Композиции, включающие липофильный экстракт zingiber officinale и экстракт cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему прокинетической и антидиспептической активностью. Композиция, обладающая прокинетической и антидиспептической активностью, содержащая: липофильный экстракт Zingiber officinale, полученный экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, и экстракт Cynara scolymus, полученный экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, взятые в определенных весовых количествах. Применение липофильного экстракта Zingiber officinale и экстракта Cynara scolymus для получения композиции, обладающей прокинетической и антидиспептической активностью. Применение липофильного экстракта Zingiber officinale и экстракта Cynara scolymus для получения композиции для профилактики и лечения сонливости после приема пищи. Вышеописанные композиции обладают выраженной прокинетической и антидиспептической активностью и используются для профилактики и лечения сонливости после приема пищи. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, состоящим из сочетания липофильного экстракта Zingiber officinale и экстракта Cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома воспаленной кишки и к снижению сонливости после приема пищи.

Описание достигнутого уровня техники

Рак желудочно-кишечного тракта занимает второе место среди наиболее распространенных форм рака и является второй по частоте причиной летальных исходов в случае поражения данной области организма. Рак пищевода и желудка не очень широко распространены в индустриально развитых странах, но характеризуются чрезвычайно высоким уровнем летальности.

Было идентифицировано множество факторов, вызывающих две эти опухоли, таких как злоупотребление спиртными напитками, часто сопряженное с курением, пища с высоким содержанием нитратов и/или продукты или привычки, которые разрушают слизистый барьерный слой в желудке и пищеводе. После изучения диетических привычек и недостаточности некоторых микроэлементов в рационе населения разных стран (Plummer-Vinson and Paterson-Kelly syndromes) были предприняты попытки предупреждать развитие карциномы желудка и пищевода, связанной с действием таких причинных факторов, путем изменения диетических привычек и образа жизни, а также за счет использования лекарственных или диетических продуктов. Однако, несмотря на то что устранялись многие такие причинные факторы, общий уровень заболеваемости повысился в связи с ростом числа людей с гастроэзофагеальным рефлюксом, который часто связан с определенной диетой и/или хиатальной грыжей, как одной из важнейших причин развития опухолей пищевода. Аденокарцинома проявляется в виде дисплазии цилиндрического эпителия в дистальной части пищевода практически всегда при наличии хронического рефлюкса и метаплазии эпителия желудка (пищевод Барретта), которые обычны для индивидуумов с ожирением, и указанная дисплазия становится злокачественной более чем в 50% случаев.

В этой связи очень важно снижать частоту этого расстройства.

Соответственно, проводимые исследования направлены на разработку лекарственных средств, способных снижать рефлюкс, и в особенности за счет изменения эвакуаторной способности желудка. В частности, исследователи предприняли попытки разработать хорошо переносимые природные прокинетики в качестве потенциального лекарственного средства, которое следует принимать в хроническом режиме в течение многих лет в качестве профилактической меры или с перерывами в зависимости от состояния процесса пищеварения.

Однако многие лекарственные средства, которые использовались последнее время для модификации эвакуаторной способности желудка, оказывали серьезные побочные эффекты на ЦНС или обладали канцерогенным действием и в этой связи их убрали или практически убрали с фармацевтического рынка. В настоящее время гастроэзофагеальный рефлюкс лечат коктейлем из набора лекарственных средств, таких как ингибиторы протонного насоса (ранитидин, пиразолы или простые антациды), ферменты, различные средства, улучшающие пищеварение и прокинетики, такие как домперидон. Однако длительное применение ингибиторов протонного насоса часто приводит к серьезным проблемам пищеварения.

Поэтому сейчас исследования ориентированы на разработку новых терапевтических стратегий.

Синдромом воспаленной кишки поражено до 9% населения в индустриально развитых странах. Это психосоматическое расстройство и для его лечения используют антидепрессанты, противовоспалительные средства, пробиотики и другие лекарственные средства в зависимости от тяжести и длительности заболевания. Синдром воспаленной кишки в первую очередь усугубляется стрессом, неправильным питанием, воспалением разных органов. На него также оказывает влияние состояние желудка. Наличие гастроэзофагеального рефлюкса часто ухудшает состояния, ассоциированные с синдромом воспаленной кишки.

Описание изобретения

Было обнаружено, что сочетание, включающее липофильный экстракт Zingiber officinale, приготовленный путем экстракции диоксидом углерода в сверхкритических условиях, и экстракт Cynara scolymus, обладает неожиданно выраженной прокинетической и антидиспептической активностью, ускоряющей опорожнение желудка, устраняющей метеоризм и улучшающей функцию пищеварения. В этой связи указанное сочетание по настоящему изобретению используется для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки.

