Инъекционная форма 5α андростан-3β,5,6β-триола и способ ее получения



Владельцы патента RU 2532354:

ГУАНЧЖОУ СЕЛЛПРОТЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЛТД. (CN)

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой инъекционную форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола, включая жидкую инъекционную форму, содержащую растворитель, или твердую инъекционную форму, содержащую по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество, причем указанное по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество включает гидроксипропил-β-циклодекстрин. Изобретение обеспечивает получение стабильной инъекционной формы 5α-андростан-3β,5,6β-триола. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение представляет собой изобретение в области фармацевтики и относится к инъекционной форме 5α-андростан-3β,5,6β-триола и способу ее получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

5α-андростан-3β,5,6β-триол (далее - YC-6) представляет собой недавно открытое нейропротекторное соединение. В настоящее время острый ишемический инсульт (ОИИ) в основном лечат с помощью тромболитической или нейропротекторной терапии. Нейропротекторные агенты могут уменьшать область инфаркта мозга и предотвращать геморрагические осложнения, которые могут возникать во время тромболитической или антикоагулянтной терапии. Кроме того, данное соединение можно применять даже в отсутствие какого-либо этиологического диагноза, что позволяет проводить раннее лечение. Поэтому нейропротекторные агенты привлекают все большее внимание при исследовании ОИИ.

Однако на сегодняшний день нейропротекторные агенты с доказанной безопасностью и эффективностью отсутствуют. Большое количество соединений, имеющих потенциальную ценность для клинического применения, находятся на стадии клинических испытаний, включая блокаторы кальциевых каналов (БКК), модуляторы кальциевых каналов, ингибиторы высвобождения глутамата, агонисты рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ловушки свободных радикалов, антитела к факторам межклеточной адгезии и так далее.

Среди большого числа соединений все более привлекательными становятся нейроактивные стероиды благодаря их широкому спектру действия в отношении защиты нейронов. В частности, действие недавно открытого нейропротекторного химического соединения YC-6 не ограничивается защитой нейронов. Данное соединение эффективно не только против ишемии головного мозга, но также и против ишемии спинного мозга при ежедневной дозе 50-100 мг.

YC-6 нерастворим в воде. Хотя его растворимость возрастает в традиционных неводных растворителях или их смесях, эти растворители вызывают раздражение, а при разбавлении водой YC-6 может выпадать в осадок. Это негативно сказывается на эффективности и безопасности инъекций YC-6 и ограничивает возможность их применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для преодоления недостатков, обсуждаемых выше, согласно настоящему изобретению предложены инъекционные формы YC-6 и способы их получения. Согласно настоящему изобретению применяют гидроксипропил-β-циклодекстрин в качестве солюбилизирующего агента для приготовления инъекционных форм YC-6. Раздражение, вызываемое неводными растворителями, успешно снижается при одновременном повышении растворимости YC-6.

Для достижения этого предложены инъекционные формы YC-6 в жидкой или твердой форме. Инъекционные формы содержат по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество, включая гидроксипропил-β-циклодекстрин. Указанное по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество может также содержать агент, регулирующий изотоничность, или наполнитель для сублимационной сушки.

Предпочтительно, YC-6 присутствует в массовом отношении 1~20:40~500 к гидроксипропил-β-циклодекстрину.

Инъекционные формы также могут быть получены с применением следующих компонентов (по массе): 1~20 частей YC-6, 40~500 частей гидроксипропил-β-циклодекстрина, 1~100 частей агента, регулирующего изотоничность, 0~200 частей наполнителя для сублимационной сушки и 0~2000 частей растворителя.

Агент, регулирующий изотоничность, выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита, лактозы, ксилита, сорбита, мальтита и их смесей.

Наполнитель для сублимационной сушки выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита, лактозы, ксилита, сорбита, мальтита и их смесей.

Для приготовления жидкой инъекционной формы растворитель выбран из группы, состоящей из пропандиола, этанола, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 200, глицерина, воды и их смесей.

