5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат



5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Владельцы патента RU 2529487:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской Академии наук (RU)

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1)

Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является низкотоксичным. 4 ил., 3 табл., 4 пр.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия моногидрата, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики вирусных заболеваний человека и животных. Изобретение может быть использовано в научно-исследовательских лабораториях, химико-фармацевтической промышленности, лечебных учреждениях, а также в ветеринарии.

2. Уровень техники

Актуальность проблемы противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых средствах, которые бы обладали высокой эффективностью и устойчивым эффектом при мутациях вирусов, продолжительным действием, низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов. Важным фактором является доступность синтетической реализации и возможность создания доступной технологии получения лекарственного средства.

В широком кругу синтетических гетероциклических соединений, обладающих противовирусным действием, значимое место занимают азолоазины, содержащие в структуре молекулы мостиковый атом азота. Известны тиадиазолотриазины, проявляющие активность в отношении вируса гепатита B, вируса Коксаки (A.M. Демченко, В.В. Кислый, З.Б. Квачева, М.О. Лозинський. Синтез и противовирусная активность производных [1,3,4]тиади-азоло[2,5-c][1,2,4]триазина. Журнал органичной та фармацевтичной химии, 2003, т.1, вып.1-2, стр.55-58; М.А. El-Badawi, А.А. El-Barbary, Y.M. Lokshaa, Mai El-Daly. Synthesis and biological evaluation of some novel N,N'-bis-(1,2,4-Triazin-4-yl) dicarboxylic acid amides and some fused rings with 1,2,4-triazine ring. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2002, V.177, pp.587-596).

Противовирусной активностью в отношении герпеса обладают пиразоло[5,7-c][1,2,4]триазины (G. Bravi, A. Goretti Cheasty, J.A.Corfield, R.M.Grimes. 4-Carboxy pyra-zole derivates as antiviral agents. WO 2007039146; F.A. Attaby, A.H. Elghandour, M.A. AH, Y.M. Ibrahem. Synthesis, reactions, and antiviral activity of 1-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethanone and pyrido[2',3':3,4]pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2006, v. 181, №5, pp.1087-1102).

Противовирусным действием в отношении гриппа и герпеса обладают триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазины (V.A. Plastunov, М.М. Kozlovs'kii, L.V. Benzel, G.V. Bilets'ka, I.M. Lozins'kii,; E.G. Rogochii, Sholomei, M.D. L'viv. NDI Epidemiol, ta Gigieni. Mikrobiologichnii Zhurnal. 2001, 63, №2, 14-19; В.Л. Русинов, E.H. Уломский, O.H. Чупахин, М.М. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин и др. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов. Химико-фармацевтический журнал. 1990, №9, с.41-44).

Анализ известных в мире технических решений показал, что аналоги 1,2,4-триазоло[7,5-α]триазинов - 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины, являются перспективным направлением поиска новых противовирусных соединений.

Наиболее близким по структуре к заявляемому соединению (прототипом) является препарат «Триазавирин» - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-(4H)-она, дигидрат (О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, В.Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев. Патент РФ №2294936. 10.03.2007).

Препарат успешно прошел две фазы клинических исследований, в настоящее время проводятся многоцентровые клинические исследования в отношении вирусов гриппа в клиниках РФ.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляет 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрат, формулы 1, обладающий противовирусным действием

Задачей данного исследования являлось получение нового вещества азолоазинового ряда, обладающего противовирусной активностью в отношении обширной группы РНК-содержащих вирусов, и снижение зависимости активного соединения от клеточного метаболизма. Поставленная задача решена путем модификации гетероциклического основания молекулы «Триазавирина» - удаления одного гетероциклического атома азота и функционализации структуры фрагментами заместителей.

В литературе соединение 1, способ его получения и физико-химические характеристики не описаны.

Исследование противовирусного действия заявляемого соединения 1 было проведено в сравнении с соединением-прототипом («Триазавирином»).

4. Сведения, подтверждающие сущность изобретения

4.1. Синтез 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия моногидрата

Процесс получения 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия, моногидрата (1), включает одну химическую стадию: реакцию взаимодействия 5-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидин-7-она (2) с l-аргинином.

Исходное соединение - 5-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидин-7-он (2) получают по ранее описанной методике (Kofman, Т.Р.; Uvarova, Т.А.; Kartseva, G.Yu.; Uspenskaya, T.L. Russian Journal of Organic Chemistry, 1997, v.33, №12, p.1784-1793).

