Способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте

Авторы патента:

Дзугкоева Фира Соломоновна (RU)

Дзугкоев Сергей Гаврилович (RU)

Такоева Елена Астановна (RU)

A61P9/00 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61P43/00 - Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах A61P 1/00-A61P 41/00

A61P39/06 - поглотители свободных радикалов или антиоксиданты

A61K31/415 - 1,2-диазолы

A61K31/00 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Владельцы патента RU 2521279:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН и Правительства РСО-Алания (ИБМИ ВНЦ РАН и РСО-А) (RU)

Изобретение относится к области медицины и предназначено для коррекции окислительного стресса и нарушения NO продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте. Способ включает предварительное одноразовое введение в организм крысы натощак внутрибрюшинно 5% водного раствора аллоксана в дозе 15 мг/кг веса животного. Затем вводят афобазол в условиях окислительного стресса после увеличения уровня глюкозы в крови крысы, по крайней мере, в два раза. Афобазол вводят подкожно в количестве 10 мг/кг живого веса один раз в сутки в течение 30 дней на фоне ежедневного введения L-аргинина в дозе 10 мг/кг веса животного или на фоне N^G-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME)-ингибитора фермента NOS-3 в дозе 25 мг/кг веса животного. Заявленный способ позволяет эффективно корректировать окислительный стресс и нарушения NO продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета. 1 ил., 6 табл., 1 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения ангиопатии и патологии внутренних органов при экспериментальном аллоксановом диабете.

Исследование биохимических показателей гемодинамических сосудистых осложнений сахарного диабета остается одной из наиболее актуальных проблем современной медико-биологической науки. Среди нескольких гипотез, объясняющих патогенез сосудистых диабетических поражений, особое место занимает развитие окислительного стресса, вследствие повышенной генерации активных метаболитов кислорода (АМК), и нарушения антиоксидантной защиты (АОЗ) клеток. Фактором риска в условиях окислительного стресса становится нарушение функции эндотелия, основными механизмами которой могут быть изменения активности и/или экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3), сниженный синтез NO из L-аргинина, чувствительность гладкомышечных клеток (ГМК) к NO или усиленная его деградация за счет взаимодействия с активными формами кислорода (АФК), включая супероксид-анион, а также другими продуктами ПОЛ.

Учитывая важную роль в развитии сахарного диабета (СД) окислительного стресса, и нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия, можно полагать, что необходимой составляющей патогенетической терапии диабетических ангиопатии является новый методологический подход, основанный на применении препарата, обладающего антиоксидантными свойствами и способностью нормализовать метаболизм NO (Зенина Т.А., Силкина И.В., Серединин С.Б., Мирзоян Р.С. Экспериментальная и клиническая фармакологии. - 2006. - №4. - С.45-47; Balasanyan M.G., Kanayan A.S., Jhopchayan A.V. Acta Physiol. Hung. 2002. vol.89, №1-3, p.198).

По данным литературы селективный анксиолитик афобазол, синтезированный в ГУНИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, обладает способностью позитивно модулировать продукцию NO, ингибируя индуцибельную изоформу NO-синтазы и стимулируя конститутивную эндотелиальную NO-синтазу (NOS-3) и одновременно обладает антиоксидантными свойствами (Середенин С.Б., Мелкумян Д.С., Вальдман Е.А. Влияние афобазола на содержание BDNF в структурах мозга инбредных мышей с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - Т.69. - №3. - С.3-6). Однако препарат афобазол ранее не использовали для коррекции эндотелиальной дисфункции при сосудистых осложнениях нейроангиопатиях, вызванных экспериментальным сахарным диабетом.

Весьма актуальным является исследование в эксперименте у крыс с сахарным диабетом типа 1 показателей активности ПОЛ, антиокислительной системы (АОС), концентрации суммарных метаболитов оксида азота (NOx), роли уровня экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3), липидного спектра крови и на основе этих фундаментальных данных разработка возможного пути коррекции нарушений с применением афобазола при экспериментальном сахарном диабете (ЭСД) у крыс. Вместе с тем следует отметить, что в доступной литературе отсутствуют данные о биохимических маркерах нарушения функции эндотелия и изучение влияния афобазола на метаболические показатели эндотелиальной дисфункции при экспериментальном сахарном диабете.

Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции при сосудистых осложнениях аллоксанового диабета в эксперименте, включающий использование в качестве лекарственного препарата убихинон-коэнзим Q₁₀, который вводят в количестве 0,11 мкл/100 г живого веса (см. патент РФ №2455702, МПК⁹ G09D 23/28, G01N 33/48, A61K 31/122, A61P 5/48, A61P 9/08, опубл. 10.07.2012 г.).

Недостатком данного способа является то, что не приводились данные экспрессии NOS-3 и не исследовалось участие L-аргинина - субстрата синтеза NO и стимулятора экспрессии NOS-3, а также влияние ингибитора энзима - L-NAME у крыс с экспериментальным сахарным диабетом. На фоне L-аргинина и L-NAME и их комбинации с коэнзимом Q10 не исследовались показатели системы ПОЛ-АОС и характер изменений гемодинамики.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ лечения нефроангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных, включающий предварительное одноразовое введение в организм крысы натощак внутрибрюшинно 5% водного раствора аллоксана в дозе 15 мг/кг веса животного, с последующим введением лекарственного препарата (см. патент РФ №2372898, МПК⁹ A61K 31/197, A61P 13/12, G09B 23/28, опубл. 20.11.2009 г.).

Недостатками прототипа являются отсутствие исследований по изучению влияния донора NO - L-аргинина и ингибитора энзима L-NAME на эти показатели, тогда как исследование этих веществ позволило бы выяснить новые звенья патогенеза сосудистых осложнений участие субстрата фермента L-аргинина и его ингибитора - L-NAME. Более того не представлены сведения о нарушении метаболизма холестерина и его влиянии на биодоступность оксида азота. Во всех этих условиях эксперимента отсутствуют данные о характере гемодинамических нарушений.