Инъекционная форма согласно настоящему изобретению может быть получена способом, включающим стадии, согласно которым последовательно растворяют в воде для инъекций гидроксипропил-β-циклодекстрин, YC-6 и по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество с получением исходного раствора; далее указанный исходный раствор последовательно подвергают обесцвечиванию, фильтрации и стерилизации с получением инъекционной формы согласно настоящему изобретению.

Лиофильно высушенный порошок получают путем наполнения ампул фильтратом, полученным на стадии фильтрации выше, и проведением сублимационной сушки.

Стерильный порошок получают путем распылительной сушки фильтрата, полученного на стадии фильтрации выше, с последующей фасовкой.

Обесцвечивание может быть осуществлено при помощи 0,1~0,3% активированного угля, а стерилизация может быть осуществлена при температуре 115°C в течение 30 мин или при 121°C в течение 15 мин.

Следует отметить, что YC-6 также может быть приготовлен в виде YC-6 для инфузий путем смешивания инъекционной формы YC-6 с традиционными растворами для инфузий без лекарственных средств, такими как глюкоза для инфузий, натрия хлорид для инфузий или глюкоза и натрия хлорид для инфузий.

Настоящее изобретение обеспечивает преимущества по сравнению с традиционными методиками. Применение гидроксипропил-β-циклодекстрина или неводных растворителей/смешанных растворителей повышает растворимость YC-6 таким образом, что YC-6 может быть получен в виде раствора для инъекций, стерильного порошка, лиофилизированного порошка, YC-6 для инфузий на основе глюкозы, хлорида натрия или глюкозы и хлорида натрия, что обеспечивает возможность внутривенного введения YC-6 в случае необходимости. Кроме того, при приготовлении в инъекционной форме согласно настоящему изобретению YC-6 имеет достаточную растворимость и эффективность, не вызывая раздражения. Процесс получения также прост и широко доступен.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1. Получение 200 ампул с инъекционной формой YC-6 (спецификация 5 мл: 50 мг)

Состав:

YC-6 10 г
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 200 г
Натрия хлорид 1,25 г
Вода для инъекций до 1000 мл

Приготовление: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяют в 80% свежеприготовленной воды для инъекций и добавляют YC-6, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10~20 минут до полного растворения YC-6. Добавляют хлорид натрия и растворяют его при перемешивании, затем добавляют воду для инъекций до объема 1000 мл. В указанный выше раствор добавляют 0,1% активированного угля, перемешивают в течение 15 мин при 60°C, а затем охлаждают раствор естественным путем до комнатной температуры. Для фильтрации применяют 0,22 мкм микропористый мембранный фильтр. Фильтрат собирают и разливают с получением 5 мл инъекционной формы, затем стерилизуют при 121°C в течение 15 мин.

Пример 2. Получение 200 ампул YC-6 для инъекций (спецификация 10 мл: 80 мг)

Состав:

YC-6 16 г
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 400 г
Глюкоза 13,9 г
Вода для инъекций до 2000 мл

Приготовление: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяют в 80% свежеприготовленной воды для инъекций и добавляют YC-6, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10~20 минут до полного растворения YC-6. Добавляют глюкозу и растворяют ее при перемешивании, затем добавляют воду для инъекций до объема до 2000 мл. В указанный выше раствор добавляют 0,1% активированного угля, перемешивают в течение 15 мин при 60°C, а затем охлаждают раствор естественным путем до комнатной температуры. Для фильтрации применяют 0,22 мкм микропористый мембранный фильтр. Фильтрат собирают и разливают с получением 10 мл инъекционной формы, затем стерилизуют при 121°C в течение 15 мин.

Пример 3. Получение 200 ампул YC-6 для инъекций (спецификация 5 мл: 100 мг)

Состав:

YC-6 20 г
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 400 г
Вода для инъекций до 1000 мл

Приготовление: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяют в 80% свежеприготовленной воды для инъекций и добавляют YC-6, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10~20 минут до полного растворения YC-6. Добавляют воду для инъекций до объема 1000 мл. В указанный выше раствор добавляют 0,1% активированного угля, перемешивают в течение 15 мин при 60°C, а затем охлаждают раствор естественным путем до комнатной температуры. Для фильтрации применяют 0,22 мкм микропористый мембранный фильтр. Фильтрат собирают и разливают с получением 5 мл инъекционной формы, затем стерилизуют при 115°C в течение 30 мин.

