Оксазолидиниловые антибиотики

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R¹ представляет собой алкоксигруппу или галоген; U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N; "----" обозначает связь или отсутствует; W представляет собой СН или N, или если "----" отсутствует, тo W представляет собой СН₂ или NH, при условии, что U, V и W не все представляют собой N;

А представляет собой связь или СН₂; R² представляет собой Н, или если А обозначает СН₂, то также может представлять собой ОН; m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1; D представляет собой СН₂ или связь; G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в мета- и/или пара-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой одну из групп G¹ и G²: где Z¹, Z² и Z³ каждый представляет собой СН; и Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S; при этом следует иметь в виду, что если m и n каждый равен 0, тогда А представляет собой СН₂; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения бактериальной инфекции, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество. Технический результат - оксазолидиновые соединения, предназначенные для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальных инфекций. 3 н. и 11 з.п.ф-лы, 8 сх., 2 табл., 33 пр.

R¹

 

Настоящее изобретение относится к новым оксазолидиниловым антибиотическим соединениям, к фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное воздействие на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия постепенного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus. Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp.и Pseudomonas aeruginosa, i.

главных источников инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарственных средств и вызывает трудности при лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к р-лактаму, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. aeruginosa являются резистентными по отношению к Р-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственно-резистентных грамм-отрицательных штаммов таких, как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, равномерно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp.или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Поэтому в медицине существует большая потребность в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамм-отрицательных бактерий таких, как A. baumannii, ESBL-продуцирующие Е. coli и Klebsiella штаммы и Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

Помимо этого, микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

Нафтиридин-2-оновые и хинолин-2-оновые антибиотические соединения уже были описаны в следующих публикациях: WO 2006/134378, WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/006648, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071964 и WO 2008/071981.

Хинолин-, нафтиридин- или хиноксалин-спирооксазолидиноновые антибиотические соединения были, кроме того описаны в WO 2008/026172.

Авторами заявки предложен в настоящее время новый класс оксазолидиниловых антибиотиков, соответствующих формуле (I), приведенной ниже.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены далее:

i) Изобретение, прежде всего, относится к соединениям формулы (I)

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (предпочтительно, метоксигруппу) или галоген (предпочтительно, фтор);

U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СИ или N;

обозначает связь или отсутствует;

W представляет собой СН или N или, когда отсутствует, W представляет собой СН₂ или NH,

при условии, что U, V и W не все представляют собой N;

А представляет собой связь или СН₂;

R² представляет собой И или, при условии, что А представляет собой CH₂, может также представлять собой ОН;

m и n каждое независимо друг от друга равно 0 или 1;

D представляет собой СН₂ или связь;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом С_1-3алкоксизаместитель, предпочтительно, представляет собой линейную С_1-3алкоксигруппу и находится в п-положении, или G представляет собой одну из групп G¹ и G²

где

Z¹, Z² и Z³ каждый представляет собой СH, или Z¹ и Z² каждый представляет собой СН и Z³ представляет собой N, или Z¹ представляет собой СН, Z² представляет собой N и Z³ представляет собой СН или N, или Z¹ представляет собой N и Z² и Z³ каждый представляет собой СН; и

Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S;

при этом следует иметь в виду, что если тип каждое равно 0, тогда А представляет собой СН₂;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Упомянутые определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутнл и трет-бутил. Термин "С_1-халкил" (х представляет собой целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до х атомов углерода. Предпочтительными алкильными группами являются метил и этил. Наиболее предпочтительной алкильной группой является метил.

Термин "алкоксигруппа", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин "С_х-уалкоксигруппа" (при этом, х и у каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, данному выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, C_1-3алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными примерами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

В этой патентной публикации связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже

представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил.

Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, в частности, меченные с помощью Н (дейтерия) соединения формулы (I), при этом меченные соединения идентичны соединения формулы (I) и отличаются лишь тем, что в них один или более атомов замещены атомом, имеющим такой же атомный номер, но отличающимся по атомной массе от атомов, встречающихся в природе. Меченные изотопом соединения, в частности, меченные ²Н (дейтерием) соединения формулы (I), и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерием) приводит к более значительной метаболической стабильности, что, например, в условиях in vivo увеличивает период полураспада или уменьшает требуемое дозирование, или может приводить к уменьшенному ингибированию Р450 ферментов, что улучшает профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) совсем не мечены изотопом. Изотопически меченные соединения формулы (I) могут быть получены аналогично методам описанным далее, но с использованием подходящего изотопного варианта соответствующих реагентов или исходных веществ.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин "комнатная температура", используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X", относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно", расположенный перед температурой "Y" относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые также являются соединениями формулы (I_CE)

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу (предпочтительно, метоксигруппу);

V представляет собой СH;

U и W каждый представляет собой СН и обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой N и обозначает связь, или U и W каждый представляет собой N и обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой СН₂ и отсутствует;

А представляет собой связь или СН₂;

R² представляет собой Н или, при условии, что А представляет собой СН₂, может также представлять собой ОН;

m и n каждое независимо друг от друга равно 0 или 1;

D представляет собой СН₂ или связь;

G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными из алкила (предпочтительно, метила) и галогена (предпочтительно, фтора), или G представляет собой одну из групп G¹ и G^2,

,

где Q представляет собой О или S;

при этом следует иметь в виду, что, если тип каждое равно 0, тогда А представляет собой СН₂;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I_CE).

iii) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), представленные выше в вариантах i) или ii), должны быть такими, в которых R¹ представляет собой алкоксигруппу или фтор (и предпочтительно, C_1-3алкоксигруппу, в частности, метоксигруппу или этоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу).

iv) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах i), ii) или iii), где обозначает связь.

v) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения iv), соединения формулы (I), представленные выше в варианте iv), должны быть такими, в которых W представляет собой СH.

vi) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения iv), соединения формулы (I), представленные выше в варианте iv), должны быть такими, в которых W представляет собой N.

vii) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах i), ii) или iii), где отсутствует.

viii) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения vii), соединения формулы (I), представленные выше в варианте vii), должны быть такими, в которых W представляет собой CHz.

ix) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения vii), соединения формулы (I), представленные выше в варианте vii), должны быть такими, в которых W представляет собой NH.

х) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах осуществления изобретения i)-ix), в которых V представляет собой СН.

xi) Согласно одному под-варианту главного варианта осуществления настоящего изобретения х), соединения формулы (I), представленные выше в главном варианте осуществления изобретения х), должны быть такими, в которых U представляет собой СН.

xii) Согласно другому под-варианту главного варианта осуществления изобретения х), соединения формулы (I), представленные выше в главном варианте осуществления изобретения х), должны быть такими, в которых U представляет собой N.

xiii) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным в одном из вариантов осуществления изобретения i)-ix), в которых V представляет собой N.

xiv) Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в варианте осуществления изобретения i)-xiii), в которых А представляет собой связь.

xv) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xiv), должны быть такими, в которых тип каждый представляет собой 1.

xvi) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в варианте осуществления изобретения i)-xiii), в которых А представляет собой СН;.

xvii) Согласно одному под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых тип каждый представляет собой 0.

xviii) Согласно другому под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых одно из m и п равно 0, а другое равно 1.

xix) Согласно еще одному под-варианту варианта осуществления изобретения xvi), соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xvi), должны быть такими, в которых тип каждое равно 1.

хх) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения xvi)-xix), в которых R представляет собой Н.

xxi) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения xvi)-xix), в которых R представляет собой ОН.

xxii) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxi), в которых D представляет собой СН₃.

xxiii) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxi), в которых D представляет собой связь.

xxiv) Один главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), в которых G представляет собой группу формулы G, или в варианте, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), группу G¹.

xxv) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxiv), должны быть такими, в которых каждый из Z, Z hz, если присутствует, представляет собой СН (то есть, G представляет собой 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил).

xxvi) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), в которых G представляет собой группу формулы G², или в варианте, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), группу G².

xxvii) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxvi), должны быть такими, в которых X, если присутствует, представляет собой СН (т.е., G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил).

xxviii) Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), представленным выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxiii), или в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом С_1-3алкоксизаместитель, если присутствует, предпочтительно представляет собой линейную С_1-3алкоксигруппу, находящуюся в п-положении, или в вариантах, относящихся к варианту осуществления изобретения ii), где G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С_1-4алкила и галогена (предпочтительно, фтора).

xxix) Предпочтительно, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxviii), должны быть такими, в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы и галогена (предпочтительно, фтора), при этом метокси- или этоксизаместитель, если присутствует, находится в п-положении, или в варианте осуществления изобретения, относящемся к варианту осуществления изобретения ii), такими, в которых G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно замещена в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила и фтора.

ххх) В частности, соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения xxviii), должны быть такими, в которых G представляет собой 3-фтор-4-метилфенил.

xxxi) Согласно одному особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), приведенные выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxx), должны иметь стереохимию, представленную ниже.

xxxii) Согласно другому особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы (I), приведенные выше в одном из вариантов осуществления изобретения i)-xxx), должны иметь стереохимию, представленную ниже.

xxxiii) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I), представленные выше в варианте осуществления изобретения i) или ii):

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

1-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-(7-мeтoкcи-2-oкco-3,4-дигидpo-2H-xинoлин-l-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хиноксалин-2-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-{(R)-5-[(R)-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(5)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xxxiv) Далее объект настоящего изобретения относится к следующим соединениям формулы (I), представленным выше в вариантах осуществления изобретения i) или ii):

6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[4-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

1-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1 -илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;

1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1Я-хиноксалин-2-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(R)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[(R)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-{(S)-5-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((S)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

6-((R)-5-{2-[(S)-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4Д-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

4-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он;

а также к их солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям).

xxxv) Изобретение, в частности, относится к группам соединений формулы (I), выбранных из соединений, указанных в варианте осуществления изобретения xxxiii), эти группы соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления изобретения iii)-xxxii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

xxxvi) Изобретение также относится к группам соединений формулы (I), выбранных из соединений, указанных в варианте осуществления изобретения xxxiv), эти группы соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления изобретения ih)-xxxii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I) согласно изобретению, то есть согласно одному из вариантов i)-xxxvi), являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности, всех типов органических материалов, например, полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов. Они поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcusfaecalis, E.faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticis или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, р-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то-есть, S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium MUHUtissimum, Clostridium spp.или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистую болезнь, связаннуюе с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для изготовления лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis. Bacillus cereus. Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) применяются, кроме того, при лечениее протозоальных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodiumfalciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carimi, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примеров и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для приготовления лекарственного средства, и вследствие этого являются подходящими для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения (особенно для лечения) бактериальной инфекции. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi), или его фармацевтически приемлемой соли, для профилактики или лечения (особенно для лечения) бактериальной инфекции.