Технический результат заключается в определении дозы афобазола, повышении точности и достоверности коррекции экспериментального сахарного диабета по показателям окислительного стресса, NO-продуцирующей функции эндотелия и биодоступности NO.

Технический результат достигается тем, что в способе коррекции окислительного стресса и нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте, включающем предварительное одноразовое введение в организм крысы натощак внутрибрюшинно 5% водного раствора аллоксана в дозе 15 мг/кг веса животного, с последующим введением лекарственного препарата, согласно изобретению, в качестве лекарственного препарата используют афобазол, который вводят в условиях окислительного стресса после увеличения уровня глюкозы в крови крысы, по крайней мере, в два раза, подкожно в количестве 10 мг/кг живого веса один раз в сутки в течение 30 дней на фоне ежедневного введения L-аргинина в дозе 10 мг/кг веса животного или на фоне N^G-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME)-ингибитора фермента NOS-3 в дозе 25 мг/кг веса животного.

Данный способ позволит вскрыть новые звенья патогенеза ангиопатии при хроническом аллоксановом диабете, предложить лечение, повышающее эффективность, воспроизводимость, удобство, доступность, безопасность и невысокую стоимость для проведения эксперимента на животных.

Сущность заявляемого способа подтверждена графически и таблицами: где на фиг.1 (а-г) представлены изменения концентрации общего холестерина и его содержание в липопротеинах различной плотности на фоне корригирующей терапии афобазолом при ЭСД.

Таблица №1. Изменение уровня экспрессии NOS-3 под влиянием афобазола и его комбинации с L-аргинином и L-NAME.

Таблица №2. Изменения системы ПОЛ-АОС на фоне ингибитора фермента NOS-3 - NG-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME).

Таблица №3. Изменения системы ПОЛ-АОС на фоне субстрата L-аргинина.

Таблицы №4, 5, 6. Динамика изменения показателей гемодинамики в норме, при экспериментальном сахарном диабете и на фоне корригирующей терапии с афобазолом на фоне субстрата L-аргинина и ингибитора фермента NOS-3 - L-NAME.

Способ коррекции окислительного стресса и нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте осуществляли следующим образом.

Для поражения инсулиногенных β-клеток островков Лангерганса экспериментальный сахарный диабет (аллоксановый) вызывали путем внутрибрюшинного введения крысам 5% водного раствора аллоксана (синтезированного в лаборатории отдела патобиохимии ФГБУН ИБМИ ВНЦ РАН и РСО-А) в дозе 15 мг/кг веса животного натощак, на фоне 24-48 часового голодания при свободном доступе к воде. Через 48-72 часа натощак забирали кровь из хвоста крысы (микроколичество) и определяли уровень глюкозы глюкозооксидазным методом (тест-наборы). Модель считали состоявшейся при повышении глюкозы в крови в 2 раза. Для коррекции вводили афобазол подкожно в количестве 10 мг/кг веса животного один раз в сутки в течение 30 дней. Для выяснения вопроса о влиянии афобазола на доступность субстрата L-аргинина для эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3) вводили афобазол на фоне ежедневного введения L-аргинина в дозе 10 мг/кг веса животного. В другом варианте экспериментов вводили афобазол на фоне N^G-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) - ингибитора фермента NOS-3 в дозе 25 мг/кг веса животного, определяли показатели антиоксидантной системы, липидного спектра крови, состояние микро- и макрогемодинамики, а также концентрацию суммарных метаболитов NO и экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в условиях окислительного стресса, и по изменению этих показателей судили о наличии эндотелиальной дисфункции при сосудистых осложнениях сахарного диабета у животных.

По истечении срока эксперимента изучали перфузию в различных точках локации тканей (жидкостный обмен) прозвучиванием датчиком 10 МГц, работающим по принципу «слепого» допплера у наркотизированных животных. Затем крысы забивались под тиопенталовым наркозом; забирали кровь из сердца с использованием в качестве антикоагулянта 2,8% раствора ЭДТА для определения концентрации малонового диальдегида (МДА) и сыворотку для определения активности СОД, каталазы, церулоплазмина и NO.

Уровень экспрессии NOS-3 в эндотелии аорты определяли методом Метельской В.А., Гумановой Н.Г., Литинской О.А. (Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека // Лабораторная медицина. - 2005. - №7. - С.19-24). Аорты извлекали, промывали физиологическим раствором и помещали в пластиковые пробирки, которые хранили в жидком азоте, после чего аорты обрабатывали соответственно методике. Полосу, соответствующую NOS-3, детектировали в соответствии с ее молекулярной массой, устанавливаемой по сравнению с белками-метчиками. Пленку высушивали на воздухе, полосы сканировали и рассчитывали площадь под кривой с использованием программы Total Lab. Результаты представляли в условных единицах как отношение интенсивности полосы X к интенсивности полосы, принятой за контроль на каждой пленке. Аорта экспериментальных крыс подвергалась гистологическому исследованию микроскопически. Количественную оценку гистологических изменений структуры проводили по методу Автандилова с помощью цифрового фотоаппарата "Nikon", совмещенного с микроскопом.

Пример.

Исследование проводили в 9 группах крыс-самцов линии Вистар:

1-я группа - контрольная в количестве 20 голов;

2-я группа - крысы с экспериментальным сахарным диабетом в количестве 30 голов;

3-я опытная группа - интактные крысы+L-аргинин в дозе 10 мг/кг в течение 30 дней в количестве 15 голов;

4-я опытная группа - интактные крысы+L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 30 дней в количестве 15 голов;

5-я опытная группа - крысы с ЭСД+L-аргинин в дозе 10 мг/кг в течение 30 дней в количестве 20 голов;

6-я опытная группа - крысы с ЭСД+L-NAME в дозе 25 мг/кг в течение 30 дней в количестве 20 голов;

7-я опытная группа - крысы с ЭСД+афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного в количестве 30 голов;

8-я опытная группа - крысы с ЭСД+афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного+L-аргинин 10 мг/кг в течение 30 дней в количестве 20 голов;

9-я опытная группа - крысы с ЭСД+афобазол в дозе 10 мг/кг веса животного+L-NAME 25 мг/кг в течение 30 дней в количестве 20 голов.

