ммоль) в DCM (2 мл). Через 40 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,061 г, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли метанол (1 мл), затем смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали. Добавляли DCM (1 мл), затем медленно добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 120 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48-8.44 (m, 2H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=5,3 Гц, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.17-4.11 (m,1H),4.07-4.02 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.73-2.72 (m, 3H), 1.97-1.75 (m, 8H).
MS: [M+H]+=662,5 (рассч.=662,3255) (мультимодовая+).
Пример 101
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
EDCl (0,046 г, 0,24 ммоль) добавляли к раствору 4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,040 г, 0,24 ммоль) и HOBt (0,037 г, 0,24 ммоль) в DMF (2 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фтор-никотинамида (0,12 г, 0,22 ммоль) и триэтиламина (0,061 мл, 0,44 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Добавляли смесь 7 М NH3/МеОН (1 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Подкисляли с помощью 2 М HCl и очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 143 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.33 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8.05 (m, 1Н), 7.68 (m, 1Н), 7.58 (m, 1Н), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1Н), 7.27 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 7.00 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 4.18 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 5H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.74 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 1.96 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 8H), 1.24 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 696 (M+1).
Пример 102
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (0,5 г, 0,87 ммоль), 3-(2-гидроксиэтил)фенилбороновой кислоты (0,144 г, 0,87 ммоль) и карбоната натрия (0,109 мл, 2,60 ммоль) в THF (4 мл) и воде (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,020 г, 0,02 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением остатка. Неочищенное вещество очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 5% MeOH/DCM), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 320 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.29 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 4.14-4.10 (m, 1Н), 3.96-3.92 (m, 1Н), 3.75 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 6H), 1.72-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=572 (мультимодовая+).
Стадия (b) 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)этилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,32 г, 0,56 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (0,091 мл, 1,12 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (0,091 мл, 1,18 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли DCM и промывали 2 M HCl (водн.), насыщ. NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 312 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.44-7.43 (m, 1Н), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.17 (dt, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 6.67 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6.50 (s, 1Н), 4.44 (t, J=6,9 Гц, 2H), 4.26-4.20 (m, 1Н), 4.10-4.04 (m, 1Н), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 2H).
MS: [M-H]-=647,6 (мультимодовая-).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Во флакон для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (86 мг, 0,46 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Смесь выпаривали и растворяли в DCM (2 мл) и затем добавляли TFA (2 мл). Смесь выпаривали и остаток растворяли в метаноле и очищали, используя препаративную HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA (водн.)/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали с получением остатка, который растворяли в минимальном количестве DCM и затем осаждали, используя изогексан. Растворители удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом. Выход: 73 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1Н), 7.34 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.25-7.21 (m, 1Н), 7.19-7.15 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 4.16-4.09 (m, 1Н), 3.97-3.90 (m, 1Н), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 2Н), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=640 (рассч.=640) (мультимодовая+).
Пример 103
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Во флакон для микроволнового реактора загружали 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фтор-пиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)этилметансульфонат (100 мг, 0,15 ммоль), (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (52,7 мг, 0,46 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Смесь нагревали до 80°С в течение 20 мин. Смесь очищали, используя преп. HPLC с обращенной фазой (элюент = смесь TFA/MeCN), соответствующие фракции объединяли, выпаривали и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бецветного твердого вещества, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом. Выход: 78 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (m, 4H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J=12,9 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J=6,4 Гц,6Н).
MS: [M+H]+=668,3 (рассч.=668,3724) (мультимодовая+).
Пример 104
N-((1S,4S)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемую смесь 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислоты (345 мг, 1,91 ммоль), N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)-никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамида (825 мг, 1,37 ммоль) и карбоната натрия (435 мг, 4,10 ммоль) в THF (16 мл) и воде (8 мл) дегазировали в течение 5 мин, обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (32 мг, 0,03 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2×). Экстракты промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали на картридже 25 г диоксида кремния, используя градиент ацетона в изогексане в качестве элюента, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 351 мг.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 4H), 2.02-1.78 (m, 12H), 1.70-1.61 (m, 2Н).
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)-бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (351 мг, 0,57 ммоль), пиридина (0,139 мл, 1,72 ммоль) и DMAP (диметиламинопиридин, 7,01 мг, 0,06 ммоль) в DCM (20 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,134 мл, 1,72 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали дополнительным количеством DMAP (7,01 мг, 0,06 ммоль), затем пиридином (0,139 мл, 1,72 ммоль), а затем метансульфонилхлоридом (0,134 мл, 1,72 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь обрабатывали дополнительным количеством DMAP (7,01 мг, 0,06 ммоль), затем пиридином (0,139 мл, 1,72 ммоль), а затем метансульфонилхлоридом (0,134 мл, 1,72 ммоль) и перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь разбавляли DCM, промывали последовательно 0,1 М водным раствором гидросульфата калия, затем 1 М водным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток перемешивали под эфиром в течение 3 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром и сушили с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого порошка. Выход: 283 мг.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.59-8.51 (m, 1H), 8.26 (dd, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.03 (m, 2Н), 7.68 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.52-7.44 (m, 3Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 6H), 3.20 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.99 (s, 3Н), 2.78 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 2.16-1.80 (m, 14H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфоната (282 мг, 0,38 ммоль) и (28,6К)-2,6-диметилпиперазина (217 мг, 1,90 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 80°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Раствор концентрировали до небольшого объема и очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Gemini-NX C18 5 микрон 110А 30×100 мм Axia, используя градиент метанола в 0,1%-ной водной TFA при 30 мл/мин в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 240 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.38 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.22-8.15 (m, 1Н), 8.02 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.97-7.93 (m, 1Н), 7.60 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1Н), 7.31 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.19-7.16 (m, 1Н), 4.08-4.05 (m, 2Н), 3.97-3.84 (m, 2Н), 3.53-3.39 (m, 4H), 2.87 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.68-2.63 (m, 2Н), 2.54-2.46 (m, 5H), 1.95-1.70 (m, 14H), 1.22 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=708,5 (рассч.=708,4037) (мультимодовая+).
Пример 105
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамид
Ацетат палладия(II) (3,72 мг, 0,02 ммоль) добавляли к суспензии 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (S-Phos) (0,014 г, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (2,210 мл). Смесь перемешивали при к.т. под азотом в течение 1 ч. Добавляли раствор карбоната калия (0,137 г, 0,99 ммоль) в воде (1,105 мл), затем смесь N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамида (0,2 г, 0,33 ммоль) и 4-формилфенилбороновой кислоты (0,075 г, 0,50 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли EtOAc и водой. Слои разделяли, и органический слой промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали на диоксиде кремния (Biotage, 50 г), элюируя 7%-ным метанолом в EtOAc. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневой пены. Выход: 0,11 г.
MS: [M-H]-=580 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,11 г, 0,19 ммоль) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (0,024 мл, 0,19 ммоль) перемешивали в метаноле (2 мл) при к.т. Добавляли уксусную кислоту (0,016 мл, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,200 г, 0,95 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться под азотом в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (×2), сушили (MgSO4) и выпаривали с получением желтого твердого вещества (0,12 г). Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 36 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.21 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 8.00-7.96 (m, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.64 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7.61-7.57 (m, 1Н), 7.50-7.44 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.02 (t, J=5,8 Гц, 4Н), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 4Н), 2.95 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 1Н), 2.37 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 5H), 1.79-1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=668,5 (рассч.=668,3724) (мультимодовая+).
Пример 106
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-метоксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-2'-метоксибифенил-3-илокси)-никотикамид
Раствор карбоната калия (0,215 г, 1,56 ммоль) в воде (5 мл), N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йод-фенокси)никотинамид (0,3 г, 0,52 ммоль) и 3-формил-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,112 г, 0,62 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору ацетата палладия(И) (0,012 г, 0,05 ммоль) и S-Phos (0,042 г, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 40% EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пены. Выход: 290 мг.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 8H).
MS: APCI (+ve): 586 (M+1).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-метил)-2'-метоксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-формил-2'-метоксибифенил-3-илокси)никотинамид (0,28 г, 0,48 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,109 г, 0,96 ммоль) перемешивали в DCM (50 мл) в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (0,055 мл, 0,96 ммоль) и МеОН (10 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,203 г, 0,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Реакцию гасили с помощью 2 М HCl (30 мл), экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 5% MeOH/DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 234 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.81-9.54 (m, 1H), 9.03-8.77 (m, 1H), 8.34 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.24 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.51 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.38 (m, 3Н), 7.20 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3Н), 3.59-3.30 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3Н), 1.77-1.57 (m, 8H), 1.21 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve):684 (M+1).
Пример 107
2-(2'-хлор-3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фторникотинамид
Стадия (а) 2-(2'-хлор-3'-формилбифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фторникотинамид
Раствор карбоната калия (0,215 г, 1,56 ммоль) в воде (5 мл), 3-бром-2-хлорбензальдегид (0,137 г, 0,62 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси)никотинамид (0,3 г, 0,52 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору ацетата палладия(II) (0,012 г, 0,05 ммоль) и S-Phos (0,043 г, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 40% EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пены. Выход: 170 мг.
Стадия (b) 2-(2'-хлор-3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фторникотинамид
2-(2'-Хлор-3'-формилбифенил-3-илокси)-N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фторникотинамид (0,17 г, 0,29 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,066 г, 0,58 ммоль) перемешивали в DCM (50 мл) в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (0,033 мл, 0,58 ммоль) и МеОН (10 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,122 г, 0,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Реакцию гасили с помощью 2 М HCl (30 мл), экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния со смесью 5% MeOH/DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 145 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.07-8.93 (m, 1H), 8.34-8.18 (m, 1H), 8.30 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.25 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 8H), 1.16 (d, J=6,5 Гц, 6H).
MS: APCI (+ve): 688 (M+1).
Пример 108
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,033 г, 0,03 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (0,8 г, 1,44 ммоль), 3-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислоты (0,285 г, 1,58 ммоль) и карбоната натрия (0,458 г, 4,32 ммоль) в воде (5,00 мл) и THF (10 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Biotage, 100 г), элюируя смесью 1:1 изогексан/EtOAc. Чистые фракции объединяли и выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,55 г.
MS: [M+H]+=564 (мультимодовая+).
Стадия (b) 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропилметансульфонат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,5 г, 0,89 ммоль) и пиридина (0,143 мл, 1,77 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,145 мл, 1,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белой пены. Выход: 0,56 г.
MS: [M-H]-=640 (мультимодовая+).
Стадия (с) бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропилметансульфоната (0,278 г, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляли бензил-пиперазин-1-карбоксилат (0,167 мл, 0,87 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволновом реакторе в течение 45 минут. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органические вещества отделяли (×3), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого масла. Это масло перерастворяли в DCM, затем очищали на диоксиде кремния (Biotage, 25 г), элюируя 100% EtOAc. Органические вещества объединяли и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,26 г.
MS: [M+H]+=766 (мультимодовая+).
Стадия (d) бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид
К бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)-пиперазин-1-карбоксилату (0,26 г, 0,34 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли HCl (4 моль в диоксане) (1,5 мл, 6,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде соли моно HCl. Выход: 0,17 г.
MS: [M+H]+=666 (мультимодовая+).
Стадия (е) бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (0,17 г, 0,26 ммоль) и 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,036 г, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,356 мл, 2,55 ммоль). Исходную суспензию оставляли на 10 мин для превращения ее в раствор. Затем добавляли 1,57 М ТЗР в THF (0,171 мл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические вещества объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пушистой пены. Выход: 0,18 г.
MS: [M+H]+=788 (мультимодовая+).
Стадия (f) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
Бензил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил)-пиперазин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,19 ммоль) в HCl (водная 5 М) (10,74 мл, 53,69 ммоль) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенный концентрированный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 161 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.21 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=11,7 Гц, 1H), 7.99 (dd, J=5,4, 5,4 Гц, 1Н), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.04-3.98 (m, 1Н), 3.89-3.82 (m, 1Н), 3.69 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 6H), 2.53-2.46 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84-1.66 (m, 10H).
MS: [M+H]+=654 (рассч.=654) (мультимодовая+).
Пример 109
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо-[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин (0,044 г, 0,29 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,085 г, 0,14 ммоль) в DCM (2 мл). Через 40 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,046 г, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли метанол (1 мл), затем смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали насыщенным рассолом и концентрировали, затем неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-5% водной 0,%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Выход: 107 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.54-8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.77-7.68 (m, 3Н), 7.66-7.60 (m, 1Н), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 1Н), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 3Н), 3.44-3.37 (m, 1Н), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.73 (d, J=2,8 Гц, 3Н), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.18-1.74 (m, 14H). Оставшийся протон скрыт растворителем.
MS: [M+H]+=730 (рассч.=730) (мультимодовая+).
Примерно
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид гидрохлорид
Стадия (а) 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1 г, 6,17 ммоль) в метаноле (100 мл) гидрировали при УА бар (350 кПа) над 5% родием на углероде (100 мг) в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и набивку промывали метанолом. Фильтраты выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде кремового порошка. Выход: 0,953 г.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 6.41 (s, 1Н), 4.10 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2.75 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида гидрохлорида (2 г, 4,07 ммоль), 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,676 г, 4,07 ммоль) и DIPEA (3,55 мл, 20,34 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали HATU (1,624 г, 4,27 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь выпаривали с удалением большей части DMF и остаток переносили в DCM, промывали водой (3×), сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали на картридже 50 г диоксида кремния, элюируя градиентом метанола в DCM, с получением желтого стекла. Несколько миллиграмм этого желтого стекла растирали с каплей ацетонитрила с получением твердого вещества. Это вещество растворяли в небольшом количестве теплого ацетонитрила и вносили затравку твердого вещества. Раствор затем выпаривали без нагревания на роторном испарителе при 50 мбар (5 кПа) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде кремового порошка. Выход 2,27 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.29-8.26 (m, 2H), 8.03 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.08 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.75 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 10Н). Также синглет при 2,689, возможно тетраметилмочевина из HATU.
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор диацетоксипалладия (15 мг, 0,07 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (54 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) обрабатывали последовательно раствором карбоната калия (275 мг, 1,99 ммоль) в воде (2 мл), затем N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамидом (400 мг, 0,66 ммоль), а затем 4-формилфенилбороновой кислотой (139 мг, 0,93 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и затем рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали на картридже 50 г диоксида кремния, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого стекла. Выход: 349 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.91 (dd, J=15,5, 8,3 Гц, 4Н), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6.33 (s, 1H), 4.00 (мульт., скрыт EtOAc), 3.86-3.79 (m, 1H), 2.74 (t, J=6,3 Гц, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 10H) +0,65 мольн.% EtOAc.