Таким образом, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xcv) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для изготовления лекарственного средства и являются подходящими для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию), бактериемию, эндокардит, интраабдоминальные инфекции, желудочно-кишечные инфекции, Clostridium difficile инфекции, инфекции мочевого тракта, инфекции, передаваемые половым путем, инфекции, вызываемые инородными телами, остеомиелит, болезнь Лайма, топические инфекции, офтальмологические инфекции, туберкулез и тропические заболевания (например, малярию), и особенно, для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая приобретенную госпитальную пневмонию), бактериемию.

Так же, как и в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных как, например, свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) в этом описании (и особенно в вариантах осуществления изобретения, представленных выше) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители и/или разбавители и/или добавки, и может также содержать дополнительно известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, ReMHHgton, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект изобретения относится к способу профилактики и лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающемуся во введении указанному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) согласно одному из вариантов i)-xxxvi) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые ссылки и (под-)варианты осуществления изобретения, указанные для соединений формулы (I) (будь то сами соединения, их соли, композиции, содержащие соединения или их соли, применения соединений или их солей и т.п.) применимы также к соединениям формулы (I_CE)-

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть также использованы для дезинфекции, то есть для удаления патогенных микробов и бактерий с поверхности инструментов или асептической очистки воздушного пространства и самих помещений. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с настящим изобретением с использованием методов, описанных далее.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СN)₆, К₂СО₃ и К₂O_sO₄ 2Н₂O, AD-смесь β -1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, К₃Fе(СN)₆, К₂СО₃ и K₂O_sO₄ 2Н₂О, Бок -трет-бутоксикарбонил, Bs - 4-бромфенилсульфонил, Кбз -бензилоксикарбонил, КК - колоночная хроматография на силикагеле, КДИ -1,1 -карбонилдиимидазол, ДХМ - дихлорметан, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭСИ -ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et -этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флюоренилметоксикарбонил, гекс -гексан, гепт -гептан, ч - час(ы), КНМДС - гексаметилдисилазид калия, ЖХ - жидкостная хроматография, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, MeCN -ацетонитрил, МеОН - метанол, мин - минута, Ms - метансульфонил (мезил), MS - масс-спектроскопия, n-BuLi - н-бутиллитий, Nf- нонафторбутансульфонил, NMO - N-оксид N-метилморфолина, Ns - 3-нитрофенилсульфонил, Pd/C -палладий на угле, Pd(OH)₂/C - дигидроксид палладия на угле, Ph - фенил, Руr - пиридин, рац - рацемический, КТ - комнатная температура, ТБАФ -тетрабутиламмонийфторид, ТБДМС - трет-бутилдиметилсилил, ТБДФС - трет-бутилдидифенилсилил, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, ТЭА -триэтиламин, Tf - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТТФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, Ts - п-толуолсульфонил.

Общие синтетические методы:

Общий синтетический метод 1 (алкилирование амина):

Соответствующие аминопроизводные вводят в реакцию с соответствующими производными, содержащими группу Y¹, Y² или Y³, где Y¹, Y² и Y³ каждая независимо друг от друга представляет собой OMs, OTf, OTs, Cl, Вr или I, в присутствии неорганического основания такого, как К₂СО₃, СsСО₃, или органического основания такого, как ТЭА, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ или ДМСО, при температуре от 0°С до +80°С. Детали могут быть найдены в публикации: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Groups Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section Amines, p.779.

Общий синтетический метод 2 (удаление аминозащитных групп):

Бензилкарбаматные защитные группы удаляют посредством гидрирования над катализатором из благородного металла (например, Pd/C или Pd(OH)₂/C). Бок-группу удаляют в кислых условиях таких, как НСl в органическом растворителе, таком, как МеОН или диоксан, или неразбавленная или разбавленная ТФК в растворителе, таком, как ДХМ. Кроме того, общие методы удаления аминозащитных групп описаны в публикации: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 3 (удаление гидроксильных защитных групп):

Силильные сложноэфирные группы удаляют, используя либо источники фтор-аниона такие, как ТБАФ в ТГФ, в температурном интервале от 0°С до +40°С, или HF в MeCN в температурном интервале от 0°С до +40°С, либо используя кислые условия такие, как АсОН в смеси ТГФ/МеОН или НСl в МеОН. Другие методы, применяемые для удаления ТБДМС и ТБДФС групп, представлены в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 133-139 и 142-143, соответственно (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.). Кроме того, общие методы удаления защитных спиртовых групп описаны в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

В особом случае алкилкарбоксильной защитной группы свободный спирт может быть получен под действием неорганического основания такого, как К₂СО₃, в растворителе таком, как МеОН.

Общий синтетический метод 4 (активация спирта):

Спирт вводят в реакцию с BsCI, MsCI, NfCl, NsCl, TfCl или TsCl в присутствии органического основания такого, как ТЭА, ДИПЭА или пиридин, в сухом апротонном растворителе таком, как ДХМ, ТГФ или пиридин, в температурном интервале от -10°С до 25°С. Альтернативно, спирт может быть введен в реакцию с Ms₂O или Tf₂O. Активированное промежуточное соединение может быть далее превращено в его соответствующее йод- или бромпроизводное посредством реакции активированного спирта с Nal или NaBr в растворителе таком, как ацетон.

Общий синтетический метод 5 (окисление спиртов):

Спирты могут быть превращены в соответствующие альдегиды или кетоны посредством окисления по Шверну (см.: D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) или Дессу-Мартину (см.: D.B. Dess и J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155), соответственно.

Общий синтетический метод 6 (цис-дигидроксилирование):

Диол получают дигидроксилированием соответствующего этиленового производного, используя каталитические количества тетроксида осмия в присутствии со-оксиданта такого, как N-MO, в водном растворителе таком, как смесь ацетона с водой или ДХМ с водой (см.: Cha, J. К. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795). Хиральные цис-диолы получают с использованием AD-смеси а или AD-смеси Р в присутствии метансульфонамида в смеси воды с 2-метил-2-пропанолом, как описано в Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Ориентация введения зависит от хирального лиганда, содержащегося в AD-смеси: или лиганда, основанного на дигидрохинине, в AD-смеси а, или лиганда, основанного на дигидрохинидине, в AD-смеси р.

Общий синтетический метод 7 (защита спиртов):

Спирты защищают, превращая их в сложные силильные эфиры (обычно ТБДМС или ТБДФС сложные эфиры). Спирт вводят в реакцию с требуемым силилхлоридом (ТБДМСС1 или ТБДФСС1) в присутствии основания такого, как имидазол или ТЭА, в растворителе таком, как ДХМ или ДМФ, в температурном интервале от +10°С до +40°С. Методы, включающие другие спиртовые защитные группы, описаны в публикации: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 8 (гидрирование двойной связи):

Ненасыщенные производные, растворенные в растворителе таком, как МеОН, ЭА или ТГФ, гидрируют над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C или Pd(OH)₂/C, или над Ni Ренея. В конце реакции катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Альтернативно, восстановление осуществляют путем каталитической обменной гидрогенизации с использованием Pd/C и формиата аммония в качестве источника водорода.

Общие препаративные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть изменены специалистом в области техники путем обычно принятой оптимизации методик.

В разделах a)-f), представленных далее, описываются общие методы получения соединений формулы (I). В этих разделах, если не указано иначе, общие группы или целые числа m, n, R¹, R², А, В, D, U, V, W, G и Q и необязательно связь имеют значения согласно формуле (I). Другие используемые аббревиатуры приведены в экспериментальной части. В некоторых примерах общие группы U, V, W, R² и G могут отличаться от изображенных в примерах и в представленных ниже схемах, так как требуют использования защитных групп.Применение защитных групп хорошо известно из области техники (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

а) Соединения формулы (I) могут быть получены посредством реакции соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

,

где Y¹ обозначает галоген такой, как бром или йод, или группу OSO₂R³, где R^a обозначает алкил, СF₃ или толил и р равно 1 или 2, с использованием общего реакционного метода 1.

b) Соединения формулы (I) могут быть получены посредством реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)

где Y² обозначает галоген такой, как бром или йод, или группу OSO₂R^a, где R^a обозначает алкил, СF₃ или толил, с использованием общего реакционного метода 1.

с) Соединения формулы (I), где А обозначает СН₂ и R² обозначает ОН, могут быть получены посредством реакции соединения формулы (IV), представленного выше в разделе b), с соединением формулы (VI)

в присутствии Сs₂СО₃ или NaH в полярном растворителе таком, как ДМФ, в температурном интервале от 60°С до 140°С.

d) Соединения формулы (I), где W обозначает N и "----" обозначает связь, могут быть получены посредством реакции соединения формулы (VII)

(VII) с соединением формулы CHOCOOR^b, где R^b обозначает алкил, или с алкилбромацетатом в присутствии основания такого, как К₂СО₃, с последующей циклизацией в кислой среде такой, как АсОН в горячем толуоле, и ароматизацией путем обработки MnO₂ или Н₂О₂.

