Способ получения ди(4-цианфенил)бромметана
Владельцы патента RU 2530496:
Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)
Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения ди(4-цианфенил)бромметана, который может найти применение в качестве промежуточного продукта в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол. Предлагаемый способ получения ди(4-цианфенил)бромметана заключается в бромировании ди(4-цианфенил)метана бромсукцинимидом в инертном к нему растворителе в присутствии перекиси бензоила при нагревании. При этом реакцию проводят с избытком 0,2-0,3 моль бромсукцинимида при температуре 105-115°C. Предлагаемый способ позволяет повысить выход и чистоту продукта. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Предлагаемое изобретение относится к органической химии и касается способа получения ди(4-цианфенил)бромметана.
Ди(4-цианфенил)бромметан используется как промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол.
Известен способ получения ди(4-цианфенил)бромметана бромированием ди(4-цианфенил)метана бромсукцинимидом (WO 2007/144896 A1), который и является прототипом данного изобретения. В соответствии с ним раствор ди(4-цианфенил)метана и бромсукцинимида в мольном соотношении 1:1 в хлороформе в присутствии перекиси бензоила кипятят 10 часов, выливают на воду, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. К остатку добавляют гексан, перемешивают 1 час, отфильтровывают образовавшийся осадок и с выходом 60% получают ди(4-цианфенил)бромметан, т.пл. 120,8°C, чистота 96% (ВЭЖХ). В этих условиях, как оказалось при воспроизведении методики прототипа, целевая реакция не доходит до конца (остается непрореагировавшее исходное соединение) и сопровождается побочной реакцией, что приводит к загрязнению продукта. Его очистка перекристаллизациями связана с большими дополнительными потерями выхода.
Недостатки прототипа - недостаточно высокие выход и чистота продукта.
Задача изобретения - усовершенствование способа с увеличением выхода и степени чистоты продукта.
Поставленная задача решается тем, что реакцию проводят с избытком 0,2-0,3 моль бромсукцинимида при 105-115°C.
В качестве растворителя используют подходящий по температуре кипения растворитель, в частности хлорбензол.
Следует отметить, что побочная реакция, протекающая параллельно с основной, неожиданна и заключается во вступлении второго атома брома в то же α-положение ди(4-цианфенил)метана. Это доказано установлением строения примеси на основании данных элементного анализа и спектра ПМР (полная симметрия молекулы и отсутствие алифатического протона). Поскольку в ней также расходуется бромирующий агент, для полного превращения необходим его избыток. Однако образование ди(4-цианфенил)дибромметана возрастает по мере увеличения количества бромсукцинимида и продолжительности реакции. Поэтому процесс следует проводить с минимальным избытком бромсукцинимида и как можно быстрее. Этого удается достичь применением более высококипящего растворителя. В бензоле с повышением температуры на 20°C по сравнению с хлороформом (прототип) реакция ускоряется в 2-3 раза, но требуется значительный избыток бромсукцинимида и многочасовое нагревание. А в хлорбензоле при избытке 0,2-0,3 моль и температуре 105-115°C полное превращение достигается за 2-3 часа. Дальнейшее повышение температуры (т.кип. хлорбензола 132°C) нецелесообразно из-за термической лабильности перекиси бензоила - инициатора образования радикалов. Вместо хлорбензола можно использовать другие инертные к бромсукцинимиду растворители, например полихлориды бензола или этана.
Реакционную смесь (раствор) промывают горячей водой от образовавшегося сукцинимида, отгоняют ~90% хлорбензола (и азеотропно - воду), остаток разбавляют гексаном и отфильтровывают выпавший в осадок ди(4-цианфенил)бромметан; выход 95%, чистота выше 99% (основная часть примеси дибромида уходит в фильтрат).
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Пример 1
К раствору 4,36 г (0,020 моль) ди(4-цианфенил)метана в 40 мл хлорбензола прибавляют 4,63 г (0,026 моль) бромсукцинимида и 0,3 г перекиси бензоила, нагревают до 105-110°C и перемешивают при этой температуре 3 часа; промывают горячей водой, отгоняют 35 мл хлорбензола, остаток разбавляют 50 мл гексана, выпавший осадок отфильтровывают, промывают гексаном, сушат воздухом на фильтре и получают 5,64 г (выход 95%) ди(4-цианфенил)бромметана, чистота 99,42% (ВЭЖХ), т.пл. 121,5-122°C (из смеси бензол - гексан).
Пример 2.
Процесс проводят по примеру 1, используя вместо хлорбензола дихлорбензол. Получают продукт с выходом 95% и теми же характеристиками, что в примере 1.
Таким образом, предложенный способ обеспечивает значительное повышение выхода (95% против 60% по прототипу) и чистоты (>99% против 96% по прототипу) продукта.
1. Способ получения ди(4-цианфенил)бромметана бромированием ди(4-цианфенил)метана бромсукцинимидом в инертном к нему растворителе в присутствии перекиси бензоила при нагревании, отличающийся тем, что реакцию проводят с избытком 0,2-0,3 моль бромсукцинимида при температуре 105-115°C.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют хлорбензол.