Пример 4. Получение 200 ампул со стерильным порошком YC-6 (спецификация 80 мг/ампула)

Состав:

YC-6 16 г
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 400 г
Натрия хлорид 2,5 г
Фасовка в 200 ампул

Приготовление: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяют в 80% свежеприготовленной воды для инъекций и добавляют YC-6, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10~20 минут до полного растворения YC-6. Добавляют хлорид натрия и растворяют его при перемешивании, затем добавляют воду для инъекций до объема 2000 мл. В указанный выше раствор добавляют 0,1% активированного угля, перемешивают в течение 15 мин при 60°C, а затем охлаждают раствор естественным путем до комнатной температуры. Для фильтрации применяют 0,22 мкм микропористый мембранный фильтр. Фильтрат сушат путем распылительной сушки и затем расфасовывают в 200 ампул.

Пример 5. Получение 200 ампул с лиофильно высушенным порошком YC-6 (спецификация 5 мл: 60 мг)

Состав:

YC-6 12 г
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин 200 г
Глюкоза 7 г
Вода для инъекций до 1000 мл

Приготовление: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин растворяют в 80% свежеприготовленной воды для инъекций и добавляют YC-6, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10~20 минут до полного растворения YC-6. Добавляют глюкозу и растворяют ее при перемешивании, затем добавляют воду для инъекций до объема до 1000 мл. В указанный выше раствор добавляют 0,1% активированного угля, перемешивают в течение 15 мин при 60°C, а затем охлаждают раствор естественным путем до комнатной температуры. Для фильтрации применяют 0,22 мкм микропористый мембранный фильтр. Фильтрат разливают в 5 мл ампулы и затем лиофильно сушат.

Пример 6. Совместная стабильность инъекционной формы YC-6 и общепринятых растворов для инфузий.

Две ампулы инъекционной формы YC-6 (5 мл Х 2) из примера 1 добавляют в общепринятый раствор для инфузий для оценки совместной стабильности YC-6 в течение 8 часов. Показатели для оценки совместной стабильности включают цветность, прозрачность, pH и содержание YC-6. Результаты представлены в следующих таблицах.

Таблица 1
Тесты на совместимость инъекционной формы YC-6 и общепринятых растворов для инфузий
Обозначение Тесты на совместимость (25-30°C)
A Инъекционная форма YC-6 5 мл Х 2+5% раствор глюкозы для инъекций 250 мл
B Инъекционная форма YC-6 5 мл Х 2+0,9% раствор натрия хлорида для инъекций 250 мл
C Инъекционная форма YC-6 5 мл Х 2+раствор глюкозы и NaCl для инъекций 250 мл
D Инъекционная форма YC-6 5 мл Х 2+состав с NaCl для инъекций 500 мл
E Инъекционная форма YC-6 5 мл Х 2+5% раствор натрия бикарбоната для инъекций 250 мл
Таблица 2
Изменения в цветности и прозрачности общепринятых растворов для инфузий
Обозначение Перед добавлением После добавления (ч)
0 2 4 8
А Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный,
прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный
В Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный,
прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный
С Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный,
прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный
D Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный,
прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный
Е Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный, Бесцветный,
прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный прозрачный
Таблица 3
Изменение рН в общепринятых растворах для инфузий
Обозначение Перед добавлением Послe добавления (ч)
0 2 4 8
А 4,05 4,06 4,05 4,02 4,08
В 5,60 5,62 5,58 5,46 5,58
С 4,02 4,04 4,03 4,00 4,04
D 5,64 5,62 5,60 5,59 5,59
Е 7,99 7,94 7,90 8,04 8,00
Таблица 4
Изменение концентрации YC-6 в традиционных растворах для инфузий
Обозначение 0 ч 2 ч 8 ч 24 ч
А 375,4 364,7 367,7 363,4
В 379,2 373,5 380,4 386,1
С 385,6 387,6 383,4 384,5
D 382,0 383,7 387,2 380,8
Е 386,7 375,1 381,3 376,5