е) Соединения формулы (I), кроме того, могут быть получены посредством реакции соединения формулы (VIII)

с соединением формулы (IX)

,

где X^a представляет собой OTf или галоген такой, как хлор, бром или йод. Эту реакцию проводят в условиях, описанных для катализируемого металлами N-арилирования 2-оксазолидинонов или амидов, в частности, с использованием Cul и 1,1,1-трис(гидроксиметил)этана в присутствии Сз₂СО₃ (Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612), или Pd(OAc)₂ и DPEphos в присутствии К₃РO₄, с последующим, при необходимости, удалением защитной группы PG⁰ согласно общему реакционному методу 2.

f) Соединения формулы (I), где W обозначает СН₂ или NH и отсутствует, могут быть получены посредством реакции гидрирования соответствующих соединений формулы (I), где обозначает связь, согласно общему реакционному методу 8 или путем восстановления соответствующих соединений формулы (I) с помощью NaBH₄ в растворителе таком, как EtOH.

Соединения формулы (I), полученные таким образом, могут быть, при небходимости, превращены в их соли, предпочтительно, в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, всякий раз, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с помощью методов, известных любому специалисту в области техники, например, путем получения и разделения диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе такой, как Regis Whelk-01(R,R) (10 мкм) колонка, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) колонка, или Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм) колонка. Типичные условия проведения хиральной ВЭЖХ включают изократную смесь элюента A (EtOH, в присутствии или отсутствии амина такого, как триэтиламин, диэтиламин) и элюента В (гексан), при скорости истечения от 0,8 до 150 мл/мин. Соединения формулы (I), полученные в виде смесей диастереомеров, могут быть разделены путем комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и методов кристаллизации.

Получение соединений формул (II)-(IX):

Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 1.

На схеме 1, Y³ обозначает галоген такой, как бром или йод, или группу OSO₂R^a где R^a обозначает алкил, СF₃ или толил, и PG¹ обозначает аминозащитную группу такую, как Кбз, Бок или Фмок.

Соединения формулы (I-1), где А обозначает СН; или связь и R² обозначает Н, или, при условии, что А обозначает СН₂, R² может также обозначать ОН, вводят в реакцию с соединениями формулы (IV) (общий реакционный метод 1). Аминозащитная группа в промежуточном соединении (1-2) может быть затем удалена (общий реакционный метод 2) с получением соединений формулы (II). Соединения формул (1-2) и (II), где отсутствует, могут быть получены посредством гидрирования соединений формул (1-2) и (II), где обозначает связь, или путем восстановления их с использованием NaBH₄ в растворителе таком, как ЕtOН.

Соединения формулы (III) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 2.

Схема 2

На схеме 2, PG² представляет собой спиртовую защитную группу такую, как C(O)R^b, где R^b обозначает алкил, или ТБДМС или ТБДФС.

Соединения формулы (III) могут быть получены из соответствующих спиртов формулы (11-2) после активации спиртовой функции (общий реакционный метод 4). Спирты формулы (11-2) могут быть получены с помощью реакции эпоксидов формулы (11-1) с анионами карбаматов формулы GNHCOOR, где R представляет собой алкил или бензил, в присутствии основания такого, как К.НДМС или трет-бутилат лития, с последующим удалением защитной спиртовой группы (общий реакционный метод 3). Альтернативно, эпоксиды формулы (11-1) вводят в реакцию с аминами формулы GNHs в присутствии LiClO₄, образовавшиеся аминоспиртовые производные вводят в реакцию с КДИ, удаляют защитную спиртовую группу, используя общий реакционный метод 3 и получая при этом промежуточные соединения формулы (II-2).

Соединения формулы (IV), где обозначает связь, или являются коммерческими продуктами, (U=V=W=СН; R¹=МеО или F) или могут быть получены согласно известным методам (например, U=N,V=N, W=СH; U=СН, V=N, W=СН; U=N, V=СН, W=N; U=N, V=СН, W=СН; U=СН, V=СН, W=N и R¹=ОМе; см. WO 2008/009700, WO 2006/134378 и J. Heterocycl. Chem. (1986), 23(2), 501-504). Соединения формулы (IV), где U=V=W=СН и отсутствует, могут быть получены согласно WO 2006/134378 или аналогично описанию в WO 2006/090272.

Соединения формулы (V) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 3.

Схема 3

На схеме 3, PG представляет собой защитную спиртовую группу такую, как ТБДМС или ТБДФС.

Соединения формулы (III-1) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (III) (общий реакционный метод 1). Защитная спиртовая группа в промежуточных соединениях формулы (III-2) может быть удалена (общий реакционный метод 3). Полученные спиртовые производные формулы (III-3) могут быть превращены в их соответствующие активированные промежуточные соединения формулы (V) (общий реакционный метод 4).

Соединения формулы (VI) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 4.

Схема 4

Спирты формулы (IV-1) (то есть соединения формулы (III-3) схемы 3, где А обозначает связь) могут быть окислены в соответствующих кетонные аналоги формулы (IV-2) (общий реакционный метод 5). Эти кетоны могут быть затем превращены в соответствующие эпоксидные производные формулы (VI) либо непосредственным эпоксидированием с помощью йодида триметилсульфония, либо путем последовательно проведенных реакции Виттига с метилентрифенилфосфораном с последующим эпоксидированием промежуточных соединений формулы (IV-3) с м-ХПБК.

Соединения формулы (VII) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 5.

Схема 5

На схеме 5, X представляет собой галоген такой, как бром или хлор. Нитропроизводные формулы (V-1) могут вступать в реакцию с промежуточными соединениями формулы (V-2). Полученные промежуточные соединения формулы (V-3) могут быть затем восстановлены в соответствующие аминопроизводные формулы (VII) путем гидрирования над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C, или никелем Ренея. Другие методы восстановления нитросоединений приведены в Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines; p.821.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены, как описано на приведенной ниже схеме 6.

Схема 6

На схеме 6, р представляет собой 1 или 2.

Соответственно, промежуточные соединения формулы (II) могут вступать в реакцию с аллил- или гомоаллилбромидом согласно общему реакционному методу 1. Промежуточные соединения формулы (VI-1) могут быть последовательно дигидроксилированы согласно общему реакционному методу 6, активированы превращением в мономезилаты согласно общему реакционному методу 4 и зациклизованы в присутствии основания такого, как К₂СО₃, в растворителе таком, как МеОН или ТЭА. Полученные эпоксиды формулы (VI-2) могут быть введены в реакцию с азидом натрия с последующим гидрированием над катализатором из благородного металла таким, как Pd/C, или реакцией с РРЬз в присутствии воды. Полученные промежуточные амины реакцией с бензил- или алкилхлорформиатом могут быть превращены в соответствующие карбаматы, после обработки которых с помощью NaH могут быть получены оксазолидиноны формулы (VIII).

Некоторые соединения формулы (IX) коммерчески доступны (например, соединения, где G=G², Q=О и Z-N: CAS 337463-99-7; G=G²,Q=S и Z=СН: CAS 6376-70-1; G=G², Q=О и Z=CH: CAS 7652-29-1).

Соединение формулы (IX), где G обозначает G, Z обозначает N, Q обозначает S и X^a обозначает Сl, могут быть получены, как представлено ниже на схеме 7.

Схема 7

Соответственно, бромпроизводное формулы (VII-1), полученное согласно WO 2008/065198, может быть введено в реакцию с бромацетилбромидом, после чего полученное производное формулы (VII-2) вводят в реакцию с тиоацетатом натрия в присутствии NaOMe, получая при этом соединение формулы (IX), где G обозначает G², Z обозначает N, Q обозначает S и Х^a обозначает Сl.

Соединения формулы (IX), где G обозначает G, Х обозначает СН, Q обозначает О или S и Y⁴ обозначает OTf, и соединения, где G обозначает G¹, каждый из Z¹, Z² и Z³ обозначает СН и Y⁴ обозначает OTf, могут быть получены из соответствующих спиртовых исходных соединений (Х^a=ОН) и Tf₂O согласно общему реакционному методу 4. Последние из соединений являются коммерческими продуктами (CAS 53412-38-7; CAS 10288-72-9) или могут быть получены, как описано в ЕР 106 816.

Получение некоторых промежуточных соединений:

Соединения формулы (1-1) могут быть получены, как представлено ниже на схеме 8.

Схема 8

Соединения формулы (1-1) могут быть получены из соответствующих спиртов формулы (VIII-1) или (VIII-4) с использованием общего реакционного метода 4 (см. схему 8). Исходные спирты формулы (VIII-1) коммерчески доступны. Исходные спирты формулы (VIII-4) могут быть получены из спиртов формулы (VIII-1) в результате окисления (общий реакционный метод 5), реакции Виттига с метилентрифенилфосфораном с последующим цис-дигидроксилированием (общий реакционный метод 6).

Соединения формулы (II-1), где р равно 1 и PG² обозначает C(O)R^b, R^b при этом обозначает алкил, коммерчески доступны. Соединение формулы (11-1), где р равно 2 и PG² обозначает ТБДМС, могут быть получены согласно WO 2007/144423 или ЕР 518672.

Соединения формулы (III-1) могут быть получены путем защиты спиртовой функции соединений формулы (VIII-1) (общий реакционный метод 7) и удаления аминозащитной группы (общий реакционный метод 2).

Соединения формулы (IV-1) соответствуют соединениям формулы (III-3), где А обозначает связь.

Соединения формулы (V-1), где Х^b обозначает бром, R¹ обозначает метоксигруппу или фтор и U обозначает N или СН, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы (V-2) могут быть получены из соединений формулы (V), где Y² обозначает галоген такой, как йод, или OSO₂R^a, где R^a обозначает алкил, СF₃ или толил, путем реакции с NaN₃ с последующим восстановлением с помощью РРh₃ в присутствии воды.