Экспериментальный сахарный диабет, характеризующийся инсулиновой недостаточностью, вызывали у крыс опытной группы путем внутрибрюшинного введения 5% водного раствора аллокеана в дозе 15 мг/кг массы тела натощак на фоне 24-48-часового голодания при свободном доступе к воде. Через 48-72 часа натощак забирали кровь из хвоста (микроколичество) и определяли уровень глюкозы глюкозооксидазным методом (тест наборы) и при повышении глюкозы в крови, по крайней мере, в 2 раза.

Для коррекции нарушений ПОЛ, АОС, липидного спектра крови, микро- и макрогемодинамики а также концентрации суммарных метаболитов NO и экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3) в условиях окислительного стресса вводили крысам опытной группы с экспериментальным сахарным диабетом в течение месяца подкожно афобазол в дозе 10 мг/кг массы тела.

По истечении периода введения исследовали показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, липидного спектра крови, состояние микро- и макрогемодинамики, а также концентрацию суммарных метаболитов NO и экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3) в условиях окислительного стресса.

Результаты свидетельствуют о существенном снижении концентрации МДА в крови под влиянием афобазола у диабетических крыс (с 8,65±0,031 нмоль/мл до 7,26±0,061 нмоль/мл (p<0,001) (см. строка 1, таблица 2). Анализ активности АОС показал достоверное возрастание активности СОД в сыворотке крови и эритроцитах (соответственно с 1,45±0,044 усл.ед. до 1,78±0,148 усл.ед. (p<0,05) и с 64,4±1,53 ед.акт. до 74,6±1,55 ед.акт. (p<0,001)) (см. строка 4, таблица 2), а повышенные данные каталазы и церулоплазмина достоверно снизились. Вместе с тем следует отметить, что активность каталазы осталась повышенной, что вероятно является проявлением клеточной компенсаторной реакции. В группе крыс на фоне лечения афобазолом статистически достоверно повысилась концентрация суммарных метаболитов NO в сыворотке крови с 32,54±1,56 мкмоль до 48,7±0,844 мкмоль (p<0,001) (см. строка 2, таблица 2). Для выяснения эффективности действия афобазола на процессы ПОЛ и активность ферментов АОЗ провели корреляционный анализ. Полученные данные в этой группе диабетических крыс, получавших лечение афобазолом, показали наличие прямой значимой корреляционной зависимости между концентрацией МДА и активностью каталазы (r=+0,60), и концентрацией церулоплазмина (r=+0,58) и обратной связи между снижением концентрации МДА и повышенной активности СОД в сыворотке крови (r=-0,61). Происходило повышение концентрации суммарных метаболитов NO и корреляционный анализ показал наличие отрицательной связи с МДА (r=-0,57).

Таким образом, афобазол угнетает ПОЛ, коррегирует взаимоотношения между ферментами АОЗ и способствует повышению концентрации суммарных метаболитов NO, хотя уровень их содержания не достигает контрольных значений. Полученные данные демонстрируют мембранопротекторные свойства афобазола in vivo при СД в эксперименте. Наши исследования впервые показали, что in vivo при СД у крыс афобазол, угнетая СРО и восстанавливая АОЗ, способствует повышению экспрессии eNOS и соответственно концентрации NO.

Ряд факторов влияют на экспрессию NOS-3 и эффективность образования NO:

- доступность субстрата L-аргинина

- наличие эндогенного ингибитора фермента NOS-3 - АДМА.

- состояние коферментов: НАДФН₂, ТТБП и т.д.

- влияние окисленных ЛНП, вызывающих атерогенные изменения сосудистой стенки.

Были исследованы изменения показателей обмена ХС: концентрации ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТАГ на фоне лечения афобазолом у крыс с СД. Анализ содержания общего ХС в сыворотке крови и его распределения в липопротеинах различной плотности показал, что на фоне лечения происходит статистически достоверное снижение концентрации ОХС с 3,896±0,161 ммоль/л до 2,493±0,04 ммоль/л, p<0,001, повышение ХС ЛВП с 0,556±0,012 ммоль/л до 0,601±0,003 ммоль/л, p<0,01 и значительное снижение в ЛНП с 3,124±0,15 ммоль/л до 1,706±0,044 ммоль/л, p<0,001 (см. фиг.1). Одновременно снижалась и концентрация ТАГ в сыворотке крови с 0,476±0,018 ммоль/л до 0,41±0,019 ммоль/л, p<0,02 (см. фиг.1).

Для выяснения взаимосвязи между концентрацией NO и липопротеиновым спектром сыворотки крови провели корреляционный анализ и выявили наличие отрицательной связи между этими показателями (r=-0,69; r=-0,67; r=-0,64; r=-0,71). Следовательно, снижение ОХС и ХС ЛНП в условиях угнетения ПОЛ способствовало повышению биодоступности NO. Для выяснения вопроса о влиянии афобазола на доступность субстрата L-аргинина для NOS-3 в другом варианте исследований вводили афобазол на фоне ежедневного введения L-аргинина в дозе 10 мг/кг веса тела в течение 3-х недель диабетическим крысам. По окончании эксперимента определяли в сыворотке крови концентрацию суммарных метаболитов NO и показатели окислительного стресса. Полученные результаты продемонстрировали повышение концентрации NO с 32,54±1,56 мкмоль при ЭСД до 42,27±0,893 мкмоль (p<0,01) при ЭСД+аргинин и до 50,54±0,472 (p<0,001) (см. строка 2, таблица 3) на фоне введения аргинина с афобазолом в этих вариантах исследований. Сопоставительный анализ данных у крыс с ЭСД на фоне L-аргинина и комбинации L-аргинина с афобазолом показал более существенное снижение концентрации МДА и повышение концентрации NO на фоне комбинированного введения L-аргинина и афобазола (см. таблица 3).