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((2-(диметиламино)этил)(метил)-амино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид гидрохлорид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамина (17,57 мг, 0,17 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (9,84 мкл, 0,17 ммоль), а затем триацетоксиборгидридом натрия (54,7 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь промывали 1 М водным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали на картридже 25 г диоксида кремния, используя градиент 0,7 М метанольный аммиачный раствор в DCM в качестве элюента, с получением стеклянистого масла. Это стекло переносили в небольшое количество DCM, обрабатывали несколькими каплями 4 М хлористого водорода в диоксане и выпаривали. Остаток растирали с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового порошка. Выход: 81 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11.40 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.23 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.02 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=14,9, 8,5 Гц, 4Н), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J=7,9 Гц, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.02 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 4Н), 2.81 (s, 6H), 2.71 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 10Н). Также показано наличие 0,5 мольн.% диоксана.
MS: [M+H]+=668 (рассч.=668) (мультимодовая+).
Пример 111
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид
HATU (0,104 г, 0,27 ммоль) добавляли к раствору 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,27 ммоль), N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотин-амида (0,15 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,173 мл, 0,99 ммоль) в DMF (5 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой со смесью водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 47 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.61 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.13 (m, 1Н), 3.94 (m, 1Н), 3.79 (s, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 2.44 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.92-1.66 (m, 8H), 1.28 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 641 (M+1).
Пример 112
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,062 г, 0,05 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (1,500 г, 2,70 ммоль), 2-(4-бромфенил)этанола (0,416 мл, 2,97 ммоль) и карбоната натрия (0,859 г, 8,10 ммоль) в воде (10,00 мл) и THF (20 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч, затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companion, Biotage SNAP, 100 г) с градиентом элюирования от 20 до 100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход: 1,036 г.
MS: [M-H]-=548 (мультимодовая+).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамид гидрохлорид
К трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамату (1,1 г, 2,00 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HCl (4 моль в диоксане) (10 мл, 40,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества в виде моно HCl соли. Выход: 0,8 г.
MS: [M+H]+=450 (мультимодовая+).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)-бифенил-3-илокси)никотинамида (0,3 г, 0,67 ммоль) и 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,105 г, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,930 мл, 6,67 ммоль). Исходную суспензию оставляли на 10 мин для ее превращения в раствор. Затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1,57 М в THF (T3P) (0,446 мл, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические вещества объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пушистой пены. Выход: 0,33 г.
MS: [M+H]+=575 (мультимодовая+).
Стадия (d) 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,33 г, 0,57 ммоль) и пиридина (0,093 мл, 1,15 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,094 мл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла. Это масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан до тех пор, пока не образовывалось твердое вещество. Суспензию концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белой пены. Выход: 0,38 г.
MS: [M+H]+=653 (мультимодовая+).
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этилметансульфоната (0,19 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (0,112 г, 0,73 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина (0,112 г, 0,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа при 80°С. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 95-5% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, подвергали сублимационной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 86 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10.29-10.21 (m, 1H), 10.03-9.96 (m, 1H), 8.35 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,4 Гц, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.64 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.59-7.47 (m, 3Н), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2Н), 3.13-2.95 (m, 3Н), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 9H), 2.37-2.30 (m, 2Н), 2.07-1.83 (m, 5H), 1.78-1.65 (m, 8H).
MS: [M+H]+=711 (рассч.=711) (мультимодовая+).
Пример 113
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) и (2R,6S)-2,6-диметилпиперазина (29,4 мг, 0,26 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (9,84 мкл, 0,17 ммоль), а затем триацетоксиборгидридом натрия (54,7 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали дополнительным количеством (2R,6S)-2,6-диметилпиперазина (15 мг) и триацетоксиборгидрида натрия (22 мг) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь промывали 1 М водным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Gemini-NX C18 5 микрон 110А 30×100 мм Axia, используя градиент метанола в 0,1%-ной водной TFA при 30 мл/мин в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 94 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.97-8.88 (m, 1H), 8.32 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.23-8.14 (m, 1H), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.66 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.54-7.51 (m, 2Н), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.26-7.19 (m, 2Н), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1Н), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.75 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.54-2.52 (m, 2H скрыт DMSO), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 10H), 1.17 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=680 (рассч.=680) (мультимодовая+).
Пример 114
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,17 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (48,0 мг, 0,26 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (9,84 мкл, 0,17 ммоль), а затем триацетоксиборгидридом натрия (54,7 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали дополнительным количеством трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (24 мг, 0,26 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (22 мг) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь промывали 1 М водным раствор бикарбоната натрия, а затем рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток переносили в DCM (20 мл) и обрабатывали TFA (10 мл, 129,80 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC с обращенной фазой на колонке Gemini-NX C18 5 микрон 110А 30×100 мм Axia, используя градиент метанола в 0,1%-ной водной TFA при 30 мл/мин в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 88 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.80-8.66 (m, 2H), 8.33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.26 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.69 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7.55-7.50 (m, 3Н), 7.44 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 4H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 10H).
MS: [M+H]+=652,2 (рассч.=652,3411) (мультимодовая+).
Пример 115
6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((3-морфолинопропиламино)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Раствор ацетата палладия(II) (0,013 г, 0,06 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,047 г, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (9,45 мл) перемешивали при к.т. под азотом в течение 15 мин. Добавляли карбонат калия (0,470 г, 3,40 ммоль) в воде (4,72 мл), а затем 4-формилфенилбороновую кислоту (0,255 г, 1,70 ммоль) и 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид (0,7 г, 1,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку Isco Companion, 100 г диоксида кремния, с градиентом элюирования от 3 до 7% метанола в дихлорметане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,500 г.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.40 (dd, J=8,3, 3,9 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 3Н), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 4.30-4.23 (m, 1Н), 2.00-1.81 (m, 6H), 1.76-1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+=596,2 (мультимодовая+).
Стадия (b) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((3-морфолинопропил-амино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,200 г, 0,34 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,038 мл, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,142 г, 0,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя градиент 95-15% водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 35 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.61-8.58 (m, 1Н), 8.47 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,5, 3,8 Гц, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 7.60-7.55 (m, 1Н), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1Н), 4.24 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 1Н), 4.08-4.00 (m, 1Н), 3.98-3.77 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J=8,4 Гц, 4Н), 3.15 (t, J=8,4 Гц, 4Н), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 8H).
MS: [M+H]+=724,2 (мультимодовая+).
Пример 116
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(изопропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
В пробирку для микроволнового реактора загружали 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (0,2 г, 0,29 ммоль), пропан-2-амин (0,122 мл, 1,43 ммоль) и ацетонитрил (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 2 ч. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 96 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8,8, 7,3 Гц, 1H), 7.64 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.47 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 5H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 5H), 2.99 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.03-1.74 (m, 10Н), 1.29 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=663 (рассч.=663) (мультимодовая+).
Пример 117
6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамида (0,304 г, 0,49 ммоль) в THF (3,81 мл) добавляли 4-(2-гидроксиэтил)фенилбороновую кислоту (0,09 г, 0,54 ммоль) и карбонат натрия (0,157 г, 1,48 ммоль) в воде (1,903 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. под азотом в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 9,86 мкмоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку Isco Companion, 50 г диоксида кремния, с градиентом элюирования от 3 до 7% метанола в DCM. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены. Выход: 0,295 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.39 (dd, J=7,7, 3.0 Гц, 1Н), 8.10-8.05 (m, 3Н), 7.54-7.50 (m, 3Н), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 1Н), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1Н), 4.18-4.09 (m, 1Н), 3.88 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2.88 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 1.99-1.79(m,6H), 1.74 -1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=612,2 (мультимодовая+).
Стадия (b) 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)-этилметансульфонат
К перемешиваемому раствору 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамида (0,295 г, 0,48 ммоль) в DCM (6,74 мл) добавляли пиридин (0,078 мл, 0,96 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,075 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. под азотом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 2 М соляной кислотой. Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Эту неочищенную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,200 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (dd, J=8,2, 3,5 Гц, 1Н), 8.21 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7.62-7.42 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4.44 (t, J=6,8 Гц, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.07 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04-1.50 (m, 8H).
MS: [M+H]+=690,2 (мультимодовая+).
Стадия (с) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]-пиридин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат (0,200 г, 0,29 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,270 г, 1,45 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С посредством микроволнового облучения в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и перерастворяли в DCM (2 мл) и добавляли TFA (0,894 мл, 11,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя градиент 80-0% водной 0,2%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 100 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.62 (t, J=3,8 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 8H).
MS: (M+H)+=680,2.
Пример 118
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор диацетоксипалладия (7 мг, 0,03 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (27 мг, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) обрабатывали последовательно раствором карбоната калия (137 мг, 0,99 ммоль) в воде (2 мл), затем N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]-пиридин-2-карбоксамидом (200 мг, 0,33 ммоль), затем 4-(3-гидроксипропил)-фенилбороновой кислотой (84 мг, 0,46 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали на картридже Biotage Snap, 25 г, элюируя градиентом от 50 до 100% ацетона в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 170 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,1 Гц, 2Н), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.37-7.35 (m, 1Н), 7.25-7.23 (m, 4H), 7.14 (dt, J=4,7, 2,4 Гц, 1Н), 6.71-6.69 (m, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1Н), 4.00 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3.74-3.68 (m, 2Н), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 2Н), 1.94-1.80 (m, 10H), 1.66-1.60 (m, 2H).
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-(фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (170 мг, 0,28 ммоль) и пиридина (0,067 мл, 0,83 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,065 мл, 0,83 ммоль) и перемешивали в течение выходных. Раствор разбавляли DCM и промывали 2 M HCl и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.33 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 6.67 (s, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2.78 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2.17-2.03 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 10H).
MS: [M+H]+=690,2 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)-пропилметансульфонат (0,09 г, 0,13 ммоль) и пиперазин (0,225 г, 2,61 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С микроволнами в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-15%-ный градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,043 г.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.12 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8.07 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.01 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3.98-3.91 (m, 1H), 2.92-2.64 (m, 9H), 2.03-1.95 (m, 2Н), 1.93-1.63 (m, 10H).
MS: [M+H]+=680,3 (мультимодовая+)
Пример 119
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) 4-гидрокси-N-метокси-N-метил-3-(морфолинометил)бензамид
EDCl (4,44 г, 23,18 ммоль) добавляли по частям к раствору 4-гидрокси-3-(морфолинометил)бензойной кислоты (5 г, 21,07 ммоль), N,O-диметилгидроксиламина (2,67 г, 27,40 ммоль), DIPEA (4,05 мл, 23,18 ммоль) и HOBt (3,55 г, 23,18 ммоль) в DMF (25 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали в течение 48 ч, разбавляли EtOAc (200 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (200 мл), водой (2×100 мл) и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с EtOAc в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 3,20 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1H), 6.81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 3Н), 3.34 (s, 3Н), 2.67-2.50 (m, 4H).
MS: APCI (+ve): 281 (M+1)
Стадия (b) 4-гидрокси-3-(морфолинометил)бензальдегид
Бис(циклопентадиенил)циркония хлорида гидрид (4,29 г, 16,27 ммоль) добавляли по частям в течение 10 мин к раствору 4-гидрокси-N-метокси-N-метил-3-(морфолинометил)бензамида (3,8 г, 13,56 ммоль) в THF (50 мл), в атмосфере N2, поддерживая температуру ниже 20°С. Перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщенный калия натрия тартратом, экстрагировали EtOAc (3×100 мл), промывали более насыщенным калия натрия тартратом и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Очищали посредством флэш-хроматографии с EtOAc в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 2,1 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.93 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 4H).
MS: APCI (+ve): 222 (M+1)
Стадия (с) 4-формил-2-(морфолинометил)фенил-трифторметансульфонат
N-Фенилтрифторметансульфонимид (5,09 г, 14,24 ммоль) добавляли к раствору 4-гидрокси-3-(морфолинометил)бензальдегида (2,1 г, 9,49 ммоль) и триэтиламина (3,97 мл, 28,47 ммоль) в DCM (20 мл), охлажденному до 0°С. Смесь оставляли достигать к.т. и перемешивали в течение еще 16 ч. Раствор промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии с 30%-ной смесью EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 3,17 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8.02 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7.90 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8,4 Гц, 7Н), 3.71 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.48 (m, 4H).
MS: APCI (+ve): 354 (M+1)
Стадия (d) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Раствор карбоната калия (2,426 г, 17,55 ммоль) в воде (30 мл), 4-формил-2-(морфолинометил)фенил-трифторметансульфонат (2,481 г, 7,02 ммоль) и трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (3,25 г, 5,85 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору палладия(II) ацетата (0,131 г, 0,59 ммоль) и S-Phos (0,480 г, 1,17 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с 30%-ной смесью EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пены. Выход: 2,3 г
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,07 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7.50 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.88-1.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
MS: APCI (+ve): 633 (M+1)
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (1,2 г, 1,90 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли диметиламин (1,832 мл, 3,79 ммоль) 2,07 М в МТВЕ. Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли уксусную кислоту (0,217 мл, 3,79 ммоль), затем натрия триацетоксиборгидрид (0,804 г, 3,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Реакцию гасили 2 М водной HCl (300 мл), экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Кислая промывка частично удаляла группу ВОС и соответственно большая часть продукта была в водном слое, который затем подщелачивали 2 М водным NaOH и экстрагировали EtOAc. Все органические экстракты объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (15 мл) и добавляли 4М HCl в диоксане (8 мл, 32,00 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растирали с диэтиловым эфиром до получения твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,952 г.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (dd, J=8,1, 3,1 Гц, 1H), 7.74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.56 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01-3.68 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.93-1.56 (m, 8H).
MS: [M+H]+=562 (рассчит.=562) (мультимодовая+)
Стадия (f) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
HATU (116 мг, 0,30 ммоль) добавляли одной порцией к N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамиду (170 мг, 0,25 ммоль), 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоте (39,9 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,221 мл, 1,27 ммоль) в DMF (2 мл) при 25°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и подкисляли HCl. Неочищенную реакционную смесь затем очищали на HPLC с обращенной фазой 95/05 MeOH/TFA. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества после лиофильной сушки. Выход: 90 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.37 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.28 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 2,9 Гц, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H), 3.99 (s, 1Н), 3.88 (s, 1Н), 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=687 (рассчит.=687) (мультимодовая+)
Пример 120
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
HATU (116 мг, 0,30 ммоль) добавляли одной порцией к N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-((диметиламино)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамиду (170 мг, 0,25 ммоль), 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоте (39,1 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,221 мл, 1,27 ммоль) в DMF (2 мл) при 25°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и подкисляли HCl. Неочищенную реакционную смесь затем очищали на HPLC с обращенной фазой 95/05 MeOH/TFA. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества после лиофильной сушки. Выход: 132 мг.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.36 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.28 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8,0, 3,0 Гц, 1Н), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (m, 8H).
