Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена

Авторы патента:

Князева Екатерина Александровна (RU)

Владельцы патента RU 2515500:

Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена путем взаимодействия 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя. Технический результат: разработан новый способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена, который является основным исходным соединением для получения биологически активных соединений, отличающийся упрощением технологического процесса и уменьшением стоимости производства за счет использования доступного реагента, проведения реакции без растворителя и уменьшения общего времени протекания реакции. 3 пр.

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 4-

азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (I), который является основным исходным соединением для получения соединений, обладающих высокой фармакологической активностью. В частности, производные 1,2,4-триазола, конденсированные с 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундеканом, выступают в качестве ингибитора фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа I (lip-HSD-1 или HSD-1) [1]. Амидины, полученные конденсацией метилового эфира 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (I) с различными моно- и диалкиламинами, обладают высокой активностью против вирусов гриппа типа А Swine, А 2 Japan, В Johannesburg и парагриппозной инфекции Sendai, а так же обладают способностью понижать кровяное давление [2].

Данным изобретением решена задача получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) - ключевого исходного соединения для ряда биологически активных веществ.

Известны методы синтеза 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) [1, 2] и 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) [3]. Однако приведенные методы имеют ряд недостатков:

1. Использование дорогостоящих и высокотоксичных реагентов.

2. Длительное время протекания реакции.

3. Применение абсолютных растворителей.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является обработка 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) эквимольным количеством диметилсульфата в абсолютном бензоле [2]. Проведение реакции таким способом требует длительной (22 ч) выдержки реагентов в кипящем бензоле. Существенными недостатками этого метода являются необходимость использовать абсолютный растворитель и длительное время проведения реакции.

Альтернативный подход к получению 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I) предложен авторами [1] и заключается в обработке 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) метиловым эфиром трифторметансульфокислоты в хлористом метилене. Несмотря на то что реакция протекает в течение 20 мин при температуре кипения хлористого метилена, для достижения удовлетворительного выхода необходимо использование трехкратного избытка дорогостоящего метилового эфира трифторметансульфокислоты, что неоправданно с экономической точки зрения.

Известен способ получения 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.1']ундец-4-ена, заключающийся во взаимодействии 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) с эквимольным количеством тетрафторбората триэтилоксония в безводном хлористом метилене в течение 16 ч [3]. Однако ввиду высокой стоимости и токсичности тетрафторбората триэтилоксония использование его представляется нецелесообразным. Длительное время проведения реакции является дополнительным недостатком этого метода.

Полученный нами технический результат - более простой в техническом отношении и экономически эффективный способ получения 5-метокси-4-азатрицикло [4.3.1.1^3,8] ундец-4-ена (I).

Технический результат достигается тем, что синтез целевого соединения проводили путем метилирования 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) с диметил сульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1,5 без растворителя в течение 3-9 ч при 60-120°С. Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Дальнейшей экстракцией из водного раствора хлористым метиленом с последующим упариванием растворителя получали необходимый 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 ^3,8]ундец-4-ен (I) с выходами, близкими к количественным.

Основные отличительные признаки предлагаемого метода можно сформулировать следующим образом:

1. В предлагаемом методе в качестве алкилирующего агента используется диметилсульфат, являющийся более доступным в сравнении с описанными выше реагентами.

2. Проведение реакции без растворителя полностью соответствует принципам «зеленой химии» и позволяет избежать дополнительных временных затрат на абсолютизацию и регенерацию растворителей.

3. Значительно сокращается время проведения реакции (с 22 ч [2] или 16 ч [1] до 3 ч).

4. Предлагаемый метод не предполагает использование инертной атмосферы, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Получение исходного 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) проводили по ранее описанному методу [4].

Выполнение метода

Строение синтезированного соединения подтверждено данными ИК и масс-спектров, контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализы проводились на газовом хроматографе «Кристалл 2000М». ИК-спектр записан на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках бромида калия либо в тонком слое в призмах. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «Finnigan Trace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе “Euro Vector ЕА-3000”.

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена (I)

Пример 1. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) и 18.90 г (14.18 мл, 0.150 моль) диметилсульфата выдерживали 9 ч при 60°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.47 г (92%). n_D ²⁰=1.6383. ИК-спектр, см^-1: 2912 (Ad), 1685 (C=N), 1442 (СН₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 179 (100) [М⁺]; 164 (53) [М⁺-СН₃]; 148 (24) [М⁺-ОСН₃]; 136 (25) [M⁺-OCH₃-N-CH₂]; 122 (23) [М⁺-57]. Найдено, %: С 73.64; Н 9.60; N 7.82. C₁₁H₁₇NO. Вычислено, %: С 73.70; Н 9.56; N 7.81.

Пример 2. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) и 15.75 г (11.82 мл, 0.125 моль) диметилсульфата выдерживали 6 ч при 90°С при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 17.18 г (96%).

Пример 3. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она (II) и 12.60 г (9.45 мл, 0.100 моль) диметилсульфата выдерживали 3 ч при 120°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ до слабощелочной среды, экстрагировали СНСl₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.65 г (93%).

Литература

[1] Патент WO 2004/106294 А2. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1. / Waddell ST., Santorelli G.M., Maletic M.M., Leeman A.H. -Заявлено 29.05.2003. - Опубликовано 26.05.2004

[2] Keizer V. G., Korsloot J. G., Derivatives of 4-azahomoadamantane. Their synthesis and biological evaluation// J. Med. Chem., vol. 5,1971, p.411-415

[3] Dourin A., Winter D.K., Pichette S., Auber-Nicol S., Lessard J., Spino C. Photochemical Rearrangement of 7V-mesyloxylactams: stereospecific formation of N-heterocycles. // J. Org. Chem., vol. 76,2011,164-169

[4] Korsloot J. G., Keizer V. G., The Beckmann rearrangement of adamantanone oxime// Tetrahedron Lett., 1969, vol.40, p.3517-3520.