Пример 7. Предварительная оценка безопасности YC-6

Мышей Куньмин помещали в клетку по массе и случайным образом делили на 5 групп. Каждая группа состояла из 10 мышей, половина самцов и половина самок. Инъекционную форму YC-6, полученную согласно примеру 3 (20 мг/мл), вводили внутривенно в хвостовую вену в различных дозах. Всех мышей умерщвляли после одной недели наблюдения. Токсическую реакцию и количество умерших животных регистрировали каждый день. Рассчитывали ЛД50 и 95% доверительный интервал. ЛД50 YC-6 составила более чем 400±121 мг/кг.

Клетки крови получали в соответствии с общепринятыми методами из свежей крови, полученной от новозеландских кроликов. Клетки крови разводили физиологическим раствором с получением 2% суспензии. Инъекционную форму YC-6, полученную согласно примеру 1, затем добавляли к 2% суспензии и инкубировали при 37°C в течение 3 часов. Коэффициент гемолиза определяли колориметрическим методом. Коэффициент гемолиза YC-6 для инъекций составил менее 1%.

Морских свинок-альбиносов подвергали анафилактическим испытаниям в соответствии с общепринятыми методиками. Анафилактической реакции после внутривенного введения инъекционной формы YC-6, полученной согласно примеру 1, не наблюдалось.

Новозеландских кроликов использовали для теста на раздражение сосудов при внутривенном введении инъекционной формы YC-6, полученной согласно примеру 1. Результаты показали, что изменения тканей краевой ушной вены в тестируемой группе и контрольной группе аналогичны. У каждого кролика были целые стенки сосудов краевой ушной вены и нормальное строение вен. Каких-либо патологических изменений, таких как повреждение клеток эндотелия или отек окружающих тканей, не наблюдалось.

1. Инъекционная форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, включая жидкую инъекционную форму, содержащую растворитель, или твердую инъекционную форму, содержащая по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество, причем указанное по меньшей мере одно растворимое вспомогательное вещество включает гидроксипропил-β-циклодекстрин.

2. Инъекционная форма по п.1, отличающаяся тем, что 5α-андростан-3β,5,6β-триол присутствует в массовом отношении 1~20:40~500 к гидроксипропил-β-циклодекстрину.

3. Инъекционная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что растворимое вспомогательное вещество дополнительно содержит агент, регулирующий изотоничность, и/или наполнитель для сублимационной сушки.

4. Инъекционная форма по п.3, отличающаяся тем, что агент, регулирующий изотоничность, выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита, лактозы, ксилита, сорбита, мальтита и их смесей.

5. Инъекционная форма по п.3, отличающаяся тем, что наполнитель для сублимационной сушки выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита, лактозы, ксилита, сорбита, мальтита и их смесей.

6. Инъекционная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что растворитель для жидкой инъекционной формы выбран из группы, состоящей из пропандиола, этанола, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 200, глицерина, воды и их смесей.

7. Инъекционная форма по п.3, отличающаяся тем, что указанная инъекционная форма состоит из (по массе): 1~20 частей 5α-андростан-3β,5,6β-триола, 4~500 частей гидроксипропил-β-циклодекстрина, 1~100 частей агента, регулирующего изотоничность, 0~200 частей наполнителя для сублимационной сушки и 0~2000 частей растворителя.