MS: [M+H]+=684 (рассчит.=684) (мультимодовая+)
Пример 121
6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) 3-(4-бромфенил)пропан-1-ол
К перемешиваемому раствору 3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (7 г, 30,56 ммоль) в THF (50,9 мл) при -10°С добавляли комплекс боргидрида и тетрагидрофурана (1 М в THF) (153 мл, 152,79 ммоль) по каплям в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи, затем охлаждали до 5°С и гасили МеОН (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем концентрировали с получением масла. Масло распределяли между эфиром (120 мл) и 2 M NaOH (60 мл). Органический слой затем промывали водой (60 мл) и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 6,17 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.40 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3.66 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.67 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1.90-1.82 (m, 2H).
Стадия (b) 3-(4-бромфенил)пропил-метансульфонат
К перемешиваемому раствору 3-(4-бромфенил)пропан-1-ола (6,17 г, 28,69 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли триэтиламин (4,80 мл, 34,42 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,68 мл, 34,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (25 мл), водную часть экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические вещества промывали 2 М соляной кислотой (2×25 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 8,60 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4.22 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.00 (s, 3H), 2.71 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2.09-2.01 (m, 2H).
Стадия (с) трет-бутил-4-(3-(4-бромфенил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 3-(4-бромфенил)пропилметансульфоната (4,2 г, 14,33 ммоль) в ацетонитриле (33,2 мл) добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (3,47 г, 18,62 ммоль) и триэтиламин (2,60 мл, 18,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc (40 мл), и промывали смесью 2:8 насыщенный рассол:вода (45 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл), органические вещества объединяли и промывали смесью 2:8 насыщенный рассол:вода (2×45 мл) и насыщенным рассолом (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку диоксида кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 30-50% EtOAc в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 2,4 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 3.43 (t, J=5,4 Гц, 4H), 2.59 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.38-2.31 (m, 6H), 1.78 (квинтет, J=7,4 Гц, 2Н), 1.46 (s, 9H).
MS: [M+H]+=383,0 (мультимодовая+)
Стадия (d) трет-бутил-4-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-(4-бромфенил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (2,4 г, 6,26 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли триэтиламин (2,62 мл, 18,78 ммоль) и Pd-118 (0,122 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,363 мл, 9,39 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку диоксида кремния Isco Companion, 100 г, градиент элюирования 40-100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла. Выход: 0,9 г
1Р ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 6H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 12H).
MS: [M+H]+=431,2 (мультимодовая+)
Стадия (е) трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (1,587 г, 3,49 ммоль) и трет-бутил-4-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,49 ммоль) в THF (22.85 мл) добавляли карбонат натрия (0,584 мл, 13,94 ммоль), воду (11,42 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,201 г, 0,17 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали, вливали в воду, и органические вещества экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили и упаривали с получением масла. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 4% 7 N NH3 в смеси метанол/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход: 1,5 г
MS: [M+H]+=632,43 (мультимодовая+)
Стадия (f) 6-фтор-N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли гидрохлорид 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (51,4 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,331 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщ. NaHCO3 (водн.), и органические вещества экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Его растворяли в DCM (2 мл), к которому добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в метаноле и очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами, используя элюент = TFA (водн.)/МеОН). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который при растирании с эфиром давал твердое вещество. Твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 64 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (t, J=3,1 Гц, 1Н), 8.47 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8,12-8.05 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 5H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.18-7.12 (m, 1Н), 4.15-4.10 (m, 1Н), 4.05-4.00 (m, 1Н), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.69 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 8H).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 122
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (a) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1,0 г, 1,58 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,361 г, 3,16 ммоль) перемешивали в DCM (30 мл) в течение 15 мин. Добавляли уксусную кислоту (0,181 мл, 3,16 ммоль), затем натрия триацетоксиборгидрид (0,670 г, 3,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Реакцию гасили 2 М HCl (30 мл), экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с 5%-ной смесью MeOH/DCM в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 1,05 г
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.50 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 3Н), 7.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.88-1.43 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 731 (M+1)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорид
Смесь HCl/диоксан (10 мл, 329.12 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамата (1,0 г, 1,37 ммоль) в DCM (20 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 1,1 г
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8.38 (d, J=6,4 Гц, 1H), 8.28 (d, J=3,4 Гц, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 8.14-8.03 (m, 2H), 8.04 (m, 5H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.46-4.07 (m, 3H), 4.00-3.04 (m, 12H), 2.85-2.66 (m, 4H), 1.93-1.56 (m, 8H), 1.30 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 631 (M+1)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
HATU (0,113 г, 0,30 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида HCl (0,2 г, 0,27 ммоль), 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,064 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,236 мл, 1,35 ммоль) в DMF (5 мл), и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн-TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 203 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3Н), 7.42 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 4.07 (s, 2Н), 3.87-3.64 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31-3.09 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.66 (t, J=12,7 Гц, 2H), 1.97-1.75 (m, 8H), 1.32 (d, J=6,3 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 793 (M+1).
Пример 123
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
HATU (0,113 г, 0,30 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида HCl (0,2 г, 0,27 ммоль), 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,052 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,236 мл, 1,35 ммоль) в DMF (5 мл), и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 253 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.03 (m, 1Н), 7.89 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.87-3.66 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.31-3.09 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 8H), 1.33 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 789 (M+1).
Пример 124
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
HATU (0,113 г, 0,30 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,2 г, 0,27 ммоль), 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,049 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,236 мл, 1,35 ммоль) в DMF (5 мл), и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 144 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 6Н), 3.71 (m, 2H), 3.34-3.18 (m, 4H), 2.97-2.75 (m, 2H), 2.79 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 12H), 1.40 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 779 (M+1)
Пример 125
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (0,031 г, 0,19 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем добавляли DIPEA (0,067 мл, 0,38 ммоль) и HATU (0,073 г, 0,19 ммоль), затем перемешивали в течение 20 мин. Все это добавляли к перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-4'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорида (предположительно три-) (0,120 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и DIPEA (0,064 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи затем добавляли водный аммиак 880 (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 100 мг
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9.30 (dd, J=7,0, 1,6 Гц, 1Н), 8.58 (dd, J=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.48 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8,0, 3,1 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (m, 1Н), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.19 (dd, J=7,0, 4,2 Гц, 1Н), 7.15-7.11 (m, 1Н), 6.89 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4.05-3.77 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 8H), 1.18 (d, J=6,4 Гц, 6Н). Остальные протоны скрыты растворителем.
MS: [M+H]+=693 (рассчит.=693) (мультимодовая+)
Пример 126
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-фторникотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (0,350 г, 0,61 ммоль) в THF (4.04 мл) добавляли 3-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (0,120 г, 0,67 ммоль) и карбонат натрия (0,193 г, 1,82 ммоль) в воде (2,021 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,035 г, 0,03 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку с диоксидом кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 1-5% метанол в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход; 0,293 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8.9, 3,2 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=3,4 Гц, 2Н), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 1Н), 6.50 (s, 1Н), 4.27-4.20 (m, 1Н), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96-1.79 (m, 8Н), 1.68-1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+=586,2 (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил-метансульфонат
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,293 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (0,162 мл, 2,00 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,156 мл, 2,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.35 (dd, J=8,7, 4,4 Гц, 1 Н), 8.07 (d, J=2,9 Гц, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 4.23 (t, J=6,2 Гц, 2H), 4.25-4.19 (m, 1Н), 4.12-4.04 (m, 1Н), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2.27 (s, 3H), 2.10 (квинтет, J=6,9 Гц, 2H), 1.92-1.82 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H)
MS: [M+H]+=663,9 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропилметансульфонат (0,150 г, 0,23 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,103 г, 0,90 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С при помощи микроволн в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-15%-ный градиент водной 0,2%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 21 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.10 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,8, 2,8 Гц, 1Н), 7.48 (d, J=5,0 Гц, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.38 (s, 1Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 3.95-3.87 (m, 1Н), 3.78 (d, J=13,0 Гц, 4Н), 3.69 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2.71 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 6H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.37 (d, J=3,9 Гц, 6H).
MS: m/z (APCI+), (M+H)+=682,4
Пример 127
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-диазепан-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,011 г, 9,94 мкмоль) добавляли к смеси N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,3 г, 0,50 ммоль), 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислоты (0,098 г, 0,55 ммоль) и карбоната натрия (0,158 г, 1,49 ммоль) в воде (2,500 мл) и THF (5 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Biotage, 100 г), элюируя 100%-ным EtOAc, затем 5%-ным метанолом в EtOAc. Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,25 г
MS: m/z (APCI+), (М+Н)+=612
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,б,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,3 г, 0,49 ммоль) и пиридина (0,079 мл, 0,98 ммоль) в DCM (2 мл), добавляли метансульфонилхлорид (0,080 мл, 1,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла. Масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось. Суспензию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло снова растворяли в DCM, и добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось (повторяли × 4). При концентрировании указанное в заголовке соединение становилось не совсем белой пеной. Выход: 0,25 г
MS: [M+H]+=690 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-диазепан-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфоната (0,125 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1,4-диазепан (0,363 г, 3,62 ммоль).
Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 43 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8.07-8.03 (m, 1Н), 7.53 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1Н), 7.26 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7.16-7.13 (m, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.13-4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.40 (t, J=7,6 Гц, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 8H), 1.73-1.65 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 128
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (0,125 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,069 мл, 0,91 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 20 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 59 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.44 (d, J=15,0 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.07-8.04 (m, 1Н), 7.53 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.25 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 7.16-7.12 (m, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 4.01 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3.98-3.92 (m, 1Н), 3.66 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3.10 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 3.03-2.98 (m, 2Н), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 10H), 1.74-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=669 (рассчит.=669) (мультимодовая+)
Пример 129
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (32,0 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (3,00 мл) добавляли DIPEA (0,080 мл, 0,46 ммоль) и HATU (87 мг, 0,23 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин этот раствор затем добавляли к смеси N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3'-гидроксибифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида тригидрохлорида (150 мг, 0,23 ммоль) и DIPEA (0,080 мл, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. К этому раствору затем добавляли 2 мл 0,88 NH3 (водн.), и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, и остаток затем растворяли в метаноле и подкисляли, используя 0,2 мл TFA, затем очищали, используя препаративную HPLC с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который при растирании с эфиром давал твердое вещество. Твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 88 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.18 (dt, J=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 1Н), 3.97-3.91 (m, 1Н), 3.73 (s, 3Н), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.75 (t, J=12,6 Гц, 2H), 2.26 (s, 3Н), 1.86-1.77 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=670 (рассчит.=670) (мультимодовая+)
Пример 130
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
В пробирку для микроволновой обработки загружали 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат (90 мг, 0,14 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (76 мг, 0,41 ммоль) и ацетонитрил (1,667 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, затем растворяли в DCM (5 мл). К ней добавляли TFA (5 мл, 65,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 57 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.04 (m, 1Н), 7.52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.17-7.11 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.15-4.07 (m, 1Н), 3.98-3.89 (m, 1Н), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J=5,3 Гц, 4Н), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.71 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 6Н), 1.74-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=654 (рассчит.=654) (мультимодовая+)
Пример 131
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,300 г, 0,52 ммоль) в THF (3.45 мл) добавляли 3-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (0,112 г, 0,62 ммоль) и карбонат натрия (0,164 г, 1,55 ммоль) в воде (1,723 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,030 г, 0,03 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 суток. Реакционную смесь перемешивали, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку с диоксидом кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 1-5% метанол в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,235 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=7,1, 2,1 Гц, 1Н), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1Н), 7.52 (s, 1Н), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.30-4.22 (m, 1Н), 4.12-4.02 (m, 1Н), 3.68 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.74 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99-1.77 (m, 8H), 1.72-1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+=589,2 (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил-метансульфонат
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамида (0,235 г, 0,40 ммоль) в дихлорметане (1,742 мл) добавляли пиридин (0,129 мл, 1.60 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,124 мл, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М соляной кислотой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 0,260 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37-8.33 (m, 1Н), 8.12-8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1Н), 7.68 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.24 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 4.19-4.10 (m, 1Н), 2.99 (s, ЗН), 2.80 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10 (квинтет, J=6,6 Гц, 2H), 1.96-1.66 (m, 8H).
MS: [M+H]+=667,2 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил-метансульфонат (0,260 г, 0,39 ммоль) и пиперазин (0,672 г, 7,80 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта.
Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 95-15%-ный градиент водной 0,2%-ной TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,081 г
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,6, 2,9 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 1Н), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2.61 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 8H).
MS: [M+H]+=657.2 (мультимодовая+)
Пример 132
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (38,5 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,331 мл, 2,37 ммоль). 1-Пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, затем добавляли 1,57М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщ. NaHCO3 (водн.), и органические вещества экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Его растворяли в дихлорметане (2 мл), к которому добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в метаноле и очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами, используя элюент = TFA (водн.)/МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который при растирании с эфиром давал твердое вещество. Твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 58 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.49 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.41 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.42-7.41 (m, 1Н), 7.25-7.20 (m, 1Н), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1Н), 4.04-3.98 (m, 1Н), 3.41 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.64 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1.99-1.68 (m, 10Н).
MS: [M+H]+=676 (рассчит.=676) (мультимодовая+)
Пример 133
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,б-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоновую кислоту (36,1 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,331 мл, 2.37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщ. NaHCO3 (водн.), и органические вещества экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Его растворяли в DCM (2 мл), к которому добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в метаноле и очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами, используя элюент = TFA (водн.)/МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который при растирании с эфиром давал твердое вещество. Твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 48 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 7.40-7.39 (m, 1Н), 7.24 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.15-7.12 (m, 1Н), 6.39 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 1Н), 4.03 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3.99-3.92 (m, 1Н), 3.41 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 3.24-3.19 (m, 4Н), 2.95-2.90 (m, 2Н), 2.87 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2.71 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2.61-2.53 (m, 2Н), 2.04-1.95 (m, 2Н), 1.87-1.77 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=666 (рассчит.=666) (мультимодовая+)
Пример 134
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (0,125 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,117 мл, 0,94 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 49 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.53 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.48-7.46 (m, 2Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.26 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.16-7.13 (m, 1Н), 4.15-4.10 (m, 1Н), 3.99-3.93 (m, 1Н), 3.71 (s, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 2Н), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 6Н), 1.75-1.67 (m, 2Н), 0,89-0,82 (m, 2H).
MS: [M+H]+=685 (рассчит.=685) (мультимодовая+)
Пример 135
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-диазепан-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (0,125 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1,4-диазепан (0,376 г, 3.75 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, растирали с DCM и изогексаном, затем сушили под вакуум при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 48 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.53 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.48-7.46 (m, 2Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.26 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7.17-7.13 (m, 1Н), 4.15-4.10 (m, 1Н), 3.99-3.93 (m, 1Н), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 2Н), 3.40 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2.62 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2Н), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2Н), 0,88-0,83 (m, 2H).