5-Метил-6-нитро-7-оксо-47-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрат (1) имеет следующие физико-химические характеристики: желтое аморфное вещество, Т ПЛ 132-140°C; растворимо в воде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде; не растворимо в хлороформе, этаноле, бензоле. Найдено, %: C 37,19; H 5,45; N 35,51. Брутто-формула C12H21N9O6. Вычислено, %: C 37,21; H 5,46; N 35,24. Спектр 1H ЯМР (400 МГц, D2O), δ (м.д.): 1,69 (м, 2H, CH2), 1,92 (м, 2H, CH2), 2,58 (с, 3H, CH3), 3,23 (м, 2H, CH2), 3,79 (м, 1H, CH), 8,21 (с, 1H, CH).

Способ получения 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия, моногидрата (1) иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Получение 5-метил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия моногидрата (1).

В круглодонную двугорлую колбу объемом 1000 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником с водяным охлаждением, при перемешивании загружают 13,7 г (0,078 моль) l-аргинина и приливают 92 мл воды, доводят смесь до полного растворения. К полученному раствору прибавляют 15,4 г (0,079 моль) 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидин-7-она 2, перемешивают 1 час, затем нагревают при 70°C 1 час. В колбу приливают 368 мл изо-пропанола, смесь перемешивают 6 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода - изо-пропанол (1:4). Выход 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия, моногидрата 22 г (72%).

4.2. Противовирусные свойства 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинида l-аргининия моногидрата (1)

Оценку противовирусной активности проводили в соответствии с Методическими рекомендациями по исследованию противовирусной активности (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под редакцией Р.У. Хабриева, изд. 2. 2005.). Результаты опытов регистрировали следующим образом:

- визуально, оценивая целостность монослоя по сравнению с контролем клеток и степень цитопатического действия вируса на культуру клеток (ЦПД);

- осуществляя количественный учет реакции гемагглютинации (РГА);

- с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА);

- с помощью метода МТТ для количественной оценки жизнеспособности клеток с использованием планшетного ридера «Termofisher VarioScan». Метод основан на способности дигидрогеназ живых клеток восстанавливать желтую соль метилтетразолия (МТТ реагент) в формазан, имеющий фиолетовую окраску, интенсивность которой фиксируется спектрофотометрически.

Пример 2. Определение противовирусной активности соединения 1 в отношении вирусов гриппа в системе in vitro

При оценке противовирусной эффективности соединения 1 в отношении вирусов гриппа A и B in vitro использованы эталонные штаммы вирусов гриппа A и B, циркулировавшие в человеческой популяции, а также эпидемически и пандемически актуальные штаммы. Исследования проводили на клеточной линии МДСК.

Противовирусную активность соединения 1 изучали по лечебно-профилактической схеме: предынкубация клеток с препаратом 60 мин, заражение вирусом, инкубация 1 сутки (для ИФА) или 3 суток (для определения титра вируса в РГА или МТТ). Исследовали концентрации соединения 1 от 5 до 100 мкг/мл.

Оценка токсичности соединения 1 in vitro методом МТТ показала, что соединение малотоксично в отношении клеток в культуре: максимальная нетоксическая концентрация - 500 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 750 мкг/мл.

Соединение 1 в опытах in vitro показало:

- высокую противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Сидней/5/97 (H3N2) - % ингибирования >83%, индекс селективности - 150 (табл.1);

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Новая Каледония/20/99 (H1N1) - % ингибирования - 50%, индекс селективности - 7,5 (табл.2);

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Hong Kong/1073/99 (H9N2) - % ингибирования - 50%, индекс селективности - 7,5 (табл.3).

Таблица 1
Действие соединения 1 на вирус гриппа A/Сидней/5/97 (H3N2)
Препарат Концентрация, мкг/мл РГА ΔlgТИД50 ИФА максимальный % ингибирования МТТ ΔlgТИД50 МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 1 100 1,0±0,5 29,3 1,36 82,4
50 1,0±0,25 16,4 0,65 83,8
5 1,0±0,45 15,0 0,50 79,4
Триазавирин 50 0,75±0,30 13,6 0,50 62,0
Таблица 2
Действие соединения 1 на вирус гриппа A/Новая Каледония/20/99 (H1N1)
Препарат Концентрация, мкг/мл РГА ΔlgТИД50 ИФА максимальный % ингибирования МТТ ΔlgТИД50 МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 1 100 1,03±0,28 32,0 1,0 50,1
50 0,65±0,35 19,6 1,0 42,2
5 0,30±0,20 19,0 1,0 35,0
Триазавирин 50 0,45±0,20 16,8 0,8 35,7
Таблица 3
Действие соединения 1 на вирус гриппа A / Hong Kong/1073/99 (H9N2)
Препарат Концентрация, мкг/мл РГА ΔlgТИД50 ИФА максимальный % ингибирования МТТ ΔlgТИД50 МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 1 100 0,77±0,33 20,0 0,5 55,0
50 0,75±0,25 30,6 0,38 45,9
5 0,65±0,20 28,5 0,40 42,0
Триазавирин 50 0,50±0,05 27,5 0,32 34,5

Таким образом, соединение 1 является низкотоксичным (наивысшая нетоксическая концентрация в культуре клеток - 500 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 750 мкг/мл) и в системе in vitro обладает высокой противовирусной активностью в отношении штамма вируса гриппа A(H3N2) и умеренной - в отношении штаммов A(H1N1), A(H9N2).