Особые варианты осуществления изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для более детальной иллюстрации изобретения, ни в коей мере не ограничивая его объема.

Примеры

Все температуры приведены в °С. Соединения охарактеризованы с помощью ¹Н-ЯМР (300 МГц) (Varian Oxford); или ¹Н-ЯМР (400 МГц) (Bruker Advance 400); химические сдвиги приведены в м. д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s=синглет, d=дублет, t=триплет, q=квадраплет, р=пентаплет, гекс=гекстет, гепт=гептет, m=мультиплет, br=расширенный, константы взаимодействия приведены в Гц. Альтернативно соединения охарактеризованы с помощью ЖХ-МС (Sciex API 2000 с Agilent 1100 Binary Pump с DAD и ELSD или Agilent quadrupole MS 6140 с Agilent 1200 Binary Pump, DAD и ELSD); с помощью ТСХ (ТСХ-пластины от фирмы Merck, силикагель 60 F₂₅₄); яли с помощью температуры плавления. Соединения очищают с помощью хроматографии на силикагеле 60А. NH₂OH, используемый для колоночной хроматографии, представляет собой 25%-ный водный раствор.

ВЭЖХ проводят на стационарной фазе такой, как колонка быстрого разрешения Zorbax SB С 18 (1,8 мкм), или колонка быстрого разрешения Zorbax Eclipse Plus С 18 (1,8 мкм). Типичные условия проведения ВЭЖХ включают градиент элюента А (вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 с 0,1% муравьиной кислоты, с добавлением или без 5 ммолей/л формиата аммония) и элюента Б (ацетонитрил/вода в соотношении 95:5 с 0,1% муравьиной кислоты, с добавлением или без 5 ммолей/л формиата аммония), со скоростью истечения от 0,8 до 5 мл/мин. Рацематы могут быть разделены на энантиомеры, как описано ранее. Предпочтительные условия для хиральной ВЭЖХ следующие: колонка ChiralPak AD (4,6 х 250 мм, 5 мкм), использование изократной смеси (например, в соотношении 10:90) элюента A (EtOH, в присутствии диэтиламина в количестве, например, 0,1%) и элюента Б (гексан), при комнатной температуре, со скоростью истечения, например, 0,8 мл/мин.

Общие методы:

Метод А (удаление Бок-защитной группы):

Бок-защищенный амин (1 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и обрабатывают Et₃SiH (необязательно; 0,2 мл, 1,1 экв.) и ТФК (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и переносят в смесь ДХМ/водный раствор NH₄OH. Органический слой промывают водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении.

Метод В: алкилирование аминов йодидами:

Раствор амина (1 ммоль), йодида (1 ммоль) и ДИПЭА (1,1 ммолей) в сухом ДМСО нагревают до температуры 70°С до полного завершения реакции (1-3 дня). После охлаждения добавляют воду и этилацетат и фазы разделяют.Водный слой более двух раз экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, после чего остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод С: алкилирование аминов мезилатами

Раствор амина (1,0-2,3 ммолей), мезилата (1 ммоль) и ДИПЭА (1,1 ммолей) в сухом ДМСО нагревают до температуры 70°С до полного завершения реакции (2-5 дней). После охлаждения добавляют воду и этилацетат и фазы разделяют.Водный слой более двух раз экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении, после чего остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Эксперимент А: 6-((5')-5-Иодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1.4]тиазин-3-он

A.i. 6-((8)-3-Хлор-2-гидроксипропиламино)-4Н-бензо[1Л1 тиазин-3-он

Суспензию 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (18,0 г, 100 ммолей; коммерческий продукт) и Ca(OTf)₂ (0,5 экв.) в MeCN (800 мл) нагревают при температуре 50° в течение 1 ч. Затем добавляют (5')-эпихлоргидрин (18,5 г, 200 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и при температуре 45°С в течение 24 ч. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении. После обработки водой и экстракции этилацетатом названное в заголовке промежуточное соединение кристаллизуют из этилацетата, получая бежевое твердое вещество (17,38 г, 64%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 273,2 [М+Н⁺].

A.ii. 6-((8)-5-Хлорметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (A.i) (39,3 г, 144 ммолей) и КДИ (28,0 г, 1,2 экв.) в ТГФ (1 л) нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические слои высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1, ЭА), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (34,2 г, 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 299,1 [М+Н⁺].

A.iii. 6-((8')-5-Йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Смесь промежуточного соединения (A.ii) (14,0 г, 46,9 ммолей) и Nal (3 экв.) в 2-бутаноне (150 мл) нагревают при температуре 85°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором Na₂S₂O₃ (300 мл) и смесью эфир/ЭА (150 мл), энергично перемешивают в течение 10 мин и фильтруют.Твердый остаток промывают водой и эфиром и высушивают в высоком вакууме, получая бледно-бежевое твердое вещество. Фазы объединенных фильтратов разделяют, после чего органическую фазу промывают рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют, получая бледно-бежевое твердое вещество. Твердые вещества обоих процессов объединяют, получая названное в заголовке соединение в виде бледно-бежевого твердого вещества (15,0 г, 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 391,4 [М+Н⁺].

Эксперимент В: (S)-3-(2.3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-йодметилоксазолидин-2-он

B.i. (S)-3-(2.3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он

К раствору бензилового эфира (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)карбаминовой кислоты (13,0 г, 45,6 ммолей) в ТГФ (220 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляют по каплям н-BuLi (29,5 мл 2,36-молярный раствор в гексане, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, нагревают до температуры -15°С и при этой температуре добавляют по каплям (S)-глицидилбутират (7,37 г, 1,1 экв.), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют Сs₂СО₃ (с помощью шпателя), реакционную смесь нагревают при температуре 40°С до полного завершения реакции, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором NH₄Cl и водой. Органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 2:1, затем 1:1), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде серого твердого вещества (7,04 г, 62%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,13 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,96 (dd, J=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J - 8,9 Гц, 1Н), 5,16 (t. J=5,8 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (m, 1Н), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1Н), 4,80-4,70 (m, 1Н), 4,70-4,60 (m, 1Н), 4,60-4,50 (m, 1Н).

B.ii. (8)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (B.i) (7,0 г, 27,9 ммолей) в ДХМ (140 мл) охлаждают до температуры 0°С, добавляют ДИПЭА (5,70 мл, 1,2 экв.) и MsCI (2,40 мл, 1,1 экв.), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фазу высушивают над MgSO₄ и концентрируют, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,0 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 330,3 [M+H⁺].

B.iii. (S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-йодметилоксазолидин-2-он

Смесь промежуточного соединения (B.ii) (9,0 г, 27,3 ммолей) и Nal (16,4 г, 4 экв.) в ацетоне (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают, а остаток экстрагируют смесью воды с ДХМ, Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфир/ЭА, получая названное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (6,91 г, 70%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7.07 (d, J=2,6 Гц. 1Н), 6,98 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,24 (s, 4H), 4,10 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,72 (dd, J=9,1, 5,9 Гц, 1Н), 3,46 (m, 1Н), 3,33 (m, 1Н).

MC (ЭСИ, m/z): 362,2 [M+H⁺].

Эксперимент С: 6-[(7?)-5-(2-Йодэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил1-4Д-бензо[1,4]тиазин-3-он

C.i. (2R)-трет-Бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силан и (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диол

Названные в заголовке промежуточные соединения получены аналогтчно методу, описанному Kishi et al., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (промежуточное соединение S2-3) посредством гидролитического кинетического разложения (RS)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силана (получен согласно J. Org. Chem. (2008), 73, 1093). Два соединения были выделены с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1).

Первое элюируемое соединение: (2R)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силан (бесцветное масло; 25,3 г, 48%-ный выход).

¹Н ЯМР (СОСl₃) δ: 3,77 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,04 (m, 1Н), 2,78 (m, 1Н), 2,51 (dd, J=5,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,74 (m, 2Н), 0,90 (d, J=0,6 Гц, 9H), 0,06 (s, 6H).

Второе элюируемое соединение: (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диол (бесцветное масло; 24,9 г, 43%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 3,89 (m, 3H), 3,62 (s, 1Н), 3,53 (m, 1Н), 3,42 (расширенный, s, 1Н), 2,29 (m, 1Н), 1,70 (m, 2Н), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

C.ii. 6-[(R)-4-('трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (10,68 г, 59,3 ммолей; коммерческий продукт) и (2R)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силана (первое элюируемое соединение стадии C.i, 12,0 г, 59,3 ммолей) в смеси ЕtOН/Н₂О (в соотношении 9:1, 320 мл) нагревают при температуре 80°С в течении 2 дней, после чего смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин может быть удален с помощью смеси Et₂O/MeOH с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащий продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (18,8 г, 83%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ. m/z): 383,2 [М+H⁺].

C.iii. 6-{(R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (C.ii) (23,5 г, 49,1 ммолей) и КДИ (9,57 г, 1,2 экв.) в ТГФ (250 мл) нагревают при температуре 50°С в течение ночи, после чего смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH₄ОН в соотношении 1000:50:4), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,4 г, 42%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 409.3 [М+Н⁺].

C.iv. 6-[(R)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (C.iii) (8,4 г, 20,6 ммолей) в ТГФ (50 мл) обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом (1-молярный раствор в ТГФ, 24,7 мл, 1,2 экв.) при температуре 0°С, после чего раствор перемешивают при этой же температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и водную фазу экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток растирают со смесью Et₂О/ЭА, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (4,79 г, 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 295,5 [М+Н⁺].