MS: [M+H]+=671 (рассчит.=671) (мультимодовая+)
Пример 136
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (0,12 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,068 мл, 0,90 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 71 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 8.07-8.04 (m, 1Н), 7.96 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=10,9 Гц, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1Н), 7.24 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7.17-7.13 (m, 1Н), 4.15-4.09 (m, 1Н), 4.00-3.93 (m, 1Н), 3.66 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3.10 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 3.01 (t, J=7,9 Гц, 2H), 2.72 (t, J=8,4 Гц, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 8H), 1.76-1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+=646 (рассчит.=646) (мультимодовая+)
Пример 137
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (39,5 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,331 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь вливали в нас. NaHCO3 (водн.), и органические вещества экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Его растворяли в DCM (2 мл), к которому добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в метаноле и очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами, используя элюент = TFA (водн.)/МеОН. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который при растирании с эфиром давал твердое вещество. Твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом при 40°С с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 42 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.42 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1Н), 7.53 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1Н), 7.28 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.16-7.12 (m, 1Н), 4.15-4.08 (m, 3H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.40 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 3.21-3.16 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 4H), 2.72 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2.07-1.96 (m, 6H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+=680 (рассчит.=680) (мультимодовая+)
Пример 138
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
Раствор карбоната калия (0,144 г, 1,04 ммоль) в воде (3 мл), 4-формил-2-(морфолинометил)фенил-трифторметансульфонат (0,147 г, 0,42 ммоль) и N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамид (0,2 г, 0,35 ммоль) добавляли последовательно к перемешиваемому раствору палладия(II) ацетата (7,78 мг, 0,03 ммоль) и S-Phos (0,028 г, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с 5%-ной смесью MeOH/DCM в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой пены. Выход: 0,13 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3Н), 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.53 (m, 8H).
MS: APCI (+ve): 655 (M+1).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Тиоморфолин (0,041 г, 0,40 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,13 г, 0,20 ммоль) в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли АсОН (0,011 мл, 0,20 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,084 г, 0,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакцию гасили водным NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством HPLC с обращенными фазами с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,102 г
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 8.03 (m, 1Н), 7.91 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.34 (m, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.17 (m, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (m, 1Н), 3.96 (m, 1Н), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20-2.78 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 1.88-1.68 (m, 8H).
MS: APCI (+ve): 742 (M+1).
Пример 139
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(3'-(3-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил-метансульфонат (0,120 г, 0,18 ммоль), (S)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,145 г, 0,72 ммоль) и триэтиламин (0,076 мл, 0,54 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С при помощи микроволн в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в DCM. Добавляли смесь 4 М HCl/диоксан (0,904 мл, 3,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-15%-ный градиент водной 0,2%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 56 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J=13,3 Гц, 4Н), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.89 (t, J=13,3 Гц, 1H), 2.70 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.24 (s, 3H), 2.03 (квинтет, J=8,0 Гц, 2Н), 1.91-1.74 (m, 6H), 1.72-1.61 (m, 2Н), 1.35 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=668 (мультимодовая+)
Пример 140
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((33,5Р)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат (3 г, 5,40 ммоль), 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (1,021 г, 5,67 ммоль) и карбонат натрия (4,64 г, 16,21 ммоль) добавляли к THF (36.0 мл) и дегазированной воде (18,01 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,125 г, 0,11 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь вливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением светло-коричневой пены. Неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = чистый EtOAc) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены после выпаривания. Выход: 2,6 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=7,5 Гц, 1 Н), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.14-7.08 (m, 1Н), 4.42-4.29 (m, 1Н), 4.22-4.14 (m, 1Н), 3.71 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3.65-3.55 (m, 1Н), 2.76 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.66 (m, 6H), 1.63-1.51 (m, 2Н), 1.40 (s, 9H).
MS: [M+H]+=564 (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (1,5 г, 2,66 ммоль) и пиридина (0,646 мл, 7,98 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,622 мл, 7,98 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакцию упаривали с получением остатка, который распределяли между DCM и 2 М HCl (водн.). DCM слой затем промывали другой аликвотой 2 М HCl (водн.), 2× насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 1,54 г
MS: [M+H]+=642 (рассчит.=642) (мультимодовая+)
Стадия (с) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамат
К раствору 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (1,5 г, 2,34 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (0,294 г, 2,57 ммоль) и триэтиламин (0,358 мл, 2,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем упаривали досуха с получением коричневой пены. Пену распределяли между насыщ. NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагировали снова EtOAc. Органические фракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением не совсем белой пены. Продукт очищали с помощью Biotage (элюент = 2% 7 М аммиак в метаноле/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 1,124 г
MS: [M+H]+=660 (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (1,124 г, 1,70 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (4,26 мл, 17,03 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества. Выход: 1,2 г
MS: [M+H]+=560 (мультимодовая+)
Стадия (е) ((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоновую кислоту (36,1 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,330 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха, и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 95 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.04 (m, 1Н), 7.52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2Н), 1.89-1.76 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 2Н), 1.33 (d, J=6,2 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 141
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид
К суспензии 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (45,7 мг, 0,29 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (145 мг, 0,23 ммоль), HOBt (46,5 мг, 0,34 ммоль) и EDCl (53,4 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь вливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Масло растворяли в DCM (5 мл). К нему добавляли TFA (5 мл, 64,90 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Ее очищали с помощью HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 51 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.08-8.04 (m, 2Н), 7.53-7.49 (m, 2Н), 7.48-7.45 (m, 2Н), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2Н), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.72 (s, 2Н), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.36 (t, J=5,3 Гц, 4H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 2Н), 2.71 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 2.01-1.91 (m, 2Н), 1.90-1.77 (m, 6H), 1.76-1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=673 (рассчит.=673) (мультимодовая+)
Пример 142
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
В пробирку для микроволновой обработки загружали 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)-бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат (95 мг, 0,14 ммоль), (R)-трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (102 мг, 0,43 ммоль) и ацетонитрил (1,667 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. Добавляли триэтиламин (0,060 мл, 0,43 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, затем растворяли в DCM (5 мл). К ней добавляли TFA (5 мл, 65,29 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 60 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.04 (m, 1Н), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.15-4.07 (m, 1Н), 3.98-3.90 (m, 1Н), 3.71 (s, 3H), 3.56-3.33 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.51 (t, J=12,3 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2Н), 1.32 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=668 (рассчит.=668) (мультимодовая+)
Пример 143
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновую кислоту (48,3 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (0,330 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропансросфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,189 мл, 0,30 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха, и остаток растворяли в DCM (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 88 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.79 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J=6,9 Гц, 1H), 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.49-7,43 (m, 4H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J=12.2 Гц, 2H), 1.98-1.68 (m, 10H) 1.33 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=705 (рассчит.=705) (мультимодовая+)
Пример 144
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
EDCl (0,021 г, 0,11 ммоль) добавляли к раствору 4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (0,016 г, 0,11 ммоль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрата (0,017 г, 0,11 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,075 г, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,042 мл, 0,30 ммоль) в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% 2 М HCl/MeCN (1 мл) и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/МеОН в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 70 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29-2.74 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (t, J=12,3 Гц, 2H), 1.93-1.74 (m, 8H), 1.29 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 756 (M+1)
Пример 145
2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(2-гидрокси-5-метилбензамидо)циклогексил)никотинамид
EDCl (0,214 г, 1,11 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты (0,017 г, 0,11 ммоль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрата (0,171 г, 1,11 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,75 г, 1.01 ммоль) и триэтиламина (0,424 мл, 3,04 ммоль) в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли MeCN (1 мл), подкисляли 2 М HCl (1 мл) и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/МеОН в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 50 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.14 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, ЗН), 6.77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.82-3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.27-2.67 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 1.90-1.74 (m, 8H), 1.28 (d, J=7,0 Гц, 6H).
MS: APCI (+ve): 765 (M+1)
Пример 146
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)хинолин-8-карбоксамид
EDCl (0,214 г, 1.11 ммоль) добавляли к раствору хинолин-8-карбоновой кислоты (0,019 г, 0,11 ммоль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрата (0,171 г, 1,11 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,75 г, 1,01 ммоль) и триэтиламина (0,424 мл, 3,04 ммоль) в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли MeCN (1 мл), подкисляли 2 М HCl (1 мл) и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeOH в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 67 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J=3,3 Гц, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83-3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26-2.65 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J=11,8 Гц, 2H), 2.01-1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J=7,0 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 786 (M+1)
Пример 147
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)хинолин-2-карбоксамид
EDCl (0,214 г, 1,11 ммоль) добавляли к раствору хинолин-2-карбоновой кислоты (0,019 г, 0,11 ммоль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрата (0,171 г, 1.11 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,75 г, 1,01 ммоль) и триэтиламина (0,424 мл, 3,04 ммоль) в DMF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли MeCN (1 мл), подкисляли 2 М HCl (1 мл) и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/МеОН в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 64 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1Н), 7.80 (m, 1Н), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7.43 (m, 1Н), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (m, 1Н), 4.07 (m, 1Н), 3.84-3.59 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28-2.66 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.25 (t, J=11,8 Гц, 2H), 1.99-1.79 (m, 8H), 1.27 (d, J=7,2 Гц, 6Н).
MS: APCI (+ve): 786 (M+1)
Пример 148
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (0,14 г, 0,22 ммоль), 4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,24 ммоль) и DIPEA (0,194 мл, 1,11 ммоль) в DMF (5 мл), и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (10 мл), добавляли 4 М HCl/диоксан (5 мл, 20,00 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Его перемешивали в DCM (2 мл) и МеОН (1 мл) с триэтиламином (0,031 мл, 0,22 ммоль) и PS-бензальдегидом (0,07 г, 0,22 ммоль) в течение 48 ч. Фильтровали и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с МеОН/водн. TFA в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 40 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.06 (m, 1Н), 7.98 (m, 1Н), 7.52 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1Н), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 4.13 (m, 1Н), 3.96 (m, 1Н), 3.41 (t, J=5,7 Гц, 4Н), 3.20 (m, 4Н), 2.92 (m, 2H), 2.71 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.70 (m, 10H).
MS: APCI (+ve): 657 (M+1)
Пример 149
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид
К суспензии 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (44,0 мг, 0,28 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид (140 мг, 0,22 ммоль), триэтиламин (0,123 мл, 0,89 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (44,9 мг, 0,33 ммоль) и EDCl (51,5 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 48 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1Н), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1Н), 4.71 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.70 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2.47 (t, J=11,6 Гц, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 6Н), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.32 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=701 (рассчит.=701) (мультимодовая+)
Пример 150
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4-(гидроксиметил)-тиазол-2-карбоксамид
Стадия (а) этил-4-(ацетоксиметил)тиазол-2-карбоксилат
Этил-2-амино-2-тиоксоацетат (0,5 г, 3,75 ммоль) и 3-хлор-2-оксопропил-ацетат (0,565 г, 3.75 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и нагревали в микроволнах при 100°С в течение 1 ч, затем нагревали в течение еще 3 ч при 120°С. Охлаждали до к.т., упаривали в вакууме и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния с 20%-ной смесью EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,7 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.50 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Стадия (b) 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоновая кислота
2М NaOH (4.58 мл, 9,16 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(ацетоксиметил)тиазол-2-карбоксилата (0,7 г, 3,05 ммоль) в МеОН (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Подкисляли 2 М HCl, очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/МеОН в качестве элюента и лиофильно сушили с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,510 г
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамид
К суспензии 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоновой кислоты (44,0 мг, 0,28 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид (140 мг, 0,22 ммоль), триэтиламин (0,123 мл, 0,89 ммоль), HOBt (44,9 мг, 0,33 ммоль) и EDCl (51,5 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали DCM (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 78 мг
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 4H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2.39 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2.00-1.70 (m, 10H), 1.31 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=701 (мультимодовая+)
Пример 151
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат (1,5 г, 2,70 ммоль), 3-формилфенилбороновую кислоту (0,425 г, 2,84 ммоль) и карбонат натрия (2,319 г, 8,10 ммоль) добавляли к THF (18,01 мл) и дегазированной воде (9,00 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (62 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтой пены. Неочищенное вещество очищали с помощью Biotage (элюент = 40% EtOAc:изогексан) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белой пены. Выход: 1,2 г
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8,2, 3,3 Гц, 1Н), 8.12 (t, J=1,7 Гц, 1H), 8.07 (t, J=3,1 Гц, 1H), 7.99 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.64 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=5,1, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
MS: [M+H]+=534 (мультимодовая+)
Стадия (b) трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамат
К раствору трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3'-формилбифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (250 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (80 мг, 0,70 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (149 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого стекла. Его очищали при помощи Biotage (элюент = 2,5% 7М аммиака в смеси метанол/DCM) с получением после выпаривания указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 220 мг.
MS: [M+H]+=632 (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (220 мг, 0,35 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (0,871 мл, 3,48 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 210 мг
MS: [M+H]+=532 (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (210 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (4,2 мл) добавляли пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (70,4 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламин (484 мкл, 3,47 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57М раствор в THF (277 мкл, 0,43 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 197 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.39 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2Н), 2.20 (t, J=12.4 Гц, 2Н), 1.98-1.68 (m, 8H), 1.24 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=676 (рассчит.=676) (мультимодовая+)
Пример 152
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
К 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонату (0,12 г, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,069 мл, 0,90 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 мин. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 50 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.40-8.34 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 2Н), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2Н), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 2Н), 2.94-2.88 (m, 2Н), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 10H).
MS: [M+H]+=643 (рассчит.=643) (мультимодовая+)
Пример 153
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)-пиперазин-1-карбоксилата (0,080 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 6-метилпиколиновую кислоту (0,035 г, 0,25 ммоль) и триэтиламин (0,176 мл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (Т3Р) (0,169 мл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в DCM и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой обрабатывали смесью 4 М HCl/диоксан (0,633 мл, 2,53 ммоль) и оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 75-0% градиент водной 0,2%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 17 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8,2, 3,3 Гц, 1Н), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.50 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1Н), 7.37 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1Н), 4.02-3.95 (m, 1Н), 3.56-3.46 (m, 8H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (квинтет, J=8,2 Гц, 2H), 1.90-1.79 (m, 6H), 1.79-1.66 (m, 2H).
MS: m/z (APCI+), (M+H)+=651,2
Пример 154
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
В пробирку для микроволновой обработки загружали 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат (120 мг, 0,18 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (85 мг, 0,55 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволнах при 80°С в течение 2 ч. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 65 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.45 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.07-8.03 (m, 1Н), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 4.21-4.18 (m, 1Н), 4.16-4.07 (m, 1Н), 3.98-3.90 (m, 1Н), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.34 (m, 4H), 3.23-2.04 (m, 8H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 2H).