Эти данные подтверждают, что афобазол повышает биодоступность субстрата L-аргинина к своему ферменту и соответственно концентрацию суммарных метаболитов NO. Можно полагать, что афобазол в комбинации с L-аргинином оказывает влияние и на сам фермент NOS-3. Для выяснения этого вопроса мы исследовали экспрессию NOS-3 на фоне комбинированного введения L-аргинина и афобазола. Данные показали повышение уровня экспрессии NOS-3 на фоне комбинированного применения L-аргинина и афобазола.

В другом варианте экспериментов вводили афобазол на фоне L-NAME-ингибитора фермента NOS-3, контролем служили исследования на фоне введения одного ингибитора L-NAME. У интактных и диабетических крыс в этих вариантах определили концентрацию МДА, NO и экспрессию NOS-3. Данные показали, что концентрация NO значительно снизилась через 3 недели после введения L-NAME с 51,069±0,50 мкмоль до 33,13±0,595 мкмоль (p<0,001) (см. строка 2, таблица 2), причиной чему могло послужить угнетение экспрессии eNOS. В другом варианте исследований при введении афобазола на фоне L-NAME концентрация суммарных метаболитов NO повысилась с 30,74±0,567 мкмоль до 40,23±0,62 мкмоль, p<0,001, тогда как уровень МДА в крови снизился с 9,186±0,009 нмоль/мл до 8,01±0,053 нмоль/мл, p<0,001 (см. строки 1, 2, таблица 2).

Для подтверждения участия NOS-3 исследовали уровень экспрессии NO продуцирующего фермента в экстрактах аорты у диабетических крыс (см. таблица 1). Экспериментальные данные подтвердили впервые, что анксиолитик - афобазол, угнетая ПОЛ, повышает концентрацию NO и несомненно оказывает стимулирующее влияние на экспрессию NOS-3, тогда как на фоне L-NAME уровень экспрессии NOS-3 в экстрактах аорты был значительно снижен.

Коррекция дисфункции эндотелия, показателей окислительного стресса и метаболизма NO, сопровождалась повышением средней и систолической скоростей кровотока в сосудах микроциркуляторного русла, снижением плотности сосудистой стенки - индекса Гослинга (PI) и удельного периферического сосудистого сопротивления - индекса Пурсело (RI) (см. таблицы 5, 6).

Эти гемодинамические изменения свидетельствуют о повышении процессов перфузии, обусловленные снижением сосудистого сопротивления - реографического индекса и повышением средней и систолической скоростей кровотока на фоне введения афобазола. Для подтверждения эффективности влияния афобазола на гемодинамику в микроциркуляторном русле провели корреляционный анализ между концентрацией NO и скоростью кровотока соответственно средней, систолической и диастолической (r=+0,51; r=+0,56; r=+0,57; p<0,001). Из таблицы видно, что между повышением концентрации NO и процессов микроциркуляции выявлена положительная сильная корреляционная связь.

Исследования кровотока в магистральных артериальных сосудах (БА) показали снижение средней (М), систолической (S) и диастолической (D) скоростей кровотока на фоне введения афобазола (см. таблицы 4, 5, 6). Характер изменений гемодинамики в почечных артериях показал аналогичную картину, характеризующуюся снижением средней (М) и систолической (S) скоростей кровотока на фоне лечения афобазолом. Данные реографических показателей выявили повышение индекса Гослинга (PI), следовательно, упругоэластических свойств (плотности) сосудистой стенки, а также индекса Пурсело (RI), отражающего регионарное периферическое сосудистое сопротивление на фоне афобазола. В HПB происходит снижение средней (М), систолической (S) и диастолической (D) скоростей кровотока, а также понижение реографических индексов: PI - индекса Гослинга и RI - индекса Пурсело (см. таблицы 5, 6). Эти данные свидетельствуют о том, что афобазол, оказывая антиоксидантное действие, повышает концентрацию суммарных метаболитов NO и уровень экспрессии NO - продуцирующего фермента - eNOS в эндотелии сосудов. Эти изменения метаболизма NO способствуют восстановлению функции эндотелия и снижают уровень гиперперфузии в магистральных артериальных сосудах. В противоположность этому восстановление функции регуляторов тонуса сосудов в микроциркуляторном звене способствует увеличению перфузии - жидкостного обмена.

Использование предлагаемого способа позволит по сравнению с прототипом повысить эффективность лечения, для коррекции экспериментального сахарного диабета в условиях окислительного стресса, что характеризует его влияние на основное патогенетическое звено развивающейся ангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных, повысить воспроизводимость, удобство, доступность, безопасность, и низкую стоимость проведения эксперимента и эффективность на крысах с экспериментальным сахарным диабетом.

Таблица 1
«Способ коррекции окислительного стресса…» Изменение уровня экспрессии eNOS под влиянием афобазола и его комбинации с L-аргинином и L-NAME
	L-name	ЭСД+L-name	аргинин	ЭСД+аргинин	ЭСД+L-name+афобазол	ЭСД+аргинин+афобазол
M	0,567	0,305	1,05	0,65	0,753	1,51
m	0,088	0,003	0,087	0,104	0,199	0,12
Р₁		0,01	0,001	-	-	0,001
Р₂			0,001	0,01	0,05	0,001
Р₃				0,01	-	0,01
Р₄					-	0,001
Р₅					0,01	0,01
Примечание: P₁ - достоверность относительно L-name; Р₂ - достоверность относительно ЭСД+L-name; P₂ - достоверность относительно L-аргинина; Р₄ - достоверность относительно ЭСД+L-аргинина; Р₅ - достоверность относительно ЭСД+афобазола