Соответственно, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale и

b) экстракт Cynara scolymus,

для повышения эвакуаторной функции желудка, для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса, для улучшения опорожнения желудка и для профилактики и лечения синдрома воспаленной кишки. Кроме того, способность улучшать опорожнение желудка значительно ослабляет чувство сонливости после приема пищи, что устраняет связанные с этим проблемы.

Более конкретно, липофильный экстракт Zingiber officinale по настоящему изобретению получают путем экстракции из корней и корневищ растения в атмосфере диоксида углерода в сверхкритических условиях, порошок экстрагируют из корней в экстракторе при давлении примерно от 230 до 260 бар, предпочтительно 235 бар, и при температуре примерно от 40 до 60°C, предпочтительно 50°C, в течение периода времени примерно от 1 до 10 часов, предпочтительно в течение семи часов; далее, указанный экстракт собирают в конденсаторе и дегидратируют с использованием инертного газа, растворенного в н-гексане или гептане, после чего концентрируют в вакууме при температуре, не превышающей 40°C. Указанный экстракт содержит приблизительно 30% гингеролов и может непосредственно использоваться для изготовления композиций по настоящему изобретению. Экстракт Cynara scolymus готовят традиционными способами, например путем экстракции надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и, необязательно, фракционированием на смоле.

Корни и корневища имбиря (Zingiber officinale), обработанные различными способами, используются, особенно в Азии и на Ближнем Востоке, в качестве специи, а в традиционной медицине - для лечения расстройства пищеварения, метеоризма, диареи, кашля и, в меньшей степени, для защиты слизистых оболочек от воспаления, для лечения недержания мочи и т.п.

Активные компоненты, присутствующие в липофильном экстракте Zingiber officinale, в основном состоят из гингеролов (обычно присутствующих в концентрациях от 10 до 15%), которые обладают антидиспептической, противорвотной активностью, снижают тошноту, а также используются для лечения недостаточной моторики (локомоционной болезни), отрыжки, несварения, коликов, рвоты, диспепсии и болей в области желудка и кишечника. Однако проведенные в последнее время испытания показали, что липофильный экстракт Zingiber officinale, полученный традиционными способами, обладает низкой активностью, определяемой известной химической нестабильностью гингеролов; в этой связи Фармакопея США рекомендует полностью пересмотреть свойства этого растения, поскольку отсутствуют убедительные данные относительно его активности. Гингеролы, содержащиеся в липофильном экстракте Zingiber officinale, полученном стандартными способами, быстро разрушаются с образованием серии соединений, таких как шогаол и другие продукты окисления, которые неэффективны из-за отсутствия активности. Такие противоречивые данные частично объяснимы нестабильностью активных компонентов в обычно используемых экстрактах. Однако экстракт, используемый по настоящему изобретению, представляет собой липофильный экстракт, стабилизированный и приготовленный в атмосфере диоксида углерода в сверхкритических условиях. Экстракт Zingiber officinale ускоряет эвакуацию содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку, устраняя тем самым возникающую после приема пищи тошноту, уравновешивает побочные эффекты, свойственные процессу, и проявляет т.о. терапевтический эффект.

Экстракты артишока (Cynara scolymus) известны своим холеретическим, желчегонным и антидиспептическим действием, но зачастую они не могут применяться пациентами с синдромом воспаленной кишки, поскольку усугубляют процесс чередования запора и диареи, как результат их холеретической активности; кроме того, они замедляют опорожнение желудка и в целом пищеварительную функцию.

Экстракты Cynara scolymus, которые могут успешно применяться согласно настоящему изобретению, характеризуются содержанием трех классов веществ в заданном соотношении: кофеоилхинные кислоты, флавоноиды, относящиеся к лютеолину, и цинаропикрин. Кофеоилхинные кислоты демонстрируют холеретический эффект и выполняют защитную функцию для печени, флавоноиды снижают уровень липидов в крови, ассоциированных с синтезом холестерина, а цинаропикрин оказывает противовоспалительное действие, определяемое его взаимодействием с ядерным фактором NFkB и TNF-α.

Экстракт артишока предпочтительно содержит не менее 20% кофеоилхинных кислот, не менее 5% флавоноидов и не менее 5% цинаропикрина.

Что касается клинического аспекта, то было обнаружено, что сочетание этих двух экстрактов неожиданно снижает и гастроэзофагеальный рефлюкс, и показатели работы кишечника, которые представляют косвенные факторы, способствующие ускорению опорожнения желудка, устранению метеоризма и в целом улучшению пищеварительной функции.