MS: [M+H]+=708 (рассчит.=708) (мультимодовая+)
Пример 155
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)тиазол-4-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли тиазол-4-карбоновую кислоту (38,3 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (0,330 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1.57 М раствор в THF (0,189 мл, 0,30 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 68 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.88 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.05 (m, 1Н), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1Н), 4.17-4.10 (m, 1Н), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.63 (t, J=7,9 Гц, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.92-1.66 (m, 9H), 1.60 (t, J=11,4 Гц, 2H), 1.04 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=671 (рассчит.=671) (мультимодовая+)
Пример 156
2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)циклогексил)никотинамид
К суспензии 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (34,9 мг, 0,28 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорид (140 мг, 0,22 ммоль), триэтиламин (0,123 мл, 0,89 ммоль) HOBt (44.9 мг, 0,33 ммоль) и EDCl (51.5 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,110 г.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7,44 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1Н), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1Н), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.35 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=668 (рассчит.=668) (мультимодовая+)
Пример 157
5-Фтор-N-((1s,4s)-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
К раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (29,9 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламин (0,331 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57М раствор в THF (0,159 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный NaHCO3 (водн.) и органические вещества экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением остатка. Его растворяли в дихлорметане (2 мл), к которому добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в метаноле и дважды очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами, используя элюент = TFA (водн.)/МеОН и затем элюент = NH3 (водн.)/МеОН. К остатку, оставшемуся после очистки, добавляли воду и несколько капель TFA. Затем его лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 19 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07-8.04 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.24 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.15-7.12 (m, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1Н), 3.43 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 6H), 1.74-1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+=640 (рассчит.=640) (мультимодовая+)
Пример 158
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамату (0,9 г, 1,60 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4 M HCl в диоксане (4 мл, 16,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растирали с эфиром и фильтровали с получением гидрохлоридной соли указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,690 г.
MS: [M+H]+=464 (рассчит.=464) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (0,1 г, 0,22 ммоль) и 6-метилпиколиновой кислоты (0,030 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере азота добавляли DIPEA (0,075 мл, 0,43 ммоль) при к.т. Раствор перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли HATU (0,164 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната. Органические вещества экстрагировали (×3), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтой камеди. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (Isolute, 10 г), элюируя 100%-ным EtOAc. Чистые фракции объединяли с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 0,120 г
MS: [M+H]+=583 (рассчит.=583) (мультимодовая+)
Стадия (с) 3-(3'-(5-Фтор-3-((1s,4s)-4-(6-метилпиколинамидо)-циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-6-метилпиколинамида (0,12 г, 0,21 ммоль) и пиридина (0,033 мл, 0,41 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,034 мл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла. Масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось. Суспензию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло снова растворяли в DCM и добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось (повторяли × 4). При концентрировании указанное в подзаголовке соединение становилось не совсем белой пеной. Выход: 0,110 г.
MS: [M-H]-=659 (рассчит.=659) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-6-метилпиколинамид
К раствору 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(6-метилпиколинамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфоната (0,1 г, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,058 мл, 0,76 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5% градиент водного 0,2%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 35 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.97 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7.70 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 1Н), 7.24-7.13 (m, 4H), 4.31-4.24 (m, 1Н), 4.14-4.06 (m, 1Н), 3.82 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2.90 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.63 (m, 12H).
MS: [M+H]+=640 (рассчит.=640) (мультимодовая+)
Пример 159
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)-циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамида (0,500 г, 1.10 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,196 г, 1,21 ммоль) и триэтиламин (1,5 мл, 10,98 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (ТЗР, 1,5 М в THF) (0,805 мл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в дихлорметане и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку с диоксидом кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 70-00% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,322 г.
MS: [M+H]+=600 (рассчит.=600) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,320 г, 0,53 ммоль) в THF (1,780 мл) добавляли 4-(3-гидроксипропил)фенилбороновую кислоту (0,144 г, 0,80 ммоль) и карбонат натрия (0,170 г, 1,60 ммоль) в воде (0,890 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 суток. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc. Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, градиент элюирования 0-5% метанол в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 0,259 г.
MS: [M+H]+=608 (рассчит.=608) (мультимодовая+)
Стадия (с) 3-(3'-(5-Фтор-3-((1s,4s)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,259 г, 0,43 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли пиридин (0,103 мл, 1,28 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,100 мл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М соляной кислотой. Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,307 г.
MS: [M+H]+=686 (рассчит.=686) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропилметансульфонат (0,307 г, 0,45 ммоль) и 3-аминопропан-1-ол (0,034 мл, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С при помощи микроволн в течение 1 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 75-5% градиент водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 32 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.37 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.48-7.43 (m, 6H), 7.21 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.14-7.10 (m, 3Н), 6.94 (s, 1Н), 4.17-4.12 (m, 1Н), 4.04-3.96 (m, 1Н), 3.59 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.66 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 1.97-1.66 (m, 12H).
MS: [M+H]+=665 (рассчит.=665) (мультимодовая+)
Пример 160
5-Фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (0,08 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,049 г, 0,25 ммоль) и триэтиламин (0,176 мл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (ТЗР, 1,5 М в THF) (0,169 мл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в дихлорметане и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой обрабатывали смесью 4 М HCl/диоксан (0,633 мл, 2,53 ммоль) и оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 75-0% градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 8.08 (dd, J=7,1, 3,9 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.24 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.17-7.13 (m, 1H),7.07(s, 1Н), 4.17-4.09 (m, 1Н), 3.98-3.90 (m, 1Н), 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J=5,5 Гц, 4Н), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.82 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 2.70 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1.99-1.62 (m, 10Н).
MS: [M+H]+=708 (рассчит.=708) (мультимодовая+)
Пример 161
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)-пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хинолин-8-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хинолин-8-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,14 г, 0,30 ммоль) и хинолин-8-карбоновой кислоты (0,058 г, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,421 мл, 3,02 ммоль) при к.т. Раствор перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (Т3Р) (1.57 М в THF) (0,212 мл, 0,33 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната. Органические вещества экстрагировали (×3), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,150 г.
MS: [M+H]+=619 (рассчит.=619) (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(5-Фтор-3-((1s,4s)-4-(хинолин-8-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хинолин-8-карбоксамида (0,15 г, 0,24 ммоль) и пиридина (0,038 мл, 0,47 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,039 мл, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла. Масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось. Суспензию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло снова растворяли в DCM и добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось (повторяли × 4). При концентрировании указанное в подзаголовке соединение становилось белой пеной. Выход: 0,170 г.
MS: [M+H]+=697 (рассчит.=697) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)хинолин-8-карбоксамид
К 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(хинолин-8-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонату в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол. Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5% градиент водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением продукта, который повторно очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 65 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.64-8.59 (m, 2H), 8.53 (d, J=15,4 Гц, 1Н), 8.38 (dd,J=8,3, 1,7 Гц, 1Н),8.11-8.05 (m, 3Н), 7.68 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.45-7.41 (m, 5H), 7.34-7.30 (m, 1Н), 7.18-7.14 (m, 3Н), 4.26-4.21 (m, 1Н), 4.16-4.10 (m, 1 Н), 3.67 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3.09 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2.99 (t, J=8,2 Гц, 2H), 2.68 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2.00-1.81 (m, 12H).
MS: [M+H]+=676 (рассчит.=676) (мультимодовая+)
Пример 162
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (a) 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-Бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат
Метансульфонилхлорид (0,338 мл, 4.37 ммоль) и пиридин (0,353 мл, 4.37 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (1,200 г, 2,18 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (×2), водой и насыщенным рассолом. Органическое вещество сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта, который растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 1,09 г.
MS: [M-Boc]+=528 (рассчит.=528) (мультимодовая+)
Стадия (b) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамат
К раствору/суспензии 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфоната (0,4 г, 0,64 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперазин (0,291 г, 2,55 ммоль). Смесь нагревали в герметичной пробирке для микроволновой обработки при 100°С в течение 2 минут. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом и упаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 2% 7N NH3 в MeOH/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены. Выход: 0,25 г.
MS: [M+H]+=646 (рассчит.=646) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (250 мг, 0,39 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4,0 М раствор хлористого водорода в диоксане (3 мл, 12.00 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке гидрохлоридной соли соединения в виде кремового твердого вещества. Выход: 0,295 г.
MS: [M+H]+=546 (рассчит.=546) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К раствору тригидрохлорида N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (140 мг, 0,21 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (35,5 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,298 мл, 2,14 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться, пока она не становилась раствором. Затем добавляли 1,57М раствор 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид в THF (ТЗР) (0,667 мл, 1,05 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Добавляли дополнительный эквивалент кислоты и Т3Р. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным NaHCO3 (водн.). EtOAc упаривали и остаток очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/MeCN). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который растворяли в воде и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 38 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=8,0 Гц, 3,1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.36 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 8H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 163
2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)никотинамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида тригидрохлорида (140 мг, 0,21 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (27,0 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,298 мл, 2,14 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться, пока она не становилась раствором. Затем добавляли 1,57 М раствор 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (Т3Р) в THF (0,667 мл, 1,05 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Добавляли еще 1 экв. и кислоты, и Т3Р. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным NaHCO3 (водн.). EtOAc упаривали, и остаток очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами (элюент = TFA (водн.)/МеОН). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением остатка, который лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 35 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=8,0 Гц, 3,1 Гц, 1H), 7.57 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.47 (dd, J=6,7 Гц, 3,3 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 4H), 2.45 (t, J=12.0 Гц, 2Н), 1.89-1.78 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
[М+Н]+=654 (рассчит.=654) (мультимодовая+)
Пример 164
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
К N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамиду (0,1 г, 0,22 ммоль) и пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоте (0,035 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли триэтиламин (0,301 мл, 2,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (Т3Р) (1,57М в THF) (0,151 мл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водой (×3). Органические вещества объединяли и промывали рассолом (×3), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,120 г.
MS: [M+H]+=609 (рассчит.=609) (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(5-Фтор-3-((1s,4s)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (0,11 г, 0,18 ммоль) и пиридина (0,029 мл, 0,36 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,030 мл, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла.
Масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось. Суспензию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло снова растворяли в DCM и добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось (повторяли ×4). При концентрировании указанное в подзаголовке соединение становилось бежевой пеной. Выход: 0,110 г.
MS: [М+Н]+=687 (рассчит.=687) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
К 3-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонату (0,11 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,061 мл, 0,80 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex N-X, используя 95-5%-ный градиент водного 0,1%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 17 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.93 (dd, J=5,3, 5,3 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J=3,2, 3,2 Гц, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 1H). 4.18-4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2.68-2.57 (m, 6H), 1.95-1.66 (m, 12H).
MS: [M+H]+=666 (рассчит.=666) (мультимодовая+)
Пример 165
N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-1 Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамида (0,1 г, 0,22 ммоль) и 1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,22 ммоль) в ацетонитриле в атмосфере азота добавляли DIPEA (0,075 мл, 0,43 ммоль) при к.т. Раствор перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору добавляли HATU (0,164 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната. Органические вещества экстрагировали (×3), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,120 г.
MS: [M+H]+=608 (рассчит.=608) (мультимодовая+)
Стадия (b) 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1Н-Бензо[d]имидазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонат
К раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(3-гидроксипропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамида (0,12 г, 0,20 ммоль) и пиридина (0,032 мл, 0,39 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,032 мл, 0,41 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водной 2 М HCl и экстрагировали DCM (×3) и EtOAc (×3). Органические вещества объединяли и сушили (MgSO4) и концентрировали с получением масла.
Масло растворяли в DCM, затем добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось. Суспензию концентрировали в вакууме с получением масла. Масло снова растворяли в DCM и добавляли изогексан, пока твердое вещество не разламывалось (повторяли × 4). При концентрировании указанное в подзаголовке соединение становилось не совсем белой пеной. Выход: 0,110 г.
MS: [M-H]-=684 (рассчит.=684) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(3-гидроксипропиламино)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
К 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил-метансульфонату (0,11 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (0,061 мл, 0,80 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в микроволнах в течение 30 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Sunfire, используя 95-5%-ный градиент водной 0,1%-ной TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 64 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.76 (s, 1Н), 8.50 (d,J=13,3 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 8.08 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.92 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 1Н), 7.22-7.14 (m, 1Н), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.66 (t, J=4,7 Гц, 2Н), 3.10 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.00 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.70 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.01-1.79 (m, 12H).
MS: [M+H]+=665 (рассчит.=665) (мультимодовая+)
Пример 166
2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)никотинамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (150 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (37 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (0,330 мл, 2,37 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,189 мл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 84 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08-8.04 (m, 1Н), 7.58-7.56 (m, 1Н), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1Н), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.65 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 4.16-4.08 (m, 1Н), 4.00-3.90 (m, 1Н), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.71 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2.57 (t, J=12,8 Гц, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.33 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=668 (рассчит.=668) (мультимодовая+)
Пример 167
N-((1s,4s)-4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфоната (120 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 1-метил-1,4-диазепан (0,069 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 42 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.48-8.42 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 7H), 3.58-3.38 (m, 6H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 3H), 1.96-1.62 (m, 10H).
MS: [M+H]+=668 (рассчит.=668) (мультимодовая+)
Пример 168
N-((1s,4s)-4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфоната (120 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1-метилпиперазин (0,061 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Ее очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 65 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47-8.42 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.23-2.87 (m, 12H), 2.83 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.74-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=654 (рассчит.=654) (мультимодовая+)
Пример 169
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид
Стадия (а) 6,7-Дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновая кислота
Этил-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоксилат (0,5 г, 3,20 ммоль), 1,3-дибромпропан (0,358 мл, 3.52 ммоль) и карбонат калия (1,770 г, 12,81 ммоль) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле (20 мл) в течение 20 ч, затем охлаждали до к.т., фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси МеОН (10 мл) и воды (20 мл), добавляли NaOH (0,384 г, 9,61 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до рН 5 2 М HCl и очищали посредством HPLC с обращенной фазой с MeCN/водн. TFA в качестве элюента. Растворитель упаривали в вакууме до ~15 мл и лиофильно сушили с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 440 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 4.14 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.50 (m, 2Н).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид
HATU (0,063 г, 0,16 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида (0,1 г, 0,15 ммоль), 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (0,028 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DMF (2 мл), и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 62 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2.66 (t, J=13.5 Гц, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.89-1.61 (m, 8H), 1.34 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
MS: [М+Н]+=710 (рассчит.=710) (мультимодовая+)
Пример 170
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) 4-Бром-3-(тиоморфолинометил)бензонитрил
К раствору 4-бром-3-(бромметил)бензонитрила (0,95 г, 3.46 ммоль) в DMF (13,40 мл) добавляли тиоморфолин (0,417 мл, 4,15 ммоль) и карбонат калия (0,573 г, 4,15 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом (×3), сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Его очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (колонка Biotage) (элюент = 25% эфир/изогексан) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 0,951 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.82-2.67 (m, 8H).