Таблица 2
«Способ коррекции окислительного стресса…” Изменения показателей в системе ПОЛ-АОС на фоне ингибитора фермента NOS-3 - NG-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) при ЭСД
Группы показатели		N	ЭСД	L-name	ЭСД+L-name	ЭСД+афобазол	ЭСД+L-name+афобазол
МДА, нмоль/мл	M±m	6,87±0,044	8,65±0,031	7,213±0,012	9,186±0,009	7,26±0,061	8,01±0,053
	Р₁		0,001	0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₃				0,001	-	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,001
NO, мкмоль	M±m	51,069±0,5	32,54±1,56	33,13±0,595	30,74±0,567	48,7±0,844	40,23±0,62
	Р₁		0,001	0,001	0,001	0,02	0,001
	Р₂			-	-	0,001	0,001
	Р₃				0,01	0,001	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,001
каталаза, мкат/л	M±m	225,56±25,57	345,33±3,16	310,03±2,054	382,14±1,58	307,6±3,35	338,15±1,84
	Р₁		0,001	0,01	0,001	0,01	0,001
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,05
	Р₃				0,001	-	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,001
СОД, ед.акт.	M±m	88,2±1,07	64,4±1,53	82,1±1,24	61,5±2,63	74,6±1,55	70,1±1,51
	Р₁		0,001	0,01	0,001	0,001	0,001
	Р₂			0,001	-	0,001	0,01
	Р₃				0,001	0,01	0,001
	Р₄					0,001	0,01
Р₅						0,05
церулоплазмин, мг/л	M±m	338,66±6,365	467,6±8,945	360,2±6,697	497,1±5,25	394,2±4,86	430,1±5,08
	P₁		0,001	0,02	0,001	0,001	0,001
	Р₂			0,001	0,01	0,001	0,01
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,001

Таблица 3
«Способ коррекции окислительного стресса…» Изменения показателей в системе ПОЛ-АОС на фоне субстрата L-аргинина при ЭСД
Группы показатели		N	ЭСД	аргинин	ЭСД+аргинин	ЭСД+афобазол	ЭСД+аргинин+афобазол
МДА, нмоль/мл	M±m	6,87±0,044	8,65±0,031	6,8±0,017	7,88±0,021	7,26±0,061	7,03±0,014
	Р₁		0,001	-	0,001	0,001	0,01
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,01
NO, мкмоль	M±m	51,069±0,5	32,54±1,56	53,25±0,412	42,27±0,893	48,7±0,80	50,54±0,472
	Р₁		0,001	0,01	0,001	0,02	-
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,001	0,001
Р₅						0,05
каталаза, мкат/л	M±m	225,56±25,57	345,33±3,16	221,72±1,056	320,2±2,08	307,6±3,35	283,64±1,42
	Р₁		0,001	-	0,01	0,01	0,05
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,01	0,001
Р₅						0,001
СОД, ед.акт.	M±m	88,2±1,07	64,4±1,53	88,8±1,031	70,3±1,096	74,6±1,55	82,5±1,276
	Р₁		0,001	-	0,001	0,001	0,01
	Р₂			0,001	0,01	0,001	0,001
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,05	0,001
Р₅						0,001
церулоплазмин, мг/л	M±m	338,66±6,365	467,6±8,945	336,3±1,43	419,8±6,806	394,2±4,86	351,4±2,676
	Р₁		0,001	-	0,001	0,001	-
	Р₂			0,001	0,001	0,001	0,001
	Р₃				0,001	0,001	0,001
	Р₄					0,01	0,001
Р₅						0,001

Таблица 4
«Способ коррекции окислительного стресса…» Характер изменений показателей гемодинамики в норме, на фоне ингибитора фермента NOS-3 - NG-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) и субстрата L-аргинина у интактных крыс
$\frac{Т о ч к а л о к а ц и и}{\begin{array}{l} П о к а з а т е л и \\ г е м о д и н а м и к и \end{array}}$	Перфузия	БА	нпв	ПА левая	ПА правая
контроль
М, см/с	2,518±0,076	13,468±0,473	9,420±0,440	5,052±0,304	4,377±0,402