У пациентов с синдромом воспаленной кишки, сопровождающимся болями и диспепсией, не купируемыми сочетанием пробиотиков и антидепрессантов, эти симптомы быстро исчезали после введения композиции по настоящему изобретению при явном улучшении качества жизни. Причем эта активность не проявляется ни у одного из этих компонентов в случае их отдельного применения.

Фактически, как это уже отмечалось, холеретический, желчегонный и антидиспептический эффекты экстрактов артишока не могут проявиться у пациентов с синдромом воспаленной кишки, поскольку холеретический эффект ухудшает чередование эпизодов запора и диареи, а также снижает скорость опорожнения желудка и ослабляет пищеварительную функцию.

Тогда как композиция по настоящему изобретению неожиданно улучшает эвакуаторную функцию желудка и в целом процесс пищеварения, проявляет антидиспептическую активность и применима для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки. Таким образом можно сказать, что теоретически настоящее изобретение вносит вклад в предупреждения развития опухолей пищевода.

Согласно предпочтительному аспекту композиции по настоящему изобретению содержат два компонента в указанных весовых диапазонах:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: от 1 до 25 мг; и

b) экстракт Cynara scolymus: от 50 до 200 мг.

Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции по настоящему изобретению содержат два компонента в указанных весовых количествах:

a) липофильный экстракт Zingiber officinale: 12,5 мг; и

b) экстракт Cynara scolymus: 100 мг.

Согласно предпочтительному аспекту осуществления настоящего изобретения липофильный экстракт Zingiber officinale и экстракт Cynara scolymus изготавливают с использованием растительных масел, обогащенных ω3/ω6 полиненасыщенными жирными кислотами, такими как масло примулы вечерней.

Согласно другому аспекту осуществления настоящего изобретения рассматриваемые композиции могут вводиться в сочетании с другими веществами, обладающими полезной или комплементарной активностью.

Дозы, которые, как было доказано, являются активными для людей, включают от 1 до 25 мг липофильного экстракта Zingiber officinale и от 50 до 200 мг экстракта Cynara scolymus; более конкретно 100 мг экстракта Cynara scolymus и 12,5 мг экстракта Zingiber officinale в расчете на дозу, употребляемую с каждым приемом пищи или каким-либо иным подходящим способом, применительно к расстройству, подлежащему лечению.

Композиции по настоящему изобретению изготавливаются в рамках стандартных способов получения композиций, таких как способы, описанные в Руководстве Ремингтона "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по настоящему изобретению изготавливаются с использованием стандартных методов создания композиций, применимых в случае липофильных ингредиентов для перорального введения, в основном таких, как сублингвальные таблетки или мягкие желатиновые или целлюлозные капсулы, содержащие масла, которые должны быстро диспергироваться в желудке. В липофильной форме используются масла, обогащенные ω-3 жирными кислотами, которые способствуют быстрой абсорбции активного ингредиента, для диспергирования активных компонентов. Примеры пероральных композиций включают таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы, а также целлюлозные капсулы.

Ниже приведены примеры, которые дополнительно поясняют настоящее изобретение.

Пример 1 - Экстракция Cynara scolymus

Вносят 1000 г высушенных измельченных листьев артишока в перколятор, снабженный нагревательной рубашкой, и проводят экстракцию 5 раз с использованием 4 л 70% этилового спирта при температуре 70°C.

Продукты перколяции объединяют и концентрируют в вакууме до содержания сухого остатка приблизительно 15%, оставляют охлаждаться при комнатной температуре и затем центрифугируют.

Вносят супернатантный раствор в колонку, наполненную 1,5 л смолы AMBERLITE™ XAD™ 7HP (Rohm and Haas), которая предварительно была суспендирована в воде.

Промывают колонку 1,5 л воды и затем проводят элюцию с использованием 3,75 л 90% этилового спирта. Концентрируют водно-спиртовой элюат до размягченной массы и затем сушат при температуре 50°C в вакууме в течение 24 часов, получая 82,4 очищенного экстракта листьев артишока.

Титры по ВЭЖХ: общее содержание кофеоилхинных кислот 31,76%, общее содержание флавоноидов 14,31%, цинаропикрина 17,51%.

Пример 2 - Мягкие желатиновые капсулы

Стандартная композиция:

Экстракт Cynara scolymus	150 мг
Липофильный экстракт Zingiber officinale	12,5 мг
Глицерилмоностеарат	30 мг
Соевый лецитин	10 мг
Масло примулы вечерней	q.s. до 700 мг

Пример 3 - Твердые желатиновые капсулы

Стандартная композиция:

Экстракт Cynara scolymus	100 мг
Липофильный экстракт Zingiber officinale	12,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	300 мг
Лактоза	170 мг
Диоксид кремния	5 мг
Стеарат магния	5 мг

Пример 4 - экспериментальные данные

Четыре группы по 10 пациентов в каждой, страдающих функциональной диспепсией, получали соответственно следующее:

- композицию по Примеру 2 (C),

- липофильный экстракт Zingiber officinalis в той же самой дозировке, как и в Примере 2 (12,5 мг) (A),

- экстракт Cynara scolymus в той же самой дозировке, как и в Примере 2 (150 мг) (B),

- плацебо, содержащее моностеарат глицерила, лецитин сои и масло примулы вечерней (P).