Стадия (b) 4-Бром-3-(тиоморфолинометил)бензальдегид
К раствору 4-бром-3-(тиоморфолинометил)бензонитрила (0,92 г, 3,10 ммоль) в DCM (10,67 мл) при 0°С добавляли диизобутилалюминийгидрид (3,40 мл, 3,40 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в смесь дробленого льда и 6М HCl и перемешивали в течение 1 часа. Органическую фазу разделяли, промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде розового масла. Выход: 0,735 г.
MS: [M+H]+=300/302 (рассчит.=300/302) (мультимодовая+)
Стадия (с) 4-(2-Бром-5-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-бензил)тиоморфолин
К раствору 4-бром-3-(тиоморфолинометил)бензальдегида (0,73 г, 2,43 ммоль) в дихлорметане (24,32 мл) добавляли (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин (0,416 г, 3,65 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,773 г, 3,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,92 г.
MS: [M+H]+=398/400 (рассчит.=398/400) (мультимодовая+)
Стадия (d) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3,S5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (1.283 г, 2.31 ммоль), 4-(2-бром-5-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бензил)тиоморфолин (0,92 г, 2.31 ммоль) и карбонат натрия (1,983 г, 6,93 ммоль) добавляли к THF (15.39 мл) и дегазированной воде (7,70 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,053 г, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали на воду и экстрагировали в EtOAc (×2). Экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением светло-коричневой пены. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (колонка Biotage) (элюент = 4% 7М аммиака в смеси метанол/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Выход: 1,25 г.
MS: [M+H]+=747 (рассчит.=747) (мультимодовая+)
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамата (1,24 г, 1,66 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (4,15 мл, 16,60 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 1,32 г.
MS: [M+H]+=647 (рассчит.=647) (мультимодовая+)
Стадия (f) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорида (150 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (2,29 мл) добавляли 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (49,2 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (0,264 мл, 1,89 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,151 мл, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, используя 95-5%-ный градиент водной 0,2%-ной TFA в метаноле в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 64 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7.7, 3,1 Гц, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10,0, 4,9 Гц, 1Н), 7.59 (t, J=7,9 Гц, 1 Н), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J=7,9 Гц, 1 Н), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.00-2.59 (m, 8H), 2.40 (t, J=12,0 Гц, 2H), 1,94-1.73 (m, 8H), 1.30 (d, J=6,4 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=809 (рассчит.=809) (мультимодовая+)
Пример 171
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат (0,28 г, 0,44 ммоль) и тиоморфолин (0,091 г, 0,89 ммоль) перемешивали в DCM (30 мл) в течение 15 мин. Добавляли уксусную кислоту (0,051 мл, 0,89 ммоль), затем натрия триацетоксиборгидрид (0,188 г, 0,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Реакцию гасили 2 M HCl (30 мл), экстрагировали EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,300 г.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8.01 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7.50 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.54-4.08 (m, 2H), 3.77-3.47 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.87-1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H).
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
4 М HCl в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,3 г, 0,42 ммоль) в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме с получением указанной в подзаголовке гидрохлоридной соли соединения в виде бледно-желтой камеди. Выход: 0,280 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.37 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 8.23-8.09 (m, 4H), 8.05 (m, 1Н), 7.79 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.56 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.33 (m, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.24 (m, 1Н), 4.38 (s, 2H), 3.97-3.57 (m, 8H), 3.45-3.08 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 10H).
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоксамид
HATU (0,094 г, 0,25 ммоль) добавляли к раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (0,14 г, 0,23 ммоль), 2-(гидроксиметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,040 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,197 мл, 1,13 ммоль) в DMF (2 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь очищали посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 45 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.03 (m, 1Н), 7.92 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.33 (m, 1Н), 7.22 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (m, 1Н), 3.99 (m, 1 H), 3.94-3.56 (m, 4H), 3.43-2.69 (m, 12H), 1.93-1.68 (m, 8H).
MS: [M+H]+=761 (рассчит.=761) (мультимодовая+)
Пример 172
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Раствор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0,034 г, 0,06 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II)дихлорида и дихлорметана (0,049 г, 0,06 ммоль) перемешивали в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли калия ацетат (0,356 г, 3.63 ммоль), N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-йодфенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид (0,730 г, 1,21 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (0,399 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc. Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку с диоксидом кремния Isco Companion, 100 г, элюируя 100% EtOAc. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 0,324 г.
MS: [M+H]+=604 (рассчит.=604) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,320 г, 0,53 ммоль) в THF (3 мл) добавляли 2-(4-бромфенил)этанол (0,111 мл, 0,80 ммоль) и карбонат натрия (0,169 г, 1,59 ммоль) в воде (1,500 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,031 г, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали в EtOAc. Органическое вещество сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку диоксида кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 90-100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 68 мг.
MS: [M+H]+=598 (рассчит.=598) (мультимодовая+)
Стадия (с) 2-(3'-(5-Фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)-бифенил-4-ил)этил-метансульфонат
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида (0,068 г, 0,11 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли пиридин (0,037 мл, 0,46 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,035 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 2 М соляной кислотой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенное масло растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили на воздухе с получением указанного в подзаголовке соединения (также содержит некоторое количество N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(2-хлорэтил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида) в виде желтого твердого вещества. Выход: 60 мг.
MS: [M+H]+=676 (рассчит.=676) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамидо)-циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат (0,060 г, 0,09 ммоль) и 1-метил-1,4-диазепан (0,033 мл, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволн до 80°С в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 65-0% градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 3 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=8,2, 3,1 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 7.42-7.40 (m, 1Н), 7.33 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.18-7.13 (m, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 4.14-4.07 (m, 1Н), 4.02 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.98-3.91 (m, 1Н), 3.67 (s, 4H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.35 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3.06 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2Н), 1.88-1.76 (m, 8H), 1.74-1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 173
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоксамид
Стадия (a) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамат
Во флакон для микроволновой обработки добавляли 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-3-ил)пропил-метансульфонат (0,150 г, 0,23 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,214 г, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С при помощи микроволн в течение 40 мин. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в EtOAc и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенный рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя колонку диоксида кремния Isco Companion, 50 г, градиент элюирования 2-4% 7 н. метанольный аммиак в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 0,120 г.
MS: [M+H]+=660 (рассчит.=660) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексилкарбамата (0,175 г, 0,27 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл) добавляли смесь 4 М HCl/диоксан (0,995 мл, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение ночи, затем концентрировали с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. Выход: 0,180 г.
MS: [M+H]+=560 (рассчит.=560) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлорида (0,180 г, 0,28 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоновую кислоту (0,052 г, 0,34 ммоль) и триэтиламин (0,397 мл, 2.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,228 мл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение 2 ч, затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 70-20% градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 14 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.42 (s, 2Н), 7.38-7.32 (m, 3Н), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 3Н), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 6H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0,97-0,90 (m, 1H).
[М+Н]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 174
N-((1s,4s)-4-(3-Циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-циклогексил)-5-фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)-пиперазин-1-карбоксилата (0,080 г, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 3-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,039 г, 0,25 ммоль) и триэтиламин (0,176 мл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1.57 М раствор в THF (0,081 г, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и перерастворяли в дихлорметане и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой обрабатывали смесью 4 М HCl/диоксан (0,633 мл, 2,53 ммоль) и оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 75-0% градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением неочищенного продукта, который растворяли в смеси DCM/метанол, добавляли триэтиламин (0,1 мл) и PS-бензальдегид (0,030 г) и раствор оставляли перемешиваться при к.т. в течение 3 суток. Смолу отфильтровывали и соединение очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 90-40% градиент водной 0,2% TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 8 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=9,3 Гц, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J=9,3 Гц, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2.02-1.63 (m, 11 Н), 0,98 (q, J=7,0 Гц, 2H), 0,69 (q, J=4,6 Гц, 2Н).
MS: [M+H]+=666 (рассчит.=666) (мультимодовая+)
Пример 175
N-((1s,4s)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)пропил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
К N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамиду (0,1 г, 0,18 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоте (0,033 г, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли триэтиламин (0,249 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (Т3Р) (0,137 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5% градиент водной 0,1% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, лиофильно сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 42 мг.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8.14-8.06 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 6H), 7.32 (t, J=9,6 Гц, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 3Н), 3.87-3.67 (m, 4H), 3.22 (t, J=8,6 Гц, 2H), 3.06 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.16-1.96 (m, 4H), 1.93-1.61 (m, 10Н), 1.39 (d, J=17,1 Гц, 6H).
MS: [M+H]+=708 (рассчит.=708) (мультимодовая+)
Пример 176
N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) (S)-4-Бром-3-((3-метилморфолино)метил)бензонитрил
К раствору 4-бром-3-(бромметил)бензонитрила (0,9 г, 3.27 ммоль) в DMF (13,09 мл) добавляли (3)-3-метилморфолин (0,541 г, 3,93 ммоль) и карбонат калия (0,995 г, 7,20 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Органические экстракции объединяли, промывали рассолом (×3), сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 0,75 г.
MS: [M+H]+=295/297 (рассчит.=295/297) (мультимодовая+)
Стадия (b) (S)-4-Бром-3-((3-метилморфолино)метил)бензальдегид
Раствор (S)-4-бром-3-((3-метилморфолино)метил)бензонитрила (0,750 г, 2,54 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали в ледяной бане до 0°С и медленно обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (1М в DCM) (3,04 мл, 3,04 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в смесь ледяной воды (100 мл) и 6 М HCl (20 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 2 М NaOH, чтобы сделать раствор щелочным (~рН 10), и разбавляли DCM. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным NaHCO3, сушили (MgSO4) и упаривали с получением бледно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали на Biotage (диоксид кремния, 50g), элюируя 30%-ным EtOAc в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 0,530 г.
MS: [M+H]+=298/300 (рассчит.=298/300) (мультимодовая+)
Стадия (с) (S)-4-(2-Бром-5-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-3-метилморфолин
(2S,6R)-2,6-диметилпиперазин (0,304 г, 2.67 ммоль) и (S)-4-бром-3-((3-метилморфолино)метил)бензальдегид (0,530 г, 1,78 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере азота в течение 30 минут. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,565 г, 2,67 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т.в течение выходных. Реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали DCM (×3). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход: 0,620 г.
MS: [М+Н]+=396/398 (рассчит.=396/398) (мультимодовая+)
Стадия (d) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамат
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,033 г, 0,03 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,790 г, 1,42 ммоль), (S)-4-(2-бром-5-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-3-метилморфолина (0,62 г, 1.56 ммоль) и карбоната натрия (0,452 г, 4,27 ммоль) в воде (5 мл) и THF (10 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенный рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Biotage, 100 г), элюируя смесью 50%:50% EtOAc/изогексан, затем пропускали 10/1/0,1 DCM/метанол/триэтиламин. Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,50 г.
MS: [M-H]-=743 (рассчит.=743) (мультимодовая+)
Стадия (е) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамид
К трет-бутил-(1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексилкарбамату (0,5 г, 0,67 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1,678 мл, 6,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Реакцию концентрировали в вакууме и растирали с эфиром и фильтровали с получением гидрохлоридной соли указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 0,490 г.
MS: [M+H]+=645 (рассчит.=645) (мультимодовая+)
Стадия (f) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
К N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамида гидрохлориду (0,126 г, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,031 г, 0,18 ммоль) и триэтиламин (0,222 мл, 1,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (ТЗР) (1.57 М в THF) (0,112 мл, 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли метанол, затем неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 95-5% градиент водной 0,1% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали, затем растирали эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.50-8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=7,9, 2,7 Гц, 1Н), 7.86-7.81 (m, 1Н), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.40 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.76-3.59 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.34-1.21 (m, 6H), 1.04-0,99 (m, 3H).
[М+Н]+=803 (рассчит.=803) (мультимодовая+)
Пример 176
5-Фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) Бензил-4-(2-(3'-(3-((1,s4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
Бензил 1-пиперазинкарбоксилат (0,922 мл, 4,78 ммоль) и 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат (0,600 г, 0,96 ммоль) нагревали при 100°С и 50 Вт в микроволнах в течение 2 ч 15 мин. Летучие вещества выпаривали, и остаток, суспендированный в небольшом количестве EtOAc, затем отфильтровали с извлечением полученного белого твердого вещества. Фильтрат очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (Combi-Flash Companoin, 100 г SNAP картридж), градиент элюирования 60-100% EtOAc в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход: 0,453 г.
[М+Н]+=752 (рассчит.=752) (мультимодовая+)
Стадия (b) Бензил-4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
TFA (2 мл, 25.96 ммоль) добавляли медленно к раствору бензил-4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,453 г, 0,60 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при к.т., затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (×2), водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной камеди. Выход: 0,368 г.
MS: [M+H]+=652 (рассчит.=652) (мультимодовая+)
Стадия (с) Бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
1-Метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,055 г, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл), затем добавляли DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) и HATU (HATU) (0,108 г, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Ее затем добавляли к перемешиваемому раствору бензил-4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,123 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,156 г.
MS: [M+H]+=828 (рассчит.=828) (мультимодовая+)
Стадия (d) 5-Фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
Бромистоводородную кислоту (33% в уксусной кислоте) (1 мл, 5,79 ммоль) медленно добавляли к раствору бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)-пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,156 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и нейтрализовали добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Gemini-NX, используя 95-5% градиент водной 0,1% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 26 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.09-8.06 (m, 1Н), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.18-7.13 (m, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 4.16-4.11 (m, 1Н), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=694 (рассчит.=694) (мультимодовая+)
Пример 178
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Стадия (а) Бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
2-Метилтиазол-4-карбоновую кислоту (0,041 г, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл), затем добавляли DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) и HATU (HATU) (0,108 г, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Ее затем добавляли к перемешиваемому раствору бензил-4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,123 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1,000 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенный рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,147 г.
MS: [M+H]+=777 (рассчит.=777) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид
Бромистоводородную кислоту (33% в уксусная кислота) (1 мл, 5,79 ммоль) медленно добавляли к раствору бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(2-метилтиазол-4-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,147 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и нейтрализовали добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Слои разделяли и водные слой экстрагировали дополнительным дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным рассолом, и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC на колонке Gemini-NX, используя 95-5% градиент водной 0,1% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 18 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.42-7.40 (m, 1Н), 7.29 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7.17-7.14 (m, 1Н), 4.15-4.10 (m, 1Н), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 2Н), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88-1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=643 (рассчит.=643) (мультимодовая+)
Пример 179
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (0,800 г, 1.26 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли N-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид (0,468 г, 2,53 ммоль) и уксусную кислоту (0,145 мл, 2.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,536 г, 2,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,781 г.
MS: [M+H]+=802 (рассчит.=802) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,781 г, 0,97 ммоль) в дихлорметане (7,5 мл) добавляли 4 М HCl/диоксан (3,65 мл, 14,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Выход: 0,800 г.