С.v. 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (C.iv) (4,7 г, 16,0 ммолей) и ДИПЭА (7,54 мл, 2,9 экв.) в безводном ДХМ (80 мл) охлаждают до температуры 0°С и прибавляют по каплям MsCl (1,50 мл, 1,2 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют воду и ДХМ и фазы разделяют. Органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH₄ОН в соотношении 1000:50:4), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (5,80 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 373,4 [M+H⁺].

C.vi. 6-[(R)-5-(2-Йодэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Суспензию промежуточного соединения (C.v) (3,5 г, 9,4 ммолей) и Nal (4,23 г, 3 экв.) в 2-бутаноне (35 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью эфир/ЭА (20 мл) и обрабатывают 10%-ным водным раствором Na₂S₂O₃ (60 мл). После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют, и водный слой промывают этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (дважды), высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью Et₂О/ЭА, получая названное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (3,52 г, 93%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 405,0 [М+Н⁺].

Эксперимент D: (S)-3-(3-Фтop-4-мeтилфeнил)-5-йoдмeтилoкcaзoлидин-2-oн

D.i (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он

Смесь 3-фтор-4-метиланилина (коммерческий продукт; 1,25 г, 10 ммолей), насыщенный водный раствор МаНСОз (10 мл) и ацетон (10 мл) обрабатывают, прибавляя по каплям бензилхлорформиат (1,70 г, 1,41 мл, 1 экв.). После прекращения выделения СО₂ реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором NаНСО₃, органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный бензилкарбамат растворяют в ТГФ (50 мл), охлаждают в токе аргона при температуре -78°С, после чего прикалывают н-BuLi (2,5-молярный раствор в смеси гексанов, 6,45 мл, 1,1 экв.) и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при этой же температуре. Реакционную смесь оставляют затем самопроизвольно нагреваться до температуры -15°С, при которой добавляют по каплям (5)-глицидилбутират (1,69 мл, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют с помощью шпателя Сs₂СО₃, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем добавляют NH₄Cl и этилацетат и фазы разделяют.Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают несколько раз водным раствором NH₄Cl, затем рассолом, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют.Полученное оранжевое твердое вещество растирают с этилацетатом, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,18 г, 53%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 226,3 [M+H⁺].

D.ii. (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил')-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (D.i) (4,70 г, 20,9 ммолей) в ДХМ (200 мл) охлаждают до температуры 0°С, добавляют ДИПЭА (9,9 мл, 2,9 экв.) и MsCl (2,0 мл, 1,2 экв.), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фазу высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток растирают с эфиром, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого твердого вещества (6,37 г, 100%-ный выход).

¹Н ЯМР (СDСl₃) δ: 7,36 (dd, J=11,7, 2,3 Гц, 1Н). 7,13 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,13 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=9,1, 6,2 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,25 (d,J=1,8 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 330,3 [M+H⁺].

D.iii. (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-йодметилоксазолидин-2-он

Смесь промежуточного соединения (D.ii) (6,30 г, 20,8 ммолей) и Nal (12,5 г, 4 экв.) в ацетоне (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, а остаток экстрагируют смесью вода/ДХМ. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью эфир/ЭА, получая названное в заголовке соединение в виде розоватого твердого вещества (6,3 г, 91%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 335,8 [М+Н⁺].

Эксперимент Е: (5)-2-Оксо-3-(3-оксо-3.4-дигидро-2Н-бензо[1.4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

E.i. 6-[(S)-3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксипропиламино]-4Н-бензо[1.4]оксазин-3-он

К раствору трет-бутилдиметил-((S)-1-оксиранилметокси)силана (коммерческий продукт; 4,25 г, 22,6 ммолей) в MeCN (70 мл) добавляют LiClO₄ (7,20 г, 3 экв.), а затем 6-амино-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он (коммерческий продукт; 3,70 г, 1 экв.), после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 6 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH₄ОН в соотношении 1000/25/2), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-коричневой пены (5,25 г, 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 353,3 [М+Н⁺].

E.ii. 6-[(S)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,41оксазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (E.i) (10,24 г, 29 ммолей) и КДИ (9,71 г, 2 экв.) в ТГФ (140 мл) нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч; после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO₄, концентрируют и растирают с Et₂O, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,30 г, 57%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 379,2 [M+H⁺].

E.iii. 6-((S)-5-Гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Суспензию промежуточного соединения (E.ii) (6,30 г, 16,6 ммолей) в ТГФ (15 мл) обрабатывают ТБАФ (1-молярный раствор в ТГФ, 16,6 мл) при температуре 0°С, после чего раствор перемешивают при этой же температуре в течение 3 ч, а затем распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток растирают с этилацетатом, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,49 г, 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 265,5 [М+Н⁺].

E.iv. (S)-2-оксо-3-(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (E.iii) (4,93 г, 18,7 ммолей) в безводном ДХМ (110 мл) обрабатывают ДИПЭА (12,0 мл, 3,75 экв.), после чего реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и порциями прибавляют к ней Ms₂O (4,88 г, 1,5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем добавляют воду и перемешивание продолжают в течение 15 мин при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают водой и ДХМ. Полученное твердое вещество растирают со смесью ДХМ/МеОН/NH₄ОН (в соотношении 1000:25:2), получая названное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,785 г, 60%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,72 (s, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 0,6 Гц, 1Н), 6,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,11 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).

МС (ЭСИ, m/z): 343,3 [М+Н⁺].

Эксперимент F: 6-((R)-5-Йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

F.i. 6-((R)-3-Хлор-2-гидроксипропиламино)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (18,39 г, 102 ммоля;

коммерческий продукт) и (R)-эпихлоргидрина (8,0 мл, 1 экв.) в смеси ЕtOН/Н₂О в соотношении 9:1 (450 мл) нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют путем добавления смеси Еt₂О/ЭА с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащий продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (22,52 г, 81%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 273,2 [М+Н⁺].

F.ii. 6-((R)-5-Хлорметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (F.i) (22,0 г, 81,0 ммолей) и КДИ (15,7 г, 1,2 экв.) в ТГФ (500 мл) нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют еще раз ДХМ, объединенные органические слои промывают 0,5-молярным раствором НС1 (дважды) и водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток растирают со смесью ДХМ/МеОН, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого твердого вещества (8,79 г, 36%-ный выход). МС (ЭСИ, m/z): 299,1 [М+Н⁺].

F.iii. 6-((R)-5-Йодметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Смесь промежуточного соединения (F.ii) (8,75 г, 29 ммолей) и Nal (13,17 г, 3 экв.) в 2-бутаноне (75 мл) нагревают при температуре 85°С в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором Na₂S₂O₃ (150 мл) и смесью эфир/ЭА (75 мл). Затем смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Твердый остаток промывают водой и эфиром и высушивают в высоком вакууме, получая грязно-белое твердое вещество (9,27 г, 81%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,56 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J-8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,71 (m, 1H), 4,14 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,59 (m, ЗН), 3,31 (s, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 390,9 [М+Н⁺].

Эксперимент G: 6-[(8')-5-(2-Йодэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

G.i. (S)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

К раствору (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диола (23,9 г, 108 ммолей; второе элюируемое соединение в эксперименте С, стадия C.i) и ДМАП (2,65 г, 0,2 экв.) в ДХМ (80 мл), охлажденному до температуры 0°С, добавляют ТЭА (43,8 мл, 2,9 экв.) и раствор TsCl (20,7 г, 1,1 экв.) в ДХМ (15 мл). Затем реакционную месь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, переносят в насыщенный водный раствор NaHCOs и экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (31,3 г, 77%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,02 (m, ЗН), 3,80 (m, 2H), 2,45 (s, ЗН), 1,70 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

G.ii. (2S)-трет-Бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси')силан

К раствору промежуточного соединения (G.i) (31,1 г, 83,1 ммолей) в ТГФ (350 мл) добавляют 2-молярный раствор NaOH (35 мл), и реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего переносят в 1-молярный раствор NaOH (200 мл) и экстрагируют ТБМЭ (дважды). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Образовавшееся масло очищают с помощью перегонки через насадку Кюгеля (около 70°С при давлении 0,1 мбар), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (14,7 г, 87%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 3,77 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J=5,0. 2,9 Гц, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J=0,6 Гц, 9H), 0,06 (s, 6H).

G.iii. 6-[(8)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-OHa (8,0 г, 44,5 ммолей;

коммерческий продукт) и промежуточного соединения (G.ii) (9,0 г, 1 экв.) в смесь EtOH/H₂O в соотношении 9:1 (250 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют путем добавления смеси Et₂О/МеОН с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащий продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (14,58 г, 86%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 383,2 [M+H⁺].

G.iv. 6-{(8)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил1-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (G.iii) (14,5 г, 37,9 ммолей) и КДИ (8,60 г, 1,4 экв.) в ТГФ (180 мл) нагревают при температуре 50°С в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, объединенные органические слои высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/МРЦОН в соотношении 1000:50:4), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,56 г, 36%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 409.3 [М+Н⁺].

G.v. 6-[(8)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (G.iv) (5,50 г, 13,6 ммолей) в ТГФ (30 мл) обрабатывают ТБАФ (1-молярный раствор в ТГФ, 16,3 мл, 1,2 экв.) при температуре 0°С. Затем раствор перемешивают при этой же температуре в течение 6 ч, после чего реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и водную фазу экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Остаток растирают со смесью Et₂O/ЭА, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (3,08 г, 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 295,5 [М+Н⁺].

G.vi. 2-[(8')-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1.4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (G.v) (3,0 г, 10,2 ммолей) и ДИПЭА (4,8 мл, 2,9 экв.) в безводном ДХМ (50 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают, прибавляя по каплям, MsCl (0,96 мл, 1,2 экв.). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, добавляют воду и ДХМ и фазы разделяют.Органический слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (3,64 г, 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 373,4 [М+Н⁺].