Пример 3. Определение противовирусной активности соединения 1 в отношении вирусов гриппа в системе in vivo

При изучении специфической активности соединения 1 на модели летальной гриппозной инфекции у мышей использовали штаммы вирусов гриппа, адаптированные к мышам - A/Aichi/2/68 (H3N2), A/California/07/09 (H1N1)pdm2009 и B/Lee/40.

Соединение 1 вводили животным в диапазоне доз от 25 мг/кг до 100 мг/кг перорально и внутрибрюшинно. Соединение 1 вводили животным по трем схемам: лечебно-профилактической - за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения, лечебной - 1 раз в сутки в течение 5 дней после заражения и профилактической - за 24 часа и 1 час до заражения.

В ходе исследования противовирусной активности соединения 1 на животных не было отмечено неспецифической смертности в контрольных группах интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды, и как следствие, веса животных.

Соединение 1 показало высокий уровень противовирусной активности на модели летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами A/Aichi/2/68 (H3N2) (фиг.1, 2), A/California/05/09 pdm2009 (фиг.3) и B/Lee/40 (фиг.4).

Наиболее эффективным способом введения соединения 1 является пероральный. При пероральном введении соединение 1 обладает высокой противовирусной активностью (коэффициент защиты >70%), при внутрибрюшинном - умеренной противовирусной защитой (коэффициент защиты >50%).

Эффективные дозы - 100 мг/кг (высокая противовирусная активность, коэффициент защиты 80÷100%) и 50 мг/кг (умеренная противовирусная активность, коэффициент защиты 50÷70%). Соединение 1 эффективно при лечебно-профилактической, лечебной и профилактической схемах введения.

Эффективность соединения 1 в дозе 100 мг/кг незначительно превышает эффективности Триазавирина, что более выражено при пероральном введении.

Таким образом, соединение 1 обладает выраженной противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа типов A и B, причем противовирусная активность соединения 1 является дозозависимой, эффективные дозы в системе in vivo составляют 100 мг/кг и 50 мг/кг.

Пример 4. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных.

При исследовании острой токсичности соединения 1 на аутбредных крысах и мышах, а также беспородных собаках значения LD50 установить не удалось в связи с отсутствием гибели экспериментальных животных. Максимальная доза субстанции для грызунов при внутрижелудочном введении составила 40000 мг/кг. Максимальная доза соединения 1 при пероральном введении собакам составила 20000 мг/кг.

Учитывая, что максимальная доза при внутрижелудочном введении крысам составила 40000 мг/кг, исследуемое соединение 1 можно отнести к VI классу относительно безвредных веществ по классификации Hodge и Sterner.

Препарат сравнения - Триазавирин, отнесен к малотоксичным лекарственным веществам (IV-V класс по классификации Hodge и Sterner), LD50 при внутрижелудочном введении Триазавирина аутбредным крысам и мышам разного пола - 8000-9500 мг/кг. Максимальная доза Триазавирина при пероральном введении собакам - 400 мг/кг.

Заявляемое соединение 1-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрат проявляет высокую и умеренную противовирусную активность in vitro и in vivo. В сравнении с прототипом - «Триазавирином» - заявляемое соединение показывает либо более высокую, либо соизмеримую активность. В то же время острая токсичность заявляемого соединения 1 оказалась в несколько раз ниже по сравнению с «Триазавирином».

Таким образом, при совместной оценке противовирусного действия и токсичности заявляемое соединение 1 является более эффективным в сравнении с соединением-прототипом.

Краткое описание чертежей

Фиг.1.

Активность соединения 1 перорально, при лечебно-профилактической схеме введения (вирус гриппа A/Aichi/2/68). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Фиг.2.

Активность соединения 1 внутрибрюшинно, при лечебно-профилактической схеме введения (вирус гриппа A/Aichi/2/68). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Фиг.3.

Активность соединения 1 перорально (вирус гриппа A/California/05/09 (H1N1)pdm). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Данные по лечебной схеме введения обозначены сплошной линией, данные по профилактической схеме введения обозначены пунктирной линией.

Фиг.4.

Активность соединения 1 перорально (вирус гриппа B/Lee/40).

Заражающая доза вируса 10 LD50.