S, см/с	11,338±0,264	38,8341,223	15,868±1,754	20,019±0,880	19,59±1,020

D, см/с	6,335±0,168	2,083±0,232	1,223±0,137	4,638±0,415	5,651±0,521

PI, см/с	7,668±0,250	2,814±0,155	1,692±0,121	5,036±0,297	4,830±0,467

GD, мм рт.ст.	0,042±0,001	0,548±0,020	0,118±0,008	0,148±0,012	0,27±0,011

RI, усл.ед.	1,490±0,036	0,948±0,011	1,042±0,008	1,191±0,029	1,24±0,044

L-аргинин
М, см/с	2,62±0,007	13,12±0,0087	9,21±0,011	4,92±0,0097	4,22±0,0086

S, см/с	11,48±0,01	37,9±0,0097	14,75±0,011	19,76±0,0063	19,16±0,01

D, см/с	6,41±0,009	1,91±0,0086	1,13±0,0073	4,75±0,011	5,73±0,013

PI, см/с	7,5±0,009	2,9±0,0068	1,52±0,0083	5,18±0,0077	4,91±0,012

GD, мм рт.ст.	0,047±0,0028	0,48±0,0058	0,08±0,0068	0,11±0,0089	0,1±0,0061

RI, усл.ед.	1,38±0,0068	0,98±0,0089	0,91±0,0088	1,21±0,0063	1,26±0,01

L-NAME
М, см/с	2,42±0,008	13,79±0,011	9,56±0,009	5,1±0,089	4,45±0,01

S, см/с	11,05±0,0097	39,02±0,012	16,54±0,012	20,84±0,01	19,63±0,009

D, см/с	6,27±0,011	2,16±0,008	1,43±0,008	4,51±0,008	5,6±0,008

PI, см/с	8,05±0,008	2,74±0,01	1,71±0,008	4,92±0,008	4,79±0,008

GD, мм рт.ст.	0,041±0,001	0,58±0,011	0,12±0,009	0,154±0,001	0,13±0,007

RI, усл.ед.	1,51±0,008	0,92±0,011	1,08±0,008	1,18±0,008	1,23±0,01

Таблица 5
«Способ коррекции окислительного стресса…» Характер изменений показателей гемодинамики при ЭСД, на фоне ингибитора фермента NOS-3 - NG-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) и субстрата L-аргинина
$\frac{Т о ч к а л о к а ц и и}{\begin{array}{l} П о к а з а т е л и \\ г е м о д и н а м и к и \end{array}}$	Перфузия	БА	нпв	ПА левая	ПА правая
ЭСД
М, см/с	2,137±0,064	15,710±0,518	9,871±0,426	5,308±0,245	4,946±0,276
^ПП)	^ПП)
S, см/с	10,48±0,165	40,292±0,855	18,204±0,544	22,59±0,50	20,025±0,485
^ПП)			^П)
D, см/с	6,25±0,220	2,95±0,372	2,162±0,219	4,09±0,303	5,495±0,378
	^ПП)	^ПП)	^ПП)
PI, см/с	9,504±0,231	2,804±0,149	1,793±0,092	3,746±0,259	3,973±0,282
^ПП)			^ПП)
GD, мм рт.ст.	0,04±0,001	0,651±0,018	0,124±0,008	0,2±0,01	0,15±0,008
¹)
RI, усл.ед.	1,572±0,03	0,932±0,010	1,12±0,013	1,145±0,021	1,207±0,029

ЭСД+L-аргинин
М, см/с	2,28±0,0085	15,03±0,013	9,74±0,015	5,27±0,008	4,88±0,0098
³³³³)²)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
S, см/с	10,78±0,012	39,7±0,0098	17,89±0,013	21,84±0,016	19,99±0,013
³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
D, см/с	6,29±0,0097	2,81±0,027	2,02±0,022	4,16±0,019	5,54±0,018
³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
PI, см/с	8,64±0,014	2,807±0,018	1,75±0,02	3,96±0,013	4,09±0,011
³³³³)²²²)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
GD, мм рт.ст.	0,05±0,0011	0,61±0,012	0,12±0,0006	0,18±0,009	0,148±0,001
²²²²)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
RI, усл.ед.	1,53±0,011	0,939±0,0012	1,09±0,0097	1,158±0,001	1,214±0,001
³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
ЭСД+L-NАМЕ
М, см/с	2,05±0,012	15,98±0,018	9,93±0,011	5,38±0,01	5,02±0,01
⁴⁴⁴⁴)²²²)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
S, см/с	10,07±0,017	41,16±0,012	18,35±0,01	22,83±0,012	21,08±0,014
⁴⁴⁴⁴)²²²)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)²)
D, см/с	6,02±0,014	3,07±0,01	2,26±0,008	3,92±0,01	5,35±0,011
⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
PI, см/с	9,74±0,015	2,78±0,014	1,84±0,012	3,47±0,008	3,81±0,013
⁴⁴⁴⁴)		⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
GD, мм рт.ст.	0,031±0,0011	0,69±0,009	0,131±0,001	0,23±0,006	0,168±0,001
⁴⁴⁴⁴)²²²²)	⁴⁴⁴⁴)		⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
RI, усл.ед.	1,68±0,017	0,942±0,001	1,18±0,008	1,117±0,001	1,18±0,008
⁴⁴⁴⁴)²²²)	⁴)	⁴⁴⁴⁴)²²²²)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
Примечание: P_i - относительно нормы; Р₂ - относительно ЭСД; Р₃ - относительно L-аргинина; Р₄ - относительно L-name

Таблица 6
«Способ коррекции окислительного стресса…» Характер изменений показателей гемодинамики при ЭСД на фоне корригирующей терапии с афобазолом и его комбинации с ингибитором NOS-3 - NG-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) и субстрата L-аргинина
$\frac{Т о ч к а л о к а ц и и}{\begin{array}{l} П о к а з а т е л и \\ г е м о д и н а м и к и \end{array}}$	Перфузия	БА	нпв	ПА левая	ПА правая
ЭСД+афобазол
М, см/с	2,43±0,072	14,5±0,23	9,61±0,37	5,1±0,28	4,61±0,24
²²²)	²)
S, см/с	11,22±0,137	39,08±1,14	16,69±0,85	20,87±0,46	19,92±0,96
²²²)			²²)
D, см/с	6,29±0,16	2,14±0,031	1,59±0,18	4,31±0,32	5,51±0,39
	²)	²)
PI, см/с	8,04±0,28	2,81±0,131	1,708±0,11	4,64±0,19	4,17±0,26
²²²²)			²²²)
GD, мм рт.ст.	0,042±0,001	0,59±0,02	0,121±0,009	0,16±0,012	0,14±0,01
	²)		²²)
RI, усл.ед.	1,51±0,01	0,941±0,02	1,063±0,017	1,16±0,022	1,22±0,027
²)		²²²)
ЭСД+L-аргинин+афобазол
М, см/с	2,44±0,027	13,71±0,105	9,47±0,04	5,086±0,034	4,46±0,04
	³³³³)¹)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
S, см/с	11,25±0,101	38,92±0,08	16,1±0,03	20,23±0,055	19,69±0,048
³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
D, см/с	6,21±0,028	2,17±0,051	1,4±0,035	4,57±0,034	5,6±0,03
³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³)
PI, см/с	7,91±0,043	2,81±0,062	1,7±0,032	4,97±0,029	4,62±0,036
³³³³)			³³³³)	³³³³)
GD, мм рт.ст.	0,04±0,002	0,52±0,013	0,119±0,001	0,15±0,002	0,13±0,007
³³³³)	³³³³)¹)		³³³)	³³)
RI, усл.ед.	1,5±0,013	0,944±0,001	1,052±0,001	1,191±0,001	1,234±0,002
	³³³)	³³³³)	³³³³)	³³³³)
ЭСД+L-NAME+афобазол
М, см/с	2,34±0,01	15,01±0,011	9,668±0,009	5,178±0,098	4,471±0,01
⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)¹)	⁴⁴⁴⁴)	⁴)	⁴⁴⁴⁴)
S, см/с	10,97±0,007	40,72±0,009	17,13±0,008	21,62±0,009	19,83±0,016
⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
D, см/с	6,22±0,011	2,63±0,009	1,809±0,009	4,34±0,009	5,573±0,016
⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)¹¹¹¹)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
PI, см/с	8,17±0,01	2,71±0,007	1,744±0,007	4,682±0,009	4,46±0,011
⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)
GD, мм рт.ст.	0,38±0,01	0,61±0,008	0,123±0,001	0,169±0,009	0,14±0,009
⁴⁴⁴⁴)¹¹¹¹)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴)
RI, усл.ед.	1,59±0,007	0,91±0,01	1,082±0,006	1,171±0,009	1,221±0,012
⁴⁴⁴⁴)¹¹¹¹)	⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴⁴)	⁴⁴⁴)
Примечание: P₁- относительно ЭСД+афобазола; Р₂ - относительно ЭСД; Р₃ - относительно - ЭСД+L-аргинин; Р₄ - относительно ЭСД+L-NAME