MS: [M+H]+=702 (рассчит.=702) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
К перемешиваемому раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (0,200 г, 0,19 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (0,040 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,234 мл, 1,34 ммоль). Добавляли HATU (0,087 г, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли до рН 4, используя 2 М HCl, и очищали препаративной HPLC на колонке Waters X-Bridge, используя 95-0% градиент водного 0,2% TFA в ацетонитриле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.52 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Гц, 1H), 8.02 (dd, J=7.5, 3,0 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.29 (dd, J=8.3, 2,3 Гц, 1Н), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 1Н), 4.10-3.96 (m, 7H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17-3.01 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.99-1.75 (m, 8H), 1.15 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
MS: [M+H]+=875 (рассчит.=875) (мультимодовая+)
Пример 180
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)цикпогексилкарбамат (1,526 г, 2,75 ммоль), (S)-4-бром-3-((3-метилморфолино)метил)бензальдегид (0,819 г, 2,75 ммоль) и карбонат натрия (2,359 г, 8,24 ммоль) добавляли к THF (18 мл) и дегазированной воде (9 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,063 г, 0,05 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали на воду и экстрагировали EtOAc (×2). Экстракции объединяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением светло-коричневого масла. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (колонка Biotage) (элюент = 60/40 EtOAc/гексан) с получением светло-коричневого масла. Выход: 1,42 г.
MS: [M+H]+=647 (рассчит.=647) (мультимодовая+)
Стадия (b) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (0,7 г, 1,08 ммоль) в дихлорметане (10,5 мл) добавляли 2-(1,4-диазепан-1-ил)этанол (0,283 мл, 2,17 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 40 минут, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,573 г, 2,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и упаривали с получением бледно-желтой пены. Ее очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния (колонка Biotage) (элюент = 4% 7 М аммиак в смеси метанол/DCM) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,710 г
MS: [M+H]+=775 (рассчит.=775) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,65 г, 0,84 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 4,0 М хлористый водород в диоксане (2,1 мл, 8,39 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха с получением гидрохлоридной соли указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,69 г.
MS: [M+H]+=675 (рассчит.=675) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид
К суспензии N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (200 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (2,74 мл) добавляли 5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновую кислоту (48,9 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламин (0,340 мл, 2,44 ммоль). Затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,171 мл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (150 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением пены. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, используя 95-5%-ный градиент водного 0,2%-ного аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 33 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.11-8.03 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J=6,9 Гц, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.52-3.31 (m, 9H), 3.31-3.26 (m, 2H) 3.09-2.96 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 4H) 2.69-2.59 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 10H), 0,75 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=848 (рассчит.=848) (мультимодовая+)
Пример 181
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамида (200 мг, 0,24 ммоль) в сухом DMF (5 мл) в атмосфере азота добавляли DIPEA (0,161 мл, 0,97 ммоль) при к.т. Раствор перемешивали до гомогенности. К этому раствору добавляли по каплям раствор 1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоновой кислоты (39,5 мг, 0,24 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (39.5 мг, 0,24 ммоль) в сухом DMF (5 мл) в атмосфере азота, который был оставлен перемешиваться при 40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной HPLC, используя 95-5%-ный градиент водного 0,2% аммиака в метаноле в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 22 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3.64-3.58 (m, 5H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H) 3.03-2.93 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 5H) 2.72-2.62 (m, 7H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.98-1.74 (m, 10Н), 0,66 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=819 (рассчит.=819) (мультимодовая+)
Пример 182
N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
Раствор 1-пропилпиперазина дигидробромида (183 мг, 0,63 ммоль) в метаноле (2 мл) и воде (1 мл) фильтровали через картридж PL-HCO3 МР-смолы. Смолу промывали метанолом (2×1 мл) и элюенты упаривали. Остаток обрабатывали раствором трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и уксусной кислоте (0,018 мл, 0,32 ммоль), затем триацетоксиборгидридом натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь дополнительно обрабатывали свободным основанием 1-пропилпиперазина (из 1-пропилпиперазина дигидробромида, полученного как указано выше, 183 мг, 0,63 ммоль), затем триацетоксиборгидридом натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение выходных. Смесь обрабатывали 1-пропилпиперазина дигидробромидом (183 мг, 0,63 ммоль), затем DIPEA (0,221 мл, 1,26 ммоль), перемешивали в течение 1 ч, обрабатывали натрия триацетоксиборгидридом (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 М водным раствором натрия бикарбоната, затем рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,200 г.
[М+Н]+=745 (рассчит.=745) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (4 мл, 131,65 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,247 г.
MS: [M+H]+=645 (рассчит.=645) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (174 мг, 0,27 ммоль), 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (37,8 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,330 мл, 1,89 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали HATU (108 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор упаривали для удаления большей части DMF и остаток переносили в дихлорметан, промывали водой (3×), сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали препаративной HPLC с обращенными фазами на колонке Gemini-NX, используя градиент метанола в 0,1%-ном водном растворе TFA в качестве элюента с получением камеди. Камедь переносили в небольшое количество дихлорметана и метанола и разбавляли изогексаном с выпадением в осадок полутвердого вещества. Растворители упаривали и остаток растирали с эфиром и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 46 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,32-10,16 (m, 1H), 9.63-9.47 (m, 1H), 8.36 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 8.26 (d,J=3,1 Гц, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.45-4.21 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.42 (m, 7H), 3.25-2.63 (m, 7H), 2.55-2.35 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 10H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
MS: [M+H]+=767 (рассчит.=767) (мультимодовая+)
Пример 3
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Стадия (а) трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
К раствору/суспензии трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамата (1 г, 1,80 ммоль), 4-бром-3-(тиоморфолинометил)-бензальдегида (0,540 г, 1,80 ммоль) и карбоната натрия (0,572 г, 5,40 ммоль) в THF (12.00 мл) и воде добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,104 г, 0,09 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и органические вещества экстрагировали в EtOAc (×3). Экстракции объединяли, сушили (MgSO4) и упаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали, используя колоночную хроматографию (элюент=1:1 гексан:EtOAc), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход: 0,745 г.
MS: [M+H]+=649 (рассчит.=649) (мультимодовая+)
Стадия (b) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамат
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,740 г, 1,14 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2-(1,4-диазепан-1-ил)этанол (0,298 мл, 2,28 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,604 г, 2,85 ммоль). Через 40 минут смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и очищали, используя колоночную хроматографию (элюент = 3% 7 н. NH3 в смеси метанол/DCM). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход: 0,5 г
MS: [M+H]+=777 (рассчит.=777) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
К раствору трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамата (0,5 г, 0,64 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл, 38,94 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 40 минут. Смесь выливали в насыщенный NaHCO3 (водн.), и органические вещества экстрагировали DCM (×3). Дихлорметан сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Выход: 0,375 г.
MS: [M+H]+=677 (рассчит.=677) (мультимодовая+)
Стадия (d) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
К раствору N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (150 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (42,4 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламин (0,309 мл, 2,22 ммоль). К этой смеси затем добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид, 1,57 М раствор в THF (0,148 мл, 0,23 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 минут. Смесь разбавляли DCM и затем промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4) и упаривали с получением неочищенного продукта. Его очищали, используя препаративную хроматографию с обращенными фазами (элюент = NH3 (водн.)/метанол), соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла. При растирании со смесью DCM/гексан получали твердое вещество, которое сушили в течение ночи при 40°С под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 43 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.08 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.44 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.26 (t, J=1,9 Гц, 1Н), 7.18 (dd, J=7,9, 2,1 Гц, 2Н), 7.13 (s, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 1Н), 4.04-3.98 (m, 1Н), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.94-1.72 (m, 10H).
MS: [M+H]+=850 (рассчит.=850) (мультимодовая+)
Пример 184
N-((1s,4s)-4-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)никотинамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамат
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,32 ммоль), 1-изопропилпиперазина (81 мг, 0,63 ммоль) и уксусной кислоты (0,018 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали триацетоксиборгидрида натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, затем рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого стекловидного масла. Выход: 0,208 г.
MS: [M+H]+=745 (рассчит.=745) (APCI)+ve
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (208 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (4 мл, 16,00 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,271 г.
MS: [M+H]+=645 (рассчит.=645) (мультимодовая+)
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)циклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида гидрохлорида (221 мг, 0,28 ммоль), 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (39,2 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,342 мл, 1,96 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали HATU (112 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор упаривали для удаления большей части DMF и остаток переносили в дихлорметан, промывали водой (3×), сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали препаративной HPLC с обращенными фазами на колонке Sunfire™, используя градиент метанола в 0,1% водном растворе TFA в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 110 мг.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,18-9.97 (m, 1H), 9.44-9.23 (m, 1H), 8.36 (d, J=6,4 Гц, 1 Н), 8.27 (d, J=3,1 Гц, 1 Н), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1 Н), 7.54 (t, J=7,9 Гц, 1 Н), 7.50-7.45 (m, 1 Н), 7.36 (d, J=7,9 Гц, 1 Н), 7.29 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.36-3.59 (m, 20H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.21-2.94 (m, 4H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84-1.60 (m, 8H), 1.25 (d, J=6,4 Гц, 3H).
MS: [M+H]+=767 (рассчит.=767) (мультимодовая+)
Пример 185
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
Стадия (а) Бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4-метилтиазол-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
4-Метилтиазол-2-карбоновую кислоту (0,041 г, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл), затем добавляли DIPEA (0,066 мл, 0,38 ммоль) и HATU (HATU) (0,108 г, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Ее затем добавляли к перемешиваемому раствору бензил-4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,123 г, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (1,000 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенный рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход: 0,147 г.
MS: [M+H]+=777 (рассчит.=777) (мультимодовая+)
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
Бромистоводородную кислоту (33% в уксусной кислоте) (1 мл, 5,79 ммоль) медленно добавляли к раствору бензил-4-(2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(4-метилтиазол-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (0,147 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и нейтрализовали добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенный рассолом и упаривали. К раствору остатка в уксусной кислоте (1,2 мл) добавляли Pd/C (0,020 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. под давлением водорода 4 бар (4×105 Па) в течение 24 ч, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Его очищали препаративной HPLC на колонке Phenomenex Gemini, используя 75-05% градиент водной 0,2% TFA в метаноле в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 7 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8.07 (dd, J=8,1, 4,0 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.27 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7.17-7.13 (m, 1Н), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.34 (t, J=5,7 Гц, 4Н), 3.09-3.03 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 8H).
MS: [M+H]+=643 (рассчит.=643) (мультимодовая+)
Пример 185
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,32 ммоль), 1-метил-1,4-диазепана (72.2 мг, 0,63 ммоль) и уксусной кислоты (0,018 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, затем рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,228 г.
MS: [M+H]+=731 (рассчит.=731) (APCI)+ve
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамата (228 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (4 мл, 131,65 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,341 г.
MS: [M+H]+=643 (рассчит.=643) (мультимодовая+)
Пример 186
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Стадия (а) трет-Бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексилкарбамат
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-формил-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,32 ммоль), 1-метил-1,4-диазепана (72.2 мг, 0,63 ммоль) и уксусной кислоты (0,018 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (134 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, затем рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход: 0,228 г.
MS: [M+H]+=731 (рассчит.=731) (APCI)+ve
Стадия (b) N-((1s,4s)-4-Аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамид
Перемешиваемый раствор трет-бутил-(1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)циклогексилкарбамата (228 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали 4 М HCl в диоксане (4 мл, 131,65 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали с получением гидрохлорида указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 0,341 г.
MS: [M+H]+=631 (рассчит.=631) (APCI)+ve
Стадия (с) N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)-циклогексил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид
Перемешиваемый раствор N-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-5-фтор-2-(4'-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)бифенил-3-илокси)никотинамида (241 мг, 0,31 ммоль), 5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (54,6 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (0,379 мл, 2,17 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали HATU (124 мг, 0,33 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор упаривали для удаления большей части DMF и остаток переносили в дихлорметан, промывали водой (3×), сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток очищали препаративной HPLC с обращенными фазами на колонке Sunfire™, используя градиент метанола в 0,1% водном растворе TFA в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход: 0,150 г.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.41-8.38 (m, 2H), 8.27 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=7.9,3,1 Гц, 1H), 7.93 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.70-7.66 (m, 1Н), 7.58-7.51 (m, 3Н), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 4.42-2.70 (m, 22H), 2.84 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=789 (рассчит.=789) (мультимодовая+)
Пример 187
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(2-(пиперазин-1-ил)этил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)хиноксалин-2-карбоксамид
В пробирку для микроволновой обработки загружали 2-(3'-(5-фтор-3-((1s,4s)-4-(хиноксалин-2-карбоксамидо)циклогексилкарбамоил)пиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)этил-метансульфонат (120 мг, 0,18 ммоль), трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (98 мг, 0,53 ммоль) и ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали досуха, затем растворяли в DCM (3 мл). К ней добавляли TFA (3,67 мл, 47,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенный продукт очищали посредством HPLC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 56 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.16-8.03 (m, 3H), 7.98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J=7,7 Гц, 3H), 4.22-4.10 (m,1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 8H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.04-1.69 (m, 8H).