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундец-4-ена реакцией 4-азатрицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы.

Макроциклические ингибиторы серинпротеазы // 2490272

Алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе // 2489436

Средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов // 2487876

Изобретение относится к средству, представляющее собой одно из производных N-замещенного 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октана общей формулы (I) (соединения 1-3), где R=1,4-замещенный бут-2-ин - для (1), 1,5-замещенный пентан - для (2), 1,4-диметилфенил для (3), проявляющее противовирусную активность в отношении ДНК-вирусов.

Макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с // 2486190

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R 1, R3 и R4 указаны в п.1 формулы. .

Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения // 2478638

Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы где где Ar=Ph, С6Н4 Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4 Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре.

Способ обработки фторида // 2475448

Изобретение относится к способу получения [ 18F]фторидного раствора, включающему: (1) приведение раствора [18F]фторида в воде в контакт со связанным с твердым носителем криптандом формулы (I) при рН меньше 5 с образованием комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) (2) удаление избытка воды из комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II); (3) промывку комплекса криптанд-[18F]фторид формулы (II) раствором основания, подходящим образом основания, имеющего рКа, равный по меньшей мере 9, для высвобождения [18F]фторида в раствор.

Новые соединения 707 и их применение // 2472781

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R1 выбран из Н, (С1 -С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (СН2)а-Х-Аr и (CR101R102 )a-X-Ar, где указанный (С1-С6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; R2 выбран из Н и (С 1-С6)алкила; R3 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и (CH2)d-Y; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH 2)d-Y, R2 выбран из Н; R4 и R5 независимо выбраны из Н, (C1-С 6)алкила и галогено; R6 представляет собой (С 3-С7)циклоалкил; R7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(СН2)е -O-(С1-С6)алкил, -(СH2) е-S(О)f(C1-C6)алкил, -(CH 2)е-N(R10)-(C1-C6 )алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С 6)алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR8 R9, -NR8R9 и -С(O)ОН, где (С 1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12R13; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR16R17, где R16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С1-С6)алкил, где указанный -(C1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R18); R8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С1-С6 )алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21; R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24; R10, R 18, R19, R20, R21, R 22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R28 выбран из Н, (С 1-С6)алкила и -С(O)O-(С1-С6 )алкила; R101 представляет собой (С1-С 6)алкил; R102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам.

Соединения ди(ариламино)арила // 2463299

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Лиганды для g-белок сопряженных рецепторов // 2454416

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его солям и сольватам в качестве лигандов для G-белок сопряженных рецепторов а также к библиотеке, состоящей из элементов, которые представляют собой соединения формулы (I).

Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике // 2522586

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na+/H+. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.

Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 // 2526256

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.

Поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения // 2527256

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы. Указанный технический результат достигается в производном 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой Данный технический результат достигается в способе синтеза производного 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (C47H100Br4N4), в котором бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°С в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью // 2534903

Изобретение относится к новым макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1). Соединения обладают антихолинэстеразной активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости. Соединения также могут найти применение при лечении глаукомы, атонии кишечника, алкоголизма, шизофрении, маниакально-депрессивных психозов, травматических повреждений мозга, расстройств сна и др. В формуле (1) (1) X=NO2,Y=(CH2)4(1a);X=CN,Y=(CH2)4(1b);X=NO2,Y=C6H4(1c);X=CN,Y=C6H4(1d). 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана // 2537390

Изобретение относится к химии биологически активного анальгетика неопиоидного действия 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, а именно к способу получения его экзо-изомера путем изомеризации эндо-изомера в присутствии сильных оснований в растворе апротонного растворителя при комнатной температуре. Предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептан с высоким выходом. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

Способ получения азабициклических соединений // 2543622

Изобретение относится к способу получения соединения 7 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических соединений. Способ включает контактирование транс-4-аминоциклогексанола с ВОС-ангидридом (ди-трет-бутилдикарбонатом) в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания для получения соединения формулы А контактирование соединения формулы А с метансульфонилхлоридом в присутствии растворителя и, необязательно, в присутствии основания для получения соединения формулы В контактирование соединения формулы В с трифторуксусной кислотой в присутствии растворителя для получения соединения формулы С ; и контактирование соединения формулы С с гидроксидом в присутствии растворителя для получения соединения формулы 7. Описан способ получения соединения формулы 7а включающий контактирование соединения 7 с HCl. 15 з.п. ф-лы, 1 ил.

Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза // 2553989

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения твердых форм N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 1 формы A, А-HCl, B и B-HCl). А также описываются способы получения промежуточных соединений 2 и 3-HCl. Технический результат: разработаны способы получения соединения 1 в твердой форме, полезные в качестве модуляторов CFTR. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 22 ил., 11 табл., 8 пр.

Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида // 2568608

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым твердым формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (формы A-HCl, формы B, формы B-HCl). Также изобретение относится к фармацевтической композиций на основе формы A-HCl, или формы B, или формы B-HCl, или их комбинации; к способу лечения заболеваний, вызванных мутацией в CFTR; к способу модулирования CFTR-активности в биологическом образце. Технический результат: получены новые стабильные твердые формы N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, обладающие биологической активностью. 10 н. и 22 з.п. ф-лы, 24 ил., 13 табл., 8 пр.

Производные n-[(1н-пиразол-1-ил) арил]-1н-индола или 1н-индазол-3-карбоксамида, их получение и их применение в качестве антагонистов p2y12 // 2572593

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), фармацевтической композиции, их содержащей, и к их применению в качестве антагонистов P2Y12 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 16 табл., 21 пр. (A)

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]