Способ коррекции окислительного стресса и нарушения NO продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте, включающий предварительное одноразовое введение в организм крысы натощак внутрибрюшинно 5% водного раствора аллоксана в дозе 15 мг/кг веса животного с последующим введением лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют афобазол, который вводят в условиях окислительного стресса после увеличения уровня глюкозы в крови крысы, по крайней мере, в два раза, подкожно в количестве 10 мг/кг живого веса один раз в сутки в течение 30 дней на фоне ежедневного введения L-аргинина в дозе 10 мг/кг веса животного или на фоне N^G-нитроаргинин метилового эфира (L-NAME) - ингибитора фермента NOS-3 в дозе 25 мг/кг веса животного.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к нелекарственной профилактике кардиоваскулярного риска и повышения физической работоспособности у юных и молодых спортсменов.

Комплекс биологически активных веществ для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы // 2520695

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Комплекс биологически активных веществ для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, выделенный из гонад морских ежей Strongylocentrotus droebachiensis, очищенных от балластных веществ, полученный путем экстракции очищенных гонад раствором 95% этилового спирта при определенных условиях, отделения жидкого спиртового экстракта, высушивания.

Композиции клеток и способы их применения для лечения сердечной ткани // 2519762

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для лечения сердечной ткани, содержащей TGFβ-1, ВМР4, α-тромбин, кардиотрофин и кардиогенол С; способа получения из стволовых клеток млекопитающих, дифференцированных клеток-кардиопредшественников, включающего культивирование исходных клеток в присутствии указанной композиции; способа обеспечения сердечной ткани кардиомиоцитами, который включает введение в сердечную ткань дифференцированных клеток, полученных указанным выше способом получения.

Композиции и способы для улучшенной иммуногенности соматостатина в лечении дефицита гормона роста и инсулиноподобного фактора роста // 2519051

Группа изобретений относится к медицине и касается способов лечения дефицита гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1 у пациента, включающих введение иммуногенного количества вакцины, содержащей химерный полипептид соматостатина-14, связанный с инактивированной хлорамфениколацетилтрансферазой (САТ), и адъювант; вакцины для лечения пациента, имеющего дефицит гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1; способа лечения ожирения у пациента, включающего введение иммуногенного количества вакцины.

Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты // 2516247

Настоящее изобретение относится к кристаллической соли (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-диметокси-1H-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-илового эфира изомасляной кислоты.

Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы // 2514937

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению формулы (I), где Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из: a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6; b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1 R6; и c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила или пиперидина; R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, OH и C1-C6алкила; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила и C3-C8циклоалкила; или RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий дополнительно один гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)- и -NCO(C1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C6алкильными группами; R4 и R5, каждый, обозначают водород; и каждый R6 выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галоген-C1-C6алкила, гидрокси-C1-C6алкилена, -(NRARB)C1-C6алкилена и (NRARB)карбонила; или к его индивидуальному изомеру, стереоизомеру или энантиомеру, или их смеси, в случае необходимости фармацевтически приемлемой соли.

Спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены // 2514429

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Гидроксиметилциклогексиламины // 2514192

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов // 2513995

Изобретение относится к средству для лечения или предупреждения заболевания, возникшего на основе структурных и/или функциональных, и/или композиционных изменений липидов в клеточных мембранах, выбранного из рака, сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, ожирения и избыточной массы тела, неврологических или нейродегенеративных расстройств, которое представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и производные, выбранные из сложных эфиров, простых эфиров, алкила, ацила, фосфата, сульфата, этила, метила или пропила: в которой а и с могут иметь независимые значения от 0 до 7; b может иметь независимые значения от 2 до 7, где R1 выбран из следующих радикалов: Н, Na, К, СН3О, СН3-CH2O и ОРО(О-СН2-СН3)2, и R2 выбран из следующих радикалов: ОН, ОСН3, O-СН3СООН, СН3, Cl, СН2ОН, ОРО(O-СН2-СН3)2, NOH, F, НСОО и N(ОСН2СН3)2.