MS: [М+Н]+=674 (рассчит.=674) (мультимодовая+)
Пример 188
N-((1s,4s)-4-(5-Фтор-2-(4'-(3-(пиперазин-1-ил)пропил)бифенил-3-илокси)никотинамидо)циклогексил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамид
HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбамоил)-5-фторпиридин-2-илокси)бифенил-4-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (0,14 г, 0,22 ммоль), 4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоновой кислоты (0,039 г, 0,24 ммоль) и DIPEA (0,194 мл, 1,11 ммоль) в DMF (5 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc (50 мл), промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (10 мл), добавляли 4 М HCl/диоксан (5 мл, 20,00 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток очищали дважды посредством HPLC с обращенной фазой с водн. TFA/MeCN в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 9 мг.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1Н), 7.25 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7.14 (m, 1Н), 4.64 (s, 2H), 4.13 (m, 1Н), 3.96 (m, 1Н), 3.45 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 3.30 (m, 4Н), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92-1.69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=673 (рассчит.=673) (мультимодовая+)
Используя методики, аналогичные описанным в Примерах 122, 169, 170, 175, 178, 179 и 180, промежуточное соединение соединения приводили во взаимодействие с соответствующей карбоновой кислотой с получением соединения, описанного в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1H ЯМР | MS M+H+ |
| 189 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)-циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид |
|
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05-8.01 (m, 1H), 8.00(s, 1Н), 7.73-7.71 (m, 1Н), 7.58 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 7.53-7.50 (m, 1Н), 7.38 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1Н), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1Н), 4.03-3.96 (m, 1Н), 3.79 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), | 795 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 12H) 2.68 (s, 4H), 2.27 (t, J=12,0 Гц, 2H), 1.89-1.70 (m, 8H), 1.29 (d, J=6,4 Гц, 6Н). | ||||
| 190 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо) циклогексил)-2-метилтиазол-4-карбоксамид |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.05-8.02 (m, 1Н), 7.72-7.70 (m, 1Н), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.38(d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.34-7.30 (m, 1H),7.22-7.18 (m, 1Н), 7.15-7.13 (m, 1Н), 6.40(s, 1Н), 4.41 (s, 2H), 4.09 (t, J=6,2 Гц, 3Н), 4.01-3.93 (m, 1Н), 3.77 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.94-2.57 (m, 7H) 2.23 (t, J=11,5 Гц, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 8H), 1.28 (d, J=6,4 Гц, 6Н). | 772 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| 191 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо) циклогексил)-2-изопропилтиазол-4-карбоксамид |
|
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.13 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 1Н), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.31 (dd, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7.16-7.14 (m, 1Н), 4.42 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1Н), 4.03-3.94 (m, 1Н), 3.88 (s, 2H), 3.85-3.61 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.39 (t, J=11,2 Гц, 2Н), 1.89-1.74 (m, 8H), 1.54-1.40 (m, 1Н), 1.37 (d, J=6,7 Гц, 6Н), 1.30 (d, J=5,4 Гц, 6H). | 784 |
| 192 | 2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил- |
|
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.56-8.47 (m, 1Н), 8.21 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 8.14-8.03 (m, 1H), 7.75(s, 1Н), 7.63 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7.55 (d, J= | 823 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-никотинамид | 7,0 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=26,1 Гц, 7,9 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=18,2 Гц, 2Н), 4.46 (s, 2Н), 4.16 (s, 1Н), 4.09-4.05 (m, 3H), 4.03-3.99 (m, 1Н), 3.78 (s, 2H), 3.45 (s, 2Н), 3.13 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 2.87 (s, 8H), 2.24 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2.00-1.76 (m, 8H), 1.32 (d, J=6,4 Гц, 6Н). | |||
| 193 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо) циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид |
|
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.40 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 7.97 (dd, J=7,8 Гц, 3,0 Гц, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.51 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.32-7.28 (m, 2Н), 7.24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 4.34 (s, 2Н), 4.04 (s, 1Н), 3.90 (s, 1Н), 3.67 (s, | 772 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| 2Н), 3.40-3.32 (m, 2Н), 3.43-2.52 (m, 8H), 3.09-2.96 (m, 2Н), 2.36 (s, 3H), 2.13 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 1.87-1.65 (m, 8H), 1.20 (d, J=6,5 Гц, 6Н). | ||||
| 194 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо) циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид |
|
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8.44 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.08 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7,8 Гц, 3.0, 1Н), 7.60 (s, 1H), 7.44 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.19 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.31 (s, 2Н), 4.06 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.65 (s, 2Н), 3.40-3.31 (m, 2Н), 3.53-2.48 (m, 8H), 3.03(t, J=17,6 Гц, 2Н), 2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 1.90-1.68 (m, 8H), | 820 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| 1.20 (d, J=6,6 Гц, 6Н). | ||||
| 195 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((S)-3-метилморфолино)-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо) циклогексил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид |
|
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.13 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=7,8, 3,1 Гц, 1Н), 7.95-7.92 (m, 1Н), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1Н), 7.20 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 7H), 3.03-2.99 (m, 1Н), 2.47-2.39 (m, 5H), 1.89-1.59 (m, 8H), 1.31-1.25 (m, 6H), 1.04-1.00 (m, 3H). | 770 |
| 196 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((3)-3-метилморфолино)-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-1Н- |
|
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.92-8.87 (m, 1Н), 8.14 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7,7, 3,0 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7.97-7.93 (m, 1Н), 7.90 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7.59-7.49 (m, 3Н), 7.37-7.32 | 789 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1H ЯМР | MS M+H+ |
| бензо[d]имидазол-4-карбоксамид | (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 4H), 3.83-3.46 (m, 5H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.97-1.57 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 6H), 1.05-1.00 (m, 3H). | |||
| 197 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(((3)-3-метилморфолино)-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид |
|
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.55-8.47 (m, 2H), 8.14 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=8,9, 4,1 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J=12,7 Гц, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.05-1.60 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 6H), 1.06-1.01 (m, 3Н). | 818 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1H ЯМР | MS M+H+ |
| 198 | N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-никотинамидо)-циклогексил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.06 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 8.62 (dd, J=4.2, 1,9 Гц, 1Н), 8.54(s, 1Н), 8.14 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=7,9, 2,8 Гц, 1Н),7.87 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J=8.4,2,8 Гц, 1Н), 7.19-7.14 (m, 3H), 4.41 (d, J=4,8 Гц, 4Н), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 5H), 3.05-2.83 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 8H). | 765 |
| 199 | N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин -1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-никотинамидо)- циклогексил)-4-метилтиазол-2- |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8.4, 3.7 Гц, 1H), 7.80(s, 1Н), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.34 (dd, J=7,7, 2,4 Гц, 1Н), 7.21 (d, J= | 827 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| карбоксамид | 6,8 Гц, 1Н), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.14-4.05 (m, 3Н), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.16-3.02 (m, 14H), 2.45 (s, 2H), 1.92-1.76 (m, 8H), 1.15 (d, J=7,1 Гц, 6H). | |||
| 200 | 5-фтор-N-((1s,4s)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)-циклогексил)-2-(2'-(морфолинометил)-4'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)никотинамид |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.47 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 3Н), 7.51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 6.67 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 4.44-4.41 (m, 4Н), 4.14-4.07 (m, 1Н), 4.01-3.94 (m, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.05-2.86 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 8H), | 728 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1H ЯМР | MS М+Н+ |
| 1.33-1.26 (m, 1H). | ||||
| 201 | N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин -1-ил)метил)-2'-(морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-никотинамидо)-циклогексил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид |
|
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.46 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J=7,0, 3,0 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=7,7, 2,8 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 5H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.84-3.63 (m, 4Н), 3.49 (s, 2H), 3.16-2.99 (m, 10H), 2.80 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 10H), 1.14 (d, J=8,3 Гц, 6Н). | 850 |
| 202 | N-((1s,4s)-4-(5-фтор-2-(4'-((4-(2-(изопропиламино)-2- оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)-2'- |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.90 (d, J= | 846 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1Н ЯМР | MS M+H+ |
| (морфолинометил)-бифенил-3-илокси)-никотинамидо)-циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид | 7,0 Гц, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.60-7.53 (m, 3Н), 7.40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.17-4.07 (m, 4Н), 3.98 (квинтет, J=6,8 Гц, 1Н), 3.80-3.67 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (d, J=18,8 Гц, 12Н), 1.97-1.80 (m, 8H), 1.13 (d, J=8,7 Гц, 6Н). | |||
| 203 | N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2'-(тиоморфолино-метил)бифенил-3-илокси)-5-фторникотинамидо)циклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-карбоксамид |
|
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.72 (s, 1Н), 8.51 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7.68(s, 1Н), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 2Н), 3.44-3.36 (m, 2Н), 3.24-2.72 (m, 6H), 3.07 (d, J=11,9 | 791 |
| Пр. | Название соединения | Структура | Данные 1H ЯМР | MS M+H+ |
| Гц, 2Н), 2.19 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 1.96-1.84 (m, 8H), 1.27(d, J=6,7 Гц, 6H). |
Пример А
Радиометрический анализ с фосфодиэстеразой В2 человека В анализе использовали рекомбинантную фосфодиэстеразу В2 человека (PDE4B2), полученную в лаборатории (PrAZL0163), которую хранили при -20°С. Этот анализ основан на наблюдении, что 5'АМР (5'-адензинмонофосфат) продукт реакции, катализируемой PDE4, предпочтительно связывается с SPA-гранулами иттрия силиката (Amersham Biosciences, UK) по сравнению с субстратом сАМР. Соединения в соответствующей концентрации предварительно инкубируют при 30°С в течение 30 мин с аналитическим буфером, содержащим 50 мМ HEPES (рН 7,5), 8.3 мМ MgCl2, 1.7 мМ EGTA, 0,01% (масс./об.) Brij®35 и 0,1 мкг/мл рекомбинантного PDE4B2. Реакцию начинали добавлением [3Н]циклического AMP с получением конечной концентрации 8 нМ и останавливали через 20 мин после добавления субстрата добавлением SPA-гранул иттрия силиката, содержащих 18 мМ ZnSO4. Связанный [3Н]циклический AMP измеряли, используя Topcount NXT (Packard Bioscience, UK). pIC50 значения (представленные в Таблице 2) определяли, используя аппроксимацию Xlfit3 кривой, используя модель 205.
| Таблица 2 | |||
| Пр. | PDE4B2 pIC50 | Ex | PDE4B2 pIC50 |
| 1 | 9,9 | 19 | 11,0 |
| 2 | 10,8 | 20 | 10,5 |
| 3 | 8,9 | 21 | 10,3 |
| 4 | 7,2 | 22 | 10,4 |
| 5 | 8,3 | 23 | 9,5 |
| 6 | 8,5 | 24 | 10,0 |
| 7 | 8,2 | 25 | 8,5 |
| 8 | 9,2 | 26 | 9,7 |
| 9 | 10,5 | 27 | 9,2 |
| 10 | 10,5 | 28 | 10,6 |
| 11 | 10,3 | 29 | 10,4 |
| 12 | 10,3 | 30 | 10,4 |
| 13 | 10,7 | 31 | 9,3 |
| 14 | 10,7 | 32 | 9,5 |
| 15 | 10,7 | 33 | 9,2 |
| 16 | 10,5 | 34 | 10,6 |
| 17 | 8,8 | 35 | 9,9 |
| 18 | 10,8 | 36 | 10,0 |
| 37 | 9,7 | 69 | 9,4 |
| 38 | 10,4 | 70 | 10,1 |
| 39 | 10,7 | 71 | 10,6 |
| 40 | 9,1 | 72 | 10,2 |
| 41 | 10,0 | 73 | 10,2 |
| 42 | 10,3 | 74 | 10,6 |
| 43 | 9,9 | 75 | 10,5 |
| 44 | 10,0 | 76 | 10,2 |
| 45 | 10,8 | 77 | 10,2 |
| 46 | 9,9 | 78 | 10,1 |
| 47 | 9,1 | 79 | 10,5 |
| 48 | 10,2 | 80 | 10,4 |
| 49 | 10,6 | 81 | 10,5 |
| 50 | 9,5 | 82 | 10,7 |
| 51 | 10,0 | 83 | 10,6 |
| 52 | 10,3 | 84 | 9,8 |
| 53 | 9,4 | 85 | 10,2 |
| 54 | 10,2 | 86 | 10,5 |
| 55 | 10,0 | 87 | 10,6 |
| 56 | 10,6 | 88 | 10,5 |
| 57 | 10,2 | 89 | 10,1 |
| 58 | 10,2 | 90 | 9,7 |
| 59 | 10,1 | 91 | 9,6 |
| 60 | 10,3 | 92 | 9,9 |
| 61 | 10,7 | 93 | 10,0 |
| 62 | 10,6 | 94 | 10,2 |
| 63 | 9,9 | 95 | 9,7 |
| 64 | 9,9 | 96 | 9,7 |
| 65 | 10,4 | 97 | 9,9 |
| 66 | 10,5 | 98 | 10,0 |
| 67 | 10,0 | 99 | 10,1 |
| 68 | 10,6 | 100 | 9,8 |
| 101 | 10,2 | 133 | 10,3 |
| 102 | 10,4 | 134 | 10,2 |
| 103 | 10,5 | 135 | 10,3 |
| 104 | 10,5 | 136 | 10,0 |
| 105 | 9,2 | 137 | 10,3 |
| 106 | 9,6 | 138 | 10,6 |
| 107 | 9,8 | 139 | 10,1 |
| 108 | 10,7 | 140 | 10,5 |
| 109 | 10,2 | 141 | 10,2 |
| 110 | 9,7 | 142 | 10,6 |
| 111 | - | 143 | 10,1 |
| 112 | 10,4 | 144 | 10,5 |
| 113 | 10,3 | 145 | 10,7 |
| 114 | 9,8 | 146 | 10,5 |
| 115 | 9,2 | 147 | 10,3 |
| 116 | 10,5 | 148 | 10,4 |
| 117 | 10,0 | 149 | 10,5 |
| 118 | 10,4 | 150 | 10,1 |
| 119 | 10,1 | 151 | 10,2 |
| 120 | 10,3 | 152 | 10,4 |
| 121 | 10,2 | 153 | 10,5 |
| 122 | 10,4 | 154 | 10,5 |
| 123 | 10,2 | 155 | 10,4 |
| 124 | 10,3 | 156 | 9,9 |
| 125 | 10,2 | 157 | 10,1 |
| 126 | 10,3 | 158 | 10,5 |
| 127 | 10,1 | 159 | 10,3 |
| 128 | 9,9 | 160 | 11,0 |
| 129 | 10,5 | 161 | 10,9 |
| 130 | 10,5 | 162 | 10,4 |
| 131 | 9,9 | 163 | 10,4 |
| 132 | 10,4 | 164 | 9,9 |
| 166 | 10,2 | 184 | 10,4 |
| 167 | 10,4 | 185 | 10,7 |
| 168 | 10,3 | 186 | 10,4 |
| 169 | 10,3 | 187 | 9,7 |
| 170 | 10,7 | 188 | 10,7 |
| 171 | 10,3 | 189 | 10,8 |
| 172 | 10,1 | 190 | 10,4 |
| 173 | 10,2 | 191 | 10,7 |
| 174 | 10,4 | 192 | 10,7 |
| 175 | 10,0 | 193 | 10,6 |
| 176 | 10,7 | 194 | 10,5 |
| 177 | 10,3 | 195 | 10,7 |
| 178 | 10,3 | 196 | 10,6 |
| 179 | 10,4 | 197 | 10,7 |
| 180 | 10,3 | 198 | 10,6 |
| 181 | 10,8 | 199 | 10,7 |
| 182 | 9,6 | 200 | 10,6 |
| 183 | 10,4 | 201 | 10,8 |
| 184 | 9,7 | 202 | 10,9 |
1. Соединение формулы (I):
где
R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил);
R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу);
R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом);
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5-или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу;
R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом);
R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы содержащей азот, кислород или серу;
где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил;
если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом;
R42 представляет собой C1-6алкил;
R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56);
R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой NR7C(O)R8.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R8 представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный группой галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где R5 представляет собой метил, этил или пропил, замещенный пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, гомоморфолинилом или гомопиперазинилом.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4:
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8 для лечения PDE4(фосфодиэстераза 4)-опосредованного болезненного состояния.
10. Способ лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния у млекопитающего, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск развития указанного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8.