G.vii. 6-[(8)-5-(2-Йодэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Суспензию промежуточного соединения (G.vi) (2,5 г, 6,7 ммолей) и Nal (3,02 г, 3 экв.) в 2-бутаноне (25 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью эфир/ЭА (20 мл) и обрабатывают 10%-ным водным раствором МазЗзОз (60 мл). После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (дважды), высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают со смесью EtaO/DA, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (2,11 г, 78%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,55 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1H), 4,10 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,70 (dd, J=8,8, 6,7 Гц, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 405,1 [M+H⁺].

Пример 1: 6-{(R)-5-[3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1Л]тиазин-3-он

l.i. mpew-Бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-карбоновой кислоты

Раствор wpew-бутилового эфира окса-5-азаспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты (69 мг; получен согласно WO 2007/044515) в ДМФ (1 мл) добавляют к суспензии 7-метокси-2(1Я)-хинолинона (60 мг; коммерческий продукт) и СздСОз (223 мг, 2 экв.) в ДМФ (2 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 10 дней. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои высушивают над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении от 19:1 до 9:1), получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (12 мг, 10%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 361,3 [М+Н⁺].

l.ii. 1-(3-Гидроксиазетидин-3-илметил)-7-метокси-1Н-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (l.i) (12 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (8 мг, 92%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7.61 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,39 (m, 2H), 6,81 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,48 (d, J=9,4 Гц. 1Н), 4,65 (s, 2H), 3,86 (s, 4H).

l.iii. 6-{(R)-5-[3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (l.ii) (8 мг) и соединения эксперимента А, и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (4 мг, 22%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7,86 (s, 1Н), 7,71 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 6,31 (s, 1Н), 4,65 (m, 3Н), 4,08 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,87 (m, 4H), 3,58 (m, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,87 (dd, J=5,9, 3,5 Гц, 2Н).

МС (ЭСИ, m/z): 522,9 [М+Н⁺].

Пример 2: 6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил')азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

2.i. трет-Бутиловый эфир 3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1 -карбоновой кислоты

Суспензию 7-метокси-2(1H)-хинолинона (405 мг; коммерческий продукт) в ДМФ (10 мл) обрабатывают NaH (111 мг; 50%-ная дисперсия в масле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют раствор трет-бутилового эфира 3-[[(метилсульфонил)окси]метил]-1-азетидинкарбоновой кислоты (674 мг; получен согласно WO 02/066470) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи, а затем распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 2:1 до 0:1). Второе элюируемое соединение выделяют в виде бесцветной пены (350 мг, 44%-ный выход).

¹Н ЯМР (СОСl₃) δ: 7,59 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,5 (расширенный, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (m, 1Н), 1,42 (s, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 345,2 [М+Н⁺].

2.ii. 3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин

Исходя из промежуточного соединения (2.i) (350 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтоватой пены (200 мг, 80%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) S: 7,58 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 6,81 (m, 2H), 6,52 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,51 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,27 (m, 1Н).

2.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (2.ii) (65 мг) и соединения эксперимента А, и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (28 мг, 21%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 507,0 [М+Н⁺].

Пример 3: 1-{1-[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (2.ii) (65 мг) и соединения эксперимента В (106 мг), и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (30 мг, 23%-ный выход).

¹Н ЯМР (СDСl₃) δ: 7,59 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,00 (m, 1Н), 6,83 (m, 3Н), 6,52 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,47 (dd, J=6,7, 1,8 Гц, 2Н), 4,24 (s, 4Н), 3,92 (m, ЗН), 3,81 (m, 1Н), 3,25 (m, 2H), 2,77 (s, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 478,0 [М+Н⁺].

Пример 4: 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

4.1. трет-Бутиловый эфир 3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-карбоновой кислоты

Используя метод примера 2, стадия 2.i, но исходя из 7-метокси-2(1Я)-хиноксалинона (1,00 г; получен согласно WO 2006/134378) и трет-бутиловото эфира 3-[[(метилсульфонил)окси]метил]-1-азетидинкарбоновой кислоты (1,65 г;

получен согласно WO 02/066470), второе элюируемое соединение было выделено в виде желтого масла (700 мг, 35%-ный выход).

МС (ЭСИ. m/z): 346,2 [М+Н⁺].

4.ii. 3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-илметил)азетидин

Исходя из промежуточного соединения (4.i) (700 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде оранжевой пены (400 мг, 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 246,4 [М+Н⁺].

4.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (4.ii) (90 мг) и соединения эксперимента А (157 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде коричневого твердого вещества (20 мг, 11%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,54 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,41 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,99 (d, J - 0,6 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,68 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,68 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 508,2 [M+H⁺].

Пример 5: 6-((R)-5-{2-[3-(7-Метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил')-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (2.ii) (65 мг) и соединения эксперимента С (118 мг), и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (47 мг, 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 521,4 [М+Н⁺].

Пример 6: 6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1.4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (4.ii) (90 мг) и соединения эксперимента С (148 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (54 мг, 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 522,3 [М+Н⁺].

Пример 7: 6-{(R)-5-[4-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

7.i. трет-Бутиловый эфир 4-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Используя метод примера 2, стадия 2.i, но исходя из 7-метокси-2(1H)-хинолинона (350 мг; коммерческий продукт) и трет-бутилового эфира 4-[[(метилсульфонил)окси]метил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты (645 мг; коммерческий продукт), второе элюируемое соединение выделяют в виде бесцветной пены (227 мг; 30%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 373,3 [M+H⁺].

7.ii. 4-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пиперидин

Исходя из промежуточного соединения (7.i) (327 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветной пены (210 мг, 88%-ный выход).

¹Н ЯМР (СDСl₃) δ: 7,59 (d. J=9,4 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (s, 3Н), 3,10 (m, 2H), 2,55 (td, J=12,3, 2,6 Гц, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).

7.iii. 6-{(R)-5-[4-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (7.ii) (70 мг) и соединения эксперимента А (110 мг), используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (53 мг, 38%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,53 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,40 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,43 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), l,35(m,2H).

МС (ЭСИ, m/z): 535,5 [M+H⁺].

Пример 8: 1-{1-[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (7.ii) (70 мг) и соединения эксперимента В (102 мг), и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (48 мг, 37%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДMCO-d6) δ: 7,79 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,88 (m, 4H), 6,40 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,21 (m, 6H), 4,03 (d, J=1,8 Гц, 2H), 3,87 (s. ЗН), 2,60 (m, 2H), 1,98 (s, ЗН), 1,50 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 506,3 [M+H⁺].

Пример 9: 1-{1-[(7?)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил1пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1Я-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (7.ii) (70 мг) и соединения эксперимента D (94 мг), и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (30 мг, 24%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,3 [М+Н⁺].

Пример 10: 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1Л]тиазин-3-он

10. i. трет-Бутиловый эфир 3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-карбоновой кислоты

Используя метод примера 2, стадия 2.i, но исходя из 3,4-дигидро-7-метокси-2(1H)-хинолинона (получен согласно WO 2006/134378; 886 мг) и трет-бутилового эфира 3-[[(метилсульфонил)окси]метил]-1-азетидинкарбоновой кислоты (1459 мг; получен согласно WO 02/066470), названное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (1223 мг; 71%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,07 (dd, J=7,9, 0,6 Гц, 1Н), 6,54 (m, 2H), 4,18 (d, J --7,3 Гц, 2H), 3.94 (t, J=8,5 Гц, 2H), 3,77 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 347,2 [М+Н⁺].

10. ii. 3-(7-Метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин

Исходя из промежуточного соединения (10.i) (1223 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного масла (565 мг, 65%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 247,5 [М+Н⁺].

IQ.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-3.4-дигидро-2Н-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (10.ii) (110 мг) и соединения эксперимента А (191 мг), и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (74 мг, 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,1 [М+Н⁺].

Пример 11: 6-{(S)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (10. ii) (110 мг) и соединения эксперимента F (191 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (75 мг, 33%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,53 (s, 1Н), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,62 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 4,61 (s, 1Н), 4,02 (m, ЗН), 3,72 (m. 3H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (m, 7H), 2,95 (m, 2H), 2,70 (m, 5H).

МС (ЭСИ, m/z): 509,1 [М+Н⁺].

Пример 12: 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Д-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (10.ii) (110 мг) и соединения эксперимента Е (160 мг), и используя метод С, названное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (50 мг, 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 493,1 [М+Н⁺].

Пример 13: 6-{(R)-5-[3-(7-Метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (4.ii) (90 мг) и соединения эксперимента Е (125 мг) и используя метод С, названное в заголовке соединение получают в виде коричневого твердого вещества (20 мг, 11%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 492,2 [М+Н⁺].

Пример 14: 1-{1-[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1.4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хиноксалин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (4.ii) (90 мг) и соединения эксперимента В (135 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде коричневой пены (22 мг, 12%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 479,3 [М+Н⁺].

Пример 15: 6-Метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1.4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4Н-пиридо[2.3-b]пиразин-3-он

15. i трет-Бутиловый эфир 4-(6-метокси-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Смесь 4-амино-1-Бок-пиперидина (коммерческий продукт; 6,7 г, 35 ммолей), 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (1 экв.) и К₂СО₃ (1 экв.) в MeCN (100 мл) и ДМФ (30 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч, после чего реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в смесь эфир/вода в соотношении 1:1, органическую фазу высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Остаток растирают с этилацетатом и фильтруют, получая 4,5 г чистого продукта. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 9:1, 4:1, 2:1), получая еще одну порцию продукта. В целом, получено 8,5 г (70%-ный выход) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 8,62 (m, 1H), 8,31 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 6,07 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), l,47(m,9H).

15.ii. трет-Бутиловый эфир 4-(3-амино-6-метоксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (15.i) (8,45 г) в смеси EtOH/ЭА (в соотношении 1:1; 300 мл) гидрируют над 10%-ным Ро/С в течение 4 ч, после чего катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:2), получая красное твердое вещество (5,4 г, 70%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 323,3 [М+Н⁺].