8. Способ получения инъекционной формы по п.1, включающий стадии, согласно которым:
(а) последовательно растворяют гидроксипропил-β-циклодекстрин, 5α-андростан-3β,5,6β-триол и дополнительные растворимые вспомогательные вещества в воде для инъекций с получением исходного раствора для инъекций, и
(b1) указанный исходный раствор для инъекций подвергают обесцвечиванию, депирогенизации, фильтрации и стерилизации с получением указанной инъекционной формы, или
(b2) указанный исходный раствор для инъекций подвергают обесцвечиванию, депирогенизации, фильтрации и помещению полученного фильтрата в ампулы с последующей сублимационной сушкой с получением лиофильно высушенного порошка, или
(b3) указанный исходный раствор для инъекций подвергают обесцвечиванию, депирогенизации, фильтрации и распылительной сушке фильтрата с последующей упаковкой.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что обесцвечивание обеспечивают путем применения активированного угля в количестве 0,05~0,3 масс.% от массы инъекционной формы.

10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что стерилизацию осуществляют при 115°C в течение 30 минут или при 121°C в течение 15 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Данное изобретение относится к новым феноксиметильным соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемая солям где: НЕТ представляет собой гетероциклическое кольцо, имеющее формулу A29 или A31 где крайняя слева часть соединена с группой X формулы (I); X представляет собой замещенный фенил или необязательно замещенный пиридинил, где заместители выбраны из C1-С4алкокси и циано; Z представляет собой имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил или имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил, каждый из которых необязательно может быть замещен, где заместители выбраны из C1-С4алкила и атома галогена; и каждый R2 независимо выбран из C1-C4 алкила, которые ингибируют, по крайней мере, одну фосфодиэстеразу 10, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения различных расстройств ЦНС.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), обладающих свойствами ингибитора моноаминоксидаз (МАО), и/или липидного перокисления, и/или свойствами модуляторов натриевых каналов, а также к лекарственному средству на их основе, обладающему теми же свойствами, более конкретно соединения и лекарственное средство могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, шизофрении, депрессий, психозов, боли и эпилепсии.

Изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов общей формулы 1 в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-НТ6, фармакологическому средству на их основе, в частности, для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Предложена группа изобретений, относящихся к медицине, а именно к неврологии. Способ избегания ингибирования миелинизации шванновскими клетками и способ стимуляции миелинизации у пациента, страдающего заболеванием или нарушением, связанным со сниженными уровнями миелинизации, включающий отбор пациента, страдающего заболеванием или нарушением, связанным со сниженными уровнями миелинизации, и введение субъекту фактора 2 роста глии (GGF2), включающий введение 500 нг +/-15% GGF2 на кг веса тела пациента.

Изобретение относится к производным фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b] индолов общей формулы 1 и их хлоргидратов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, способам их получения, фармакологическому средству на их основе и способу снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и фармакологии, а именно к средствам для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, вызываемых оксидативным повреждением мозга.

Изобретение относится к новым бензолсульфонамидным соединениям, где соединения выбраны из группы следующих соединений, включая аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, аддитивные соли с фармацевтически приемлемым основанием и энантиомеры этих соединений: 1) 3-[(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 2) (S)-3-(4-бут-2-инилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 3) (S)-3-(4-бензилоксибензолсульфониламино)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 4) (S)-3-[(4-бензилоксибензолсульфонил)-метиламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 5) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 6) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(нафталин-1-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 7) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-(4-пропоксибензолсульфониламино)-пропионамид, 8) (S)-3-[4-(3-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 9) (S)-3-[4-(4-цианобензилокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 10) бензил-4-{(S)-1-гидроксикарбамоил-2-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-этил}-пиперазин-1-карбоксилат, 11) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-фенилпиперидин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 12) (R)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 13) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-пиперазин-1-илпропионамид, 14) гидрохлорид (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 15) дифторацетат трет-бутил-3-{4-[(S)-2-гидроксикарбамоил-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-этилсульфамоил]-феноксиметил}-2-метилиндол-1-карбоксилат, 16) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(хинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 17) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 18) (S)-2-[4-(4-фторбензил)-пиперазин-1-ил]-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 19) (S)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 20) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(4-трифторметилбензил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, 21) (S)-N-гидрокси-2-[4-(4-метилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 22) (S)-3-[4-(бензоизоксазол-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-пропионамид, 23) (S)-N-гидрокси-2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 24) (S)-N-гидрокси-2-[4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 25) (S)-N-гидрокси-2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид, 26) (S)-N-гидрокси-3-[4-(2-метилхинолин-4-илметокси)-бензолсульфониламино]-2-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-пропионамид, и 27) (S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметокси)-бензолсульфониламино]-пропионамид.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Изобретение относится к соединению формулы (II) где: каждый из R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия или водорода; и R3 независимо выбран из группы, состоящей из CD3 и CH3, причем когда R3 представляет собой CH3, по меньшей мере одна из групп R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 R16 и R17 представляет собой дейтерий; и R18 представляет собой водород.