Данные по лечебной схеме введения обозначены сплошной линией, данные по профилактической схеме введения обозначены пунктирной линией.

5-Метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрат (1)



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к хиназолиноновым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которой n равно от 0 до 3 и R1 имеет определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Описывается конкретный перечень разнообразных новых азаазуленовых соединений, содержащих 6,5-конденсированный гетероцикл индольного типа, бензимидазольного типа, пуринового типа, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, 3Н-имидазо[4,5-с] пиридин т.д., которые могут быть изображены общей формулой (I). где R1 - =О; R2- Н или диэтиламиноС2-4алкил; R3-R7 - Н; другие переменные в этой формуле (I) отражены в конкретных структурных формулах описываемых соединений.

Изобретение относится к новым производным пиразоло[1,5-a]пиримидинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-зависимых киназ (Trk). В формуле I R1 является H или (1-6C алкилом); R2 представляет собой NRbRc, (1-4C)алкил, (1-4C)фторалкил, CF3, (1-4С)гидроксиалкил, -(1-4Cалкил)hetAr1, -(1-4Cалкил)NH2, -(1-4C алкил)NH(1-4Салкил), -(1-4Cалкил)N(1-4Cалкил)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, фенил, замещенный, при необходимости, NHSO2(1-4Cалкилом) или (3-6С)циклоалкилом, замещенным, при необходимости, (1-4C алкилом), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH3)2, F, CF3, CO2(1-4C алкилом), CO2H; C(=O)NReRf или C(=O)ORg; Rb является H или (1-6C алкилом); Rc представляет собой H, (1-4C)алкил, (1-4C)гидроксиалкил, hetAr3 или фенил, где указанный фенил замещен, при необходимости, одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из галогена, CN, CF3 и -O(1-4C алкила); Re представляет собой H или (1-4C)алкил; Rf представляет собой H, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; Rg представляет собой H или (1-6C)алкил; X отсутствует или является -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- или -CH2NRd; Rd представляет собой H или (1-4C алкил); R3 представляет собой H или (1-4C алкил); и n равняется 0-6.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутаноил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты, где соль присоединения кислоты выбрана из группы, состоящей из фосфата, малата и тартрата, соль присоединения основания выбрана из группы, состоящей из соли натрия, соли лития, соли калия, соли кальция, соли магния, соли тетраметиламмония, соли тетраэтиламмония, соли этаноламина, соли холина и соли аргинина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов.

Описывается новая кристаллическая соль ситаглиптина - ситаглиптин малат и фармацевтическая композиция, ее содержащая; описываемая соль является ингибитором дипептидилпептидазы-IV и может найти применение в медицине при лечении сахарного диабета 2 типа.

Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения бикарбоната аргинина. Способ включает контактирование углекислого газа, имеющего давление от 6895 Па (1 psi) до 68947 Па (10 psi), с исходной суспензией, содержащей аргинин, при температуре от 60 до 80°C и pH от 10 до 14 для образования суспензии или раствора, включающего аргинин и анион бикарбоната, в условиях турбулентности, которые создаются путем рециркуляции углекислого газа.

Изобретение относится к способу производства бикарбоната аргинина. Согласно предлагаемому способу осуществляют контакт диоксида углерода, имеющего давление, по меньшей мере, 34474 Па (5 фунтов на кв.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.
Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения аргинина бикарбоната. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

Изобретение относится к солям органических аминов, солям аминокислот и к солям эфиров аминокислот фосфата комбретастатина А-4. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) в которой: R1 выбирают из одной из следующих групп: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом; R2 выбирают из: - (С3-С8)циклоалкила, - (С6-С14)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкилтиогруппой, (C5-C6)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C1-C5) алкильной и (C1-C5)алкилтио группами, R3 обозначает водород, и А выбирают из групп: - СН2-, - СН2-СН2-, - CHR4-, R4 выбирают из: - Н; - (C1-C20)алкил, незамещенный или замещенный (C1-C5)алкилом, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, которая может быть использована для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности, поскольку обладает антидиабетическим и гипогликемическим действием; соединениям общей формулы I, 2-м способам их получения.

Изобретение относится к производным гуанидинов, в частности к солянокислым солям эфиров гуанидинэнантовой кислоты ф-лы NH=C(NH2'НС1)- NH-(CH2)6-COOR, где R = C^gH,,,C,gH37>& которые могут быть использованы в качестве гидрофобных анионообменников.

Изобретение относится к биотехнологии. Штамм бактерий Serratia species является продуцентом внеклеточных рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов птичьего гриппа A/chickenKurgan/05/2005 (H5N1) и вируса гриппа человека A/Aichi/2/68 (H3N2).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2014-09-27 2014-09-26T19:24:46
Наверх