15.iii. трет-Бутиловыи эфир 4-[3-(этоксикарбонилметиламино)-6-метоксипиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (15.ii) (5,38 г), этилбромацетата (2,9 г), К₂СО₃ (4,6 г) в смеси ДМФ/MeCN (в соотношении 1:2, 120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси ЭА/МеОН (в соотношении 19:1, 200 мл) и промывают водой. Органическую фазу высушивают над MgSO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1, затем 1:1), получая темное масло (5,29 г; 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 409,4 [М+Н⁺].

15.iv. трет-Бутиловый эфир 4-(6-метокси-3-оксо-3Н-пиридо[2,3-Ь]пиразин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (15.iii) (5,26 г) в толуоле (240 мл) обрабатывают АсОН (1 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в ДХМ (200 мл) и обрабатывают MnO₂ (21,2 г) при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1, затем 1:1), получая бежевое твердое вещество (2,3 г, 49%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,11 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,93 (s, ЗН), 2,77 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (s,9H).

МС (ЭСИ, m/z): 361,4 [М+Н⁺].

15. v. 6-Метокси-4-пиперидин-4-ил-4Н-пиридо[2.3-b]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.iv) (2,30 г) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают (223 мг, 13%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 19:1, затем 9:1+1% NH40H) в виде желтого твердого вещества.

МС (ЭСИ, m/z): 261,2 [М+Н⁺].

15.vi. 6-Метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-('3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1.4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4Н-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (101 мг) и соединения эксперимента А (167 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (71 мг, 35%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,57 (d, J - 0,6 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,33 (m, 2H), 7,14 (m, Н), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 4,03 (s, 1Н), 3,91 (s, ЗН), 3,76 (m, 1Н), 3,44 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), l,16(m,2H).

MC (ЭСИ, m/z): 523,1 [M+H⁺].

Пример 16: 6-Метокси-4-{1-[(7?)-2-оксо-3-(3-оксо-3.4-дигидро-2H-бензо[1.4]оксазин-6-ил')оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4h-пиридо[2.3-d]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (100 мг) и соединения эксперимента Е (145 мг) и используя метод С, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (64 мг, 32%-ный выход).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,72 (s, 1 Н), 8,11 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,33 (t, J=1,5 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=1,5 Гц, 2H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,25 (m, 1Н), 4,83 (m, 1Н), 4,54 (m, 2H), 4,05 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,75 (m, 1Н), 3,07 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,72 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 507,2 [М+Н⁺].

Пример 17: 6-{(R)-5-[(R)-3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

17.1. трет-Бутиловый эфир (S)-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Используя метод примера 2, стадия 1 л, но исходя из 7-метокси-2(1Я)-хинолинона (получен согласно WO 2006/134378; 500 мг) и трет-бутиловото эфира 3-[[(метилсульфонил)окси]метил]-1-пирролидинкарбоновой кислоты (797 мг; получен согласно J. Med. Chem. (1999), 42, 677-690), второе элюируемое соединение получают в виде бесцветного масла (240 мг; 23%-ный выход).

¹Н ЯМР (СDСl₃) δ: 7,60 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,81 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 3,91 (m, 3Н), 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,76 (m, 1Н), 1,89(m,4H), 1,45 (m,9H).

17. ii. (S)-7-Метокси-1-пирролидин-3-илметил-1Н-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (17. i) (220 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного масла (120 мг, 75%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ; 7,62 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,84 (m, 2H), 6,53 (d, J=9,4 Гц. 1Н), 4,41 (m, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,48 (s, 1Н), 3,28 (m, 1Н), 3,02 (m, 3Н), 2,80 (m, 1Н), 2,01 (m, 1Н), 1,78 (m, 1Н).

17.iii. 6-{(R)-5-[(R)-3-(7-Метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1.4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (17.ii) (100 мг) и соединения эксперимента А (151 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (8 мг, 4%-ный выход).

МС (ЭСИ, т/г): 521,2 [М+Н⁺].

Пример 18: 6-{(R)-5-[(RS)-3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

18.i. трет-Бутиловый эфир рац-3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1 -илметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор 7-метокси-1H-хинолин-2-она (650 мг, 3,7 ммолей) и трет-бутилового эфира 1-окса-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоновой кислоты (1 экв., коммерческий продукт) в ДМФ (10 мл) обрабатывают СзгСОз (1 экв.), после чего нагревают при температуре 70°С в течение ночи. Смесь затем распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO₄ и концентрируют.Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 1:1, ЭА), получая требуемое промежуточное соединение в виде желтоватого масла (650 мг, 47%-ный выход).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (m, 2H), 6,60 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,59 (m, 1Н), 4,45 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 3,49 (m, 6H), 1,40 (расширенный s, 9H).

18.ii. рац-1-(3-Гидроксипирролидин-3-илметил)-7-метокси-1Н-хинолин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (18.i) (600 мг) и используя метод А, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного масла (440 мг, 100%-ный выход).

¹Н ЯМР (СОСl₃) δ: 7,67 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (m, 1H), 6,85 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,55 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,56 (m, 2H), 3,88 (s, 3Н), 3,21 (m, 5H), 2,01 (m, 2H).

18.iii. 6-{[R]-5-[(RS)-3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2Н-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (18.ii) (100 мг) и соединения эксперимента А (142 мг) и используя метод В, названное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (41 мг, 21%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 537,2 [M+H⁺].

Пример 19: 6-{(R)-5-[(RS)-3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-47^-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (18.ii) (100 мг) и соединения эксперимента F (142 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (31 мг, 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 537,2 [М+Н⁺].

Пример 20: 6-((S)-5-{2-[(RS)-3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (18.ii) (100 мг) и соединения эксперимента G (147 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде серого твердого вещества (10 мг, 5%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 551,2 [М+Н⁺].

Пример 21: 6-((R)-5-{2-[(RS)-3-Гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (18.ii) (100 мг) и соединения эксперимента С (147 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (47 мг, 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 551,2 [М+Н⁺].

Пример 22: 4-{1-[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (143 мг) и соединения эксперимента В (218 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (82 мг, 30%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 494,2 [M+H⁺].

Пример 23: 6-Метокси-4-(1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (130 мг) и соединения эксперимента G (222 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (201 мг, 75%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 537,2 [М+Н⁺].

Пример 24: 4-{1-[(R)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (143 мг) и соединения эксперимента D (202 мг) и используя метод В, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (41 мг, 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 468,2 [М+Н⁺].

Пример 25: 6-Метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-6]пиразин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (15.v) (130 мг) и промежуточного соединения (C.v) (204 мг) и используя метод С, названное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (137 мг, 51%-ный выход).

МС (ЭСИ, т/г): 537,2 [М+Н⁺].

Фармакологические свойства соединений по изобретению

Анализы в условиях in vitro

Экспериментальные методы

Минимальные концентрации ингибирования (MICs; в мг/л) определялись в катион-регулируемой питательной среде Mueller-Hinton Broth с использованием метода микроразбавления, описанного в "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7 ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.

Результаты

Соединения всех примеров протестированы относительно воздействия на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии такие, как S. aureus, E.faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli или Р. aeruginosa. Результаты антибактериальных тестов представлены в нижеприведенной таблице (MIC в мг/л).

Пример	MIC для M, catarrhalis A894	Пример	MIC для M, catarrhalis A894
1	≤0,031	14	0,25
2	≤0,031	15	≤0,031
3	≤0,063	16	≤0,031
4	≤0,031	17	≤0,031
5	≤0,031	18	≤0,031
6	≤0,031	19	≤0,031
7	≤0,031	20	≤0,031
8	1	21	≤0,031
9	1	22	≤0,031
10	≤0,031	23	≤0,031
11	≤0,031	24	≤0,031
12	0,5	25	≤0,031
13	≤0,031

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

Пример 26: 6-метокси-4-(1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил)пиперидин-4-ил)-1,4-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он

К охлажденному до 0°C раствору соединения по примеру 23 (80,5 мг) в ДХМ/метаноле 3:1 (4,8 мл) добавляли NaBH₄ (11,3 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь разделяли между ДХМ/метанолом в соотношении 9:1 и 1% водным раствором NH₄OH. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали помощью хроматогорафии на колонке (ДХМ/метанол+NH₄OH 1%), получая после перемешивания остатка в эфире, указанное в заголовке соединение в форме твердого вещества белого цвета (53 мг; выход 66%).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [M+H⁺].

Пример 21: 6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-1,4-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он

Взяв соединение по примеру 25 (53,7 мг) и используя ту же методику, как для приготовления соединения по примеру 26, получали указанное в заголовке соединение в форме твердого вещества белого цвета (30 мг; выход 56%).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [M+H⁺].

Пример 28: 6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил)-1,4-дигидро-2H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он

Взяв соединение по примеру 15 (56 мг) и используя ту же методику, как для приготовления соединения по примеру 26, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (29 мг; выход 51%).

МС (ЭСИ, m/z): 525,2 [M+H⁺].

Пример 29: 6-{(S)-5-[4-(6-метокси-3-оксо-3H-пиридо[2,3-b]пиразин-4-ил)-пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Взяв промежуточное соединение 15.v (78 мг) и 6-[(5R)-5-[[(метилсульфонил)окси]-метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-пиридо[3,2-6]-1,4-тиазин-3(4H)-он (108 мг; приготовленн согласно документу WO 2010/041194) и используя процедуру С, получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (18 мг, выход 11%).

МС (ЭСИ, m/z): 524,0 [M+H⁺].