Стабильная при хранении фармацевтическая композиция представляет собой жидкий состав, содержащий бортезомиб и систему неводных растворителей, подходящую для инъекции.

Изобретение относится к области фармакологии и обеспечивает способ получения микросфер для приготовления инъецируемых препаратов с пролонгированным высвобождением диклофенака и инъецируемые препараты, содержащие указанные микросферы.

Группа изобретений относится к способам получения лиофилизированного препарата тетродотоксина и к препарату тетродотоксина для снятия абстинентного синдрома при зависимости от опиатов.
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, и описывает фармацевтическую композицию без гистидина, включающую фактор VIII или r-фактор VIII высокой чистоты; аргинин и сахарозу; поверхностно-активное вещество для профилактики или, по меньшей мере, ингибирования поверхностной адсорбции фактора VIII; от 0,5 до 10 мМ хлорида кальция для специфической стабилизации фактора VIII и цитрат натрия или малеиновую кислоту в качестве pH буферного вещества.
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, позволяет изготавливать биологически активный препарат из аутокрови для ускорения процессов регенерации тканей организма.
Изобретение относится к области фармакологии, фармацевтики и медицины, конкретно к новому поколению высокостабильных лекарственных форм, полученных с использованием процесса сублимации в определенном режиме без включения в композицию стабилизаторов, существенно понижающих широту терапевтического действия готовых лекарственных форм.
Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное.

Изобретение относится способу получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола. Заявленный способ заключается в том, что быстро охлаждают исходный раствора сальбутамол-глицин или сальбутамол-моногидрат лактозы в растворителе тетрагидрофуран (ТГФ) - вода, в котором концентрация ТГФ составляет 5-25 масс.% путем распыления исходного раствора в емкость с жидким азотом.

Изобретение относится к области иммунологии и касается приготовления менингококковых вакцин. Представлен набор для получения иммуногенной композиции против Neisseria meningitidis серологической группы B, содержащий: (i) первый контейнер, содержащий адъювант, включающий эмульсию типа масло-в-воде; и (ii) второй контейнер, содержащий лиофилизированную антигенную композицию, включающую иммуноген для индукции иммунного ответа против Neisseria meningitidis серологической группы B.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается стабильной изотонической действующей композиции, содержащей протеин в количестве по крайней мере 50 мг/мл и растворитель, который разбавляет композицию, полученную из лиофилизированной смеси протеина и лиопротектора, где мольное соотношение лиопротектора и протеина в смеси составляет 100-600 моль лиопротектора на 1 моль протеина, причем концентрация протеина в разбавленной действующей композиции в 2-40 раз выше, чем концентрация протеина в смеси до лиофилизации.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой носитель для жевательной резинки в виде частиц для контролируемого высвобождения активного ингредиента (ингредиентов), абсорбированного в указанном носителе и/или адсорбированного на нем, характеризующийся тем, что указанный носитель содержит 0,1-50 мкм частицы карбоната кальция, предварительно обработанного кислотой, выбранной из группы, состоящей из H2SO4, HSO4-, Н3РО4, щавелевой кислоты и их смесей, и газообразным СО2, при этом удельная площадь поверхности БЭТ частиц карбоната кальция повышена до уровня более 15 м2/г согласно стандартному методу измерения удельной площади поверхности БЭТ.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2014-11-10 2014-11-09T20:10:33
Наверх