За одну неделю до и после указанного лечения пациентов попросили оценить показатели главных симптомов функциональной диспепсии, используя следующую качественную шкалу: 0 = отсутствие симптоматики; 1 = умеренные симптомы; 2 = переносимые симптомы; 3 = тяжелые симптомы. Симптомы, принимаемые во внимание: чувство сонливости после приема пищи, эпигастральная боль, боль в животе и отрыжка. Помимо этих симптомов, также оценивали pH желудка и % рефлюкса желчи.

Таблица 1
Тяжесть показателей у больных с ночными диспептическими симптомами
Лечение	Эпигастральная боль	Боль в животе	Отрыжка
До	После	До	После	До	После
C	2,9±0,1	0,2±0,1	2,6±0,2	0,4±0,2	2,8±0,2	0,1±0,1
A	2,8±0,1	2,2±0,1	2,8±0,1	2,0±0,2	2,6±0,3	1,6±0,1
B	2,8±0,2	2,5±0,1	2,9±0,3	2,5±0,1	2,8±0,2	2,4±0,2
P	2,9±0,2	2,7±0,3	2,8±0,2	2,3±0,2	2,8±0,3	2,2±0,3

Таблица 2
Влияние на ночной дуоденогастральный желчный рефлюкс и pH желудка у больных с ночными диспептическими симптомами
Лечение	pH желудка	% рефлюкса желчи
До	После	До	После
C	5,1±0,9	2,9±0,8	3,5±1,1	1,2±0,5
A	4,8±1,1	3,6±0,8	3,4±1,3	2,5±1,1
B	5,0±1,6	4,1±0,8	3,3±1,2	1,8±0,9
P	4,9±1,2	4,7±1,1	3,4±1,3	3,4±1,5

Результаты, представленные в Таблице 1 и Таблице 2, показывают, что композиция по изобретению является более активной, чем отдельные компоненты, используемые в составе композиции. Эффект, достигаемый от применения композиции по изобретению, более высокий, чем сумма отдельных эффектов, получаемых при применении отдельных активных компонентов.

Другими словами, взаимодействие отдельных активных компонентов оказывает очевидное синергическое действие.

Суммарный эффект, достигаемый от действия липофильного экстракта Zingiber officinale, полученного экстракцией углекислым газом в сверхкритических условиях, и экстракта Cynara scolymus, является неожиданным.

Полученные данные доказывают неожиданный синергический эффект, проявляемый композициями по изобретению, которые обладают прокинетической и антидиспептической активностью и которые значительно ослабляют чувство сонливости после приема пищи.

1. Композиция обладающая прокинетической и антидиспептической активностью, содержащая:
a) липофильный экстракт Zingiber officinale, полученный экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, в весовых количествах от 1 до 25 мг; и
b) экстракт Cynara scolymus, полученный экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, в весовых количествах от 50 до 200 мг.

2. Композиция по п.1, содержащая два компонента в следующих весовых количествах:
a) липофильный экстракт Zingiber officinale: 12,5 мг; и
b) экстракт Cynara scolymus: 100 мг.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что экстракт Cynara scolymus содержит не менее 20% кофеоилхинных кислот, не менее 5% флавоноидов и не менее 5% цинаропикрина.

4. Композиция по любому из указанных выше пунктов для перорального введения.

5. Композиция по п.4 в форме мягких желатиновых капсул или целлюлозных капсул, подходящих для включения в них маслянистых веществ.

6. Применение:
а) липофильного экстракта Zingiber officinale, полученного экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, в весовых количествах от 1 до 25 мг; и
b) экстракта Cynara scolymus, полученного экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, в весовых количествах от 50 до 200 мг,
для получения композиции, обладающей прокинетической и антидиспептической активностью.

7. Применение:
a) липофильного экстракта Zingiber officinale, полученного экстракцией корней и корневищ растения диоксидом углерода в сверхкритических условиях, в весовых количествах от 1 до 25 мг; и
b) экстракта Cynara scolymus, полученного экстракцией надземных частей растения спиртом или водно-спиртовым растворителем и фракционированием на смоле, в весовых количествах от 50 до 200 мг,
для получения композиции для профилактики и лечения сонливости после приема пищи.