Пример 30: 6-{(S)-5-[4-(6-метокси-3-оксо-3H-пиридо[2,3-b]пиразин-4-ил)-пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

Взяв промежуточное соединение 15.v (78 мг) и 6-[(5R)-5-[[(метилсульфонил)окси]-метил]-2-оксо-3-оксазолидинио]-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он (103 мг; приготовлен согласно документу WO 2013/021363) и используя процедуру С, получали указанное в заголовке соединение в в виде бесцветного твердого вещества (25 мг, выход 16%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,09 (m, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 4,82 (m, 1H); 4,59 (m, 2H); 3,97 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 1,58 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 508,1 [M+H⁺].

Пример 31: 6-(((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]-этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

31.i. Этиловый эфир (6-{(R)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-2-нитропиридин-3-илокси)уксусной кислоты:

Суспензия K₂CO₃ (11,26 г), CuI (388 мг), (R)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]оксазолидин-2-она (10,0 г; приготовлен согласно документу WO 2009/104159), этилового эфира (6-бромо-2-нитропиридин-3-илокси)уксусной кислоты (12,43 г; приготовлен согласно документу WO 2004/002992) и N,N-диметилэтилендиамина (0,92 мл) в диоксане (305 мл) дегазировали путем барботирования аргоном и дефлегмировали при 100°C в течение ночи. Полученную темно-коричневую смесь фильтровали через диатомит (Celite), фильтрат испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (Hept/EA 2:1 до 0:1), получая твердое вещество бежевого цвета (16,0 г; выход 84%).

МС (ЭСИ, m/z): 470,3 [M+H⁺].

31.ii. 6-[(R)-5-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он:

Суспензию хлорида аммония (13,67 г) и железа (8,56 г) в смеси MeOH/вода (204 мл; 1:1) нагревали до 50°C, затем к суспензии по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 31 л (16,0 г) в MeOH (360 мл) и дополнительно перемешивали при 68°C в течении 2,5 ч. Горячую суспензию фильтровали через подложку из диатомита (Celite). Фильтрат разбавляли уксусной кислотой (112 мл) и перемешивали при 95°C в течении 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию охлаждали до 0°C, фильтровали и собирали твердую фракцию путем фильтрации, получая твердое вещество бежевого цвета (9,54 г; выход 100%).

МС (ЭСИ, m/z): 280,1 [M+H⁺].

31.iii. 2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты:

Суспензию промежуточного соединения 31.ii (4,2 г) в ДХМ (65 мл) охлаждали до -40°C и обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,6 мл) в течение 1 ч.

Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водную фазу экстрагировали ДХМ. Комбинированные органические слои высушивали над MgSO₄, концентрировали при пониженном давлении и осадок растирали в ТБМЭ/ДХМ/метаноле, получая твердое вещество розовато-оранжевого цвета (732 мг; выход 17%).

МС (ЭСИ, m/z): 358,2 [M+H⁺].

31.iv. 6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]-этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он:

Взяв промежуточное вещество 2.ii (64 мг) и промежуточное вещество 31.iii (50 мг) и используя процедуру C, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого желтоватого вещества (13 мг, выход 18%).

МС (ЭСИ, m/z): 506,0 [M+H⁺].

Пример 32: 6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]-этил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-пиридо[3,2-b)[1,4]тиазин-3-он

Взяв промежуточное вещество 2.ii (61 мг) и 6-[(5R)-5-[2-[(метилсульфонил)окси]-этил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-тиазин-3(4H)-он (50 мг; приготовленный согласно документу WO 2010/041194) и используя процедуру С, получали указанное в заголовке соединение в в виде твердого вещества желтого цвета (4 мг, выход 5%).

МС (ЭСИ, m/z): 522,0 [M+H⁺].

Пример 33: 6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил метил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Взяв промежуточное вещество 2.ii (50 мг) и 6-[(5R)-5-[[(метилсульфонил)окси]-метил]-2-оксо-3-оксазолидинил]-2H-пиридо[3,2-6]-1,4-тиазин-3(4H)-он (64 мг; приготовленный согласно документу WO 2010/041194) и используя процедуру С, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (4 мг, выход 6%).

МС (ЭСИ; m/z): 507,9 [M+H⁺].

Фармакологические свойства соединений по изобретению Методика эксперимента;

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC; мг/л) определяли в катион-регулируемой среде Мюллера-Хинтона (Mueller-Hinton Broth), способом микроразбавления согласно руководству «Методики тестов антимикробной чувствительности с разбавлением для бактерий, растущих в аэробных условиях» ("Procedures for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"), Утвержденный стандарт, 7^-ое изд., Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) документ М7-А7, Wayne, Пенсильвания, США, 2006.

Результаты:

Протестирована и активность всех соединений против нескольких грамотрицательных и грамположительных видов бактерий, например S.aureus, Е.faecalis, S.pneumoniae, М.catarrhalis, А.baumanii, Е.coli или Р.aeruginosa. Результаты исследования антибактериальной активности против Moraxella catarrhalis А894, Staphylococcus aureus АТСС 29213 и Streptococcus pneumoniae АТСС 49619 приведены в Таблице ниже (MIC в мг/л).

Соединение по примеру	Moraxella catarrhalis А894	S.aureus АТСС 29213	S.pneumoniae АТСС 49619
1	≤0,031	≤0,031	0,063
2	≤0,031	≤0,031	≤0,031
3	0,063	≤0,031	0,25
4	≤0,031	≤0,031	≤0,031
5	≤0,031	≤0,031	≤0,031
6	≤0,031	≤0,031	≤0,031
7	≤0,031	≤0,031	≤0,031
8	1	0,25	4
9	1	0,063	1
10	≤0,031	≤0,031	0,063
11	≤0,031	≤0,031	0,5
12	0,5	0,25	4
13	≤0,031	≤0,031	0,125
14	0,25	0,063	1
15	≤0,031	≤0,031	≤0,031
16	≤0,031	≤0,031	≤0,031
17	≤0,031	≤0,031	≤0,031
18	≤0,031	≤0,031	≤0,031
19	≤0,031	≤0,031	≤0,031
20	≤0,031	≤0,031	0,5

Соединение по примеру	Moraxella catarrhalis А894	S.aureus ATCC 29213	S.pneumoniae ATCC 49619
21	≤0,031	0,125	0,25
22	≤0,031	≤0,031	0,063
23	≤0,031	≤0,031	≤0,031
24	≤0,031	≤0,031	≤0,031
25	≤0,031	≤0,031	0,063
26	≤0,031	≤0,016	0,125
27	0,063	≤0,016	0,125
28	≤0,031	≤0,016	0,031
29	≤0,016	≤0,016	0,031
30	≤0,016	≤0,016	≤0,016
31	1	1	8
32	0,5	1	4
33	0,25	0,25	4

1. Соединение формулы (I)
R¹

где
R¹ представляет собой алкоксигруппу или галоген;
U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N;
"----" обозначает связь или отсутствует;
W представляет собой СН или N, или если "----" отсутствует, тo W представляет собой СН₂ или NH,
при условии, что U, V и W не все представляют собой N;
А представляет собой связь или СН₂;
R² представляет собой Н, или если А обозначает СН₂, то также может представлять собой ОН;
m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1;
D представляет собой СН₂ или связь;
G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в мета- и/или пара-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С_1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой одну из групп G¹ и G²:

где Z¹, Z² и Z³ каждый представляет собой СН; и
Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S;
при этом следует иметь в виду, что если тип каждый равен 0, тогда А представляет собой СН₂;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, которое также является соединением формулы (I_CE)

где
R¹ представляет собой алкоксигруппу;
V представляет собой СН;
U и W каждый представляет собой СН и "----" обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой N и "----" обозначает связь, или U и W каждый представляет собой N и "----" обозначает связь, или U представляет собой СН, W представляет собой СН₂ и "----" отсутствует;
А представляет собой связь или СН₂;
R² представляет собой Н, или если А обозначает СН₂, то также может представлять собой ОН;
m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1;
D представляет собой СН₂ или связь;
G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в мета-положении и однократно замещена в пара-положении заместителями, выбранными из алкила и галогена, или G представляет собой одну из групп G¹ и G^2,:

где Q представляет собой О или S;
при этом следует иметь в виду, что если тип каждый равен 0, тогда А представляет собой СН₂;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где R¹ представляет собой метоксигруппу; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по п.3, где "----" обозначает связь; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по п.3, где "----" отсутствует; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по п.4, где А представляет собой связь; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по п.4, где А представляет собой СН₂; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по п.7, где R² представляет собой ОН;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по одному из п.п.1-8, где G представляет собой группу формулы

где Q представляет собой О или S,
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по п.1, которое выбрано из следующих соединений:
6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;
6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-((R)-5-{2-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-1-илметил)азетидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(R)-5-[4-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;
1-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]-пиперидин-4-илметил}-7-метокси-1H-хинолин-2-он;
6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)-азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(S)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)-азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-илметил)-азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;
6-{(R)-5-[3-(7-метокси-2-оксо-2H-хиноксалин-l-илметил)азетидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он;
1-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]азетидин-3-илметил}-7-метокси-1H-хиноксалин-2-он;
6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
6-метокси-4-{1-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
6-{(R)-5-[(R)-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(R)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)-пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-{(S)-5-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)-пирролидин-1-илметил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-((S)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)-пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
6-((R)-5-{2-[3-гидрокси-3-(7-метокси-2-оксо-2H-хинолин-1-илметил)-пирролидин-1-ил]этил}-2-оксооксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он;
4-{1-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
6-метокси-4-(1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
4-{1-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]-пиперидин-4-ил}-6-метокси-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
6-метокси-4-(1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}пиперидин-4-ил)-4H-пиридо[2,3-b]пиразин-3-он;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение формулы (I) по одному из п.п.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

12. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по одному из п.п.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество.

13. Применение соединения формулы (I) по одному из п.п.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

14. Соединение формулы (I) по одному из п.п.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для профилактики или лечения бактериальной инфекции.