Ингибиторы сетр // 2513107

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли, где: X обозначает -O-; Z обозначает -C(=O)-; Y обозначает -(CRR1)-, где R1 выбран из -C1-C2алкила; R обозначает H или -C1-C5алкил; R5 обозначает H; R2 и B каждый выбран из A1 и A2, где один из R2 и B обозначают A1, а другой из R2 и B обозначают A2; где A1 имеет структуру (а); A2 выбран из группы, включающей фенил, пиридил, пиразолил, тиенил, 1,2,4-триазолил и имидазолил; A3 выбран из группы, включающей фенил, тиазолил и пиразолил; A4 выбран из группы, включающей фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил, пиримидинил, пиперидинил, пирролидинил и азетидинил; A2 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -OCH3 и -OCF3 и -C1-C3алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена; A3 замещен одной группой A4 и необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -OH, -OCH3, -OCF3 и -C1-C3алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена; A4 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает: (a) -C1-C5алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный группой -OH, (b) -C2-C4алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (c) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -CO2С1-С4алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -C(=O)C1-C2алкила, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2алкил, (i) атом галогена, (j) -CN, (k) -NO2, (l) -C(=O)NR3R4, (m) -OC1-C2алкиленOC1-C2алкил, (n) -OC1-C3алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (o) -C(=O)OC1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (q) -NR3R4 и (r) -S(O)xNR3R4, при условии, что если А4 обозначает гетероциклическую группу, присоединенную к А3 посредством кольцевого атома углерода в А4, то, по крайней мере, один заместитель в А4 должен быть выбран из Re, где Re выбран из группы, которая включает: (a) -C1-C5алкил, замещенный группой -OH и необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (b) -C2-C4алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (c) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -CO2C1-C4алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из -C(=O)C1-C2алкила, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2алкил, (i) -CN, (j) -NO2, (k) -C(=O)NR3R4, (l) -OC1-C2алкиленOC1-C2алкил, (m) -C(=O)C1-C2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и необязательно замещенный одной группой, выбранной из -OH, -CO2CH3, -NR3R4 и -OC1-C2алкиленOC1-C2алкила, (n) -NR3R4(=O)OC1-С2алкил, (o) -NR3R4 и (p) -S(O)xNR3R4; p равно 0, 1 или 2; и Ra выбран из атома галогена, -CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3; R3 и R4 каждый независимо выбраны из H и CH3; и x равно 0, 1 или 2.

Способ профилактики метеопатических реакций человека // 2521273

Изобретение относится к медицине, а именно к восстановительной медицине и касается профилактики метеопатических реакций. Для этого в качестве адаптогенного средства вводят фитококтейль, содержащий смесь 70% настоек элеутерококка,солодки голой и родиолы розовой, в соотношении 2:1:1.

Способы усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа // 2521251

Предложены: применение соединения формулы (1) или его соли для получения лекарственного средства для усиления HIF-1α стабилизации в клетке, а также для получения лекарственного средства для усиления им-мунной реакции у субъекта, для профилактической обработки раны, препят-ствующей заражению, для лечения заражения, вызванного микроорганизмом, для повышения эффективности вакцины, для обработки раны у субъекта.

Способ снижения уровня повышенного рвотного рефлекса при стоматологическом лечении // 2521235

Изобретение относится к медицине и предназначено для снижения уровня повышенного рвотного рефлекса у пациента на приеме у стоматолога. Используют 20%-ную спиртовую настойку (1:10) из сбора лекарственных растений в следующих массовых частях: корневище с корнями левзеи сафлоровидной - 2, корневище лапчатки прямостоящей - 1, лист мяты перечной - 3.

Способ стимулирования регенерации спинного мозга с помощью генетически модифицированных клеток крови пуповины человека // 2521225

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга, заключающийся в однократной трансплантации в область повреждения мононуклеарных клеток крови пуповины человека, предварительно трансдуцированных рекомбинантным аденовирусом с клонированным геном глиального нейротрофического фактора (gdnf).

Фармацевтические композиции для обезвоживания, атрофии и удаления патологических тканей // 2520754

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции, предназначенной для обезвоживания, атрофии и удаления патологических тканей, и к ее применению.

Способ (варианты) и средство для модификации пищевого поведения // 2519748

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для модификации пищевого поведения у субъекта. Для этого осуществляют периферическое введение субъекту PYY в количестве, эффективном для достижения физиологических уровней PYY3-36 в крови, плазме или сыворотке, определяемых после приема пищи.

Средство для вовлечения происходящей из костного мозга плюрипотентной стволовой клетки в периферический кровоток // 2519714

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для вовлечения мезенхимальной стволовой клетки костного мозга в периферическую кровь из костного мозга, которое вводят в кровеносный сосуд или мышцу и которое содержит любой из компонентов: (a) белок HMGB1; (b) клетка, которая секретирует белок HMGB1; (c) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB1; (d) белок HMGB2; (e) клетка, которая секретирует белок HMGB2; (f) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB2; (g) белок HMGB3; (h) клетка, которая секретирует белок HMGB3; и (i) вектор, в который встроена ДНК, кодирующая белок HMGB3.

Способы снижения числа эозинофилов // 2519227

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для снижения числа эозинофилов в организме человека. Для этого субъекту парентерально вводят от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,25 мг/кг моноклонального, гибридного, гуманизированного антитела или антитела человека, которое связывается с ИЛ-5Р и включает Fc-фрагмент иммуноглобулина и не содержит фукозы, при этом введение антитела снижает количество периферических эозинофилов крови, циркулирующих в организме человека, ниже порога обнаружения и уровень подсчета циркулирующих эозинофилов остается ниже порога обнаружения в течение по меньшей мере приблизительно 28 дней после дозирования антитела.

Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия // 2518741

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия.

Изолированный полипептид и его применение для лечения ракового заболевания или стимуляции иммунной системы, фармацевтическая композиция, содержащая такой полипептид и способ лечения рака. // 2518236

Изобретение относится к области биотехнологии и касается изолированного полипептида, фармацевтической композиции, включающей такой полипептид, а также способа лечения рака.

Антиоксидант и способ его получения // 2519760

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается антиоксиданта, представляющего собой аминокислоту глицин, иммобилизованную на частицах детонационного наноалмаза размером 2-10 нм, обладающего повышенной эффективностью, и способа его получения.