Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида

Авторы патента:

A61P1/06 - антиспазматические средства, например для лечения кишечных колик, эзофагической дискинезии

A61K31/472 - не конденсированные изохинолины, например папаверин

Владельцы патента RU 2535049:

Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой способ получения субстанции дротаверина гидрохлорида. Субстанция, полученная заявленным способом, обладает стабильностью при хранении в течение длительного времени. Стабильность достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к способу получения стабилизированной субстанции 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, используемого для получения лекарственных форм, обладающих спазмолитическим действием.

Известно, что растворы дротаверина гидрохлорида при хранении в ампулах не отличаются стабильностью: со временем в растворах препарата происходит изменение водородного показателя и образование осадка.

Для предотвращения разрушения активного вещества в способах [CN 101194888, RU 2199308, EP 1200088] предложено вводить в состав инъекционных растворов или твердых лекарственных форм различные стабилизирующие добавки: маннитол, сорбитол, ксилитол, лактоза, а также активные ингредиенты - парацетамол, кодеин.

Предложенные способы обеспечивают стабилизацию лекарственных форм дротаверина, но одновременно ограничивают область применения препарата наличием иных, кроме дротаверина активных компонентов (парацетамола, кодеина). Кроме того, стабилизация дротаверина гидрохлорида на стадии приготовления готовых лекарственных форм лишь останавливает процесс деструкции препарата, но не исключает из лекарственной формы наличия образовавшихся при хранении субстанции продуктов распада.

Наиболее близким заявляемому способу является способ по RU 2199308, согласно которому стабилизация дротаверина гидрохлорида осуществляется введением в раствор стабилизирующих добавок: натрия метабисульфита, спирта этилового.

Существенным недостатком способа по прототипу является осуществление процесса стабилизации на этапе приготовления раствора после неопределенного времени хранения исходной субстанции, в течение которого возможно накопление продуктов деструкции дротаверина гидрохлорида, возможно, в количествах, не превышающих установленные нормы по ГФ XII и действующих ФСП и НД. Кроме того, метабисульфит натрия не является эффективным буфером, обеспечивающим тонкую стабилизацию слабокислых растворов дротаверина гидрохлорида в интервале 3,5-5,5 рН.

Заявленный способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок отличается тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора.

Заявляемый способ направлен на получение субстанции дротаверина гидрохлорида, отличающейся стабильностью при ее хранении, а также стабильностью растворов, полученных из этой субстанции.

Поставленная задача достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки - смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного дротаверина гидрохлорида.

Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида.

Отличительными признаками заявленного способа являются:

- введение смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из водно-спиртового раствора

- введение стабилизирующих защищающих от окислительной деструкции препарата добавок трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида.

В процессе перекристаллизации дротаверина происходит перераспределение лимонной кислоты и ее натриевой соли между жидкой и твердой фазами. Лимонная кислота и ее натриевая соль, сорбированные кристаллами, обеспечивают поддержание водородного показателя в субстанции, а также в инъекционных растворах, полученных из этой субстанции.

Относительно небольшие количества смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли, вводимые в водно-спиртовой раствор на этапе перекристаллизации, обеспечивают заявленный эффект - получение стабильной субстанции дротаверина гидрохлорида и одновременно позволяют сохранить все показатели качества продукта по ФС 42-0235-07, в первую очередь, содержание основного вещества.

Подобно лимонной кислоте и ее натриевой соли происходит распределение других стабилизирующих добавок: трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида.

Пример 1

В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 250 мл этилового спирта и 50,0 г технического дротаверина гидрохлорида.

В качестве технического дротаверина гидрохлорида (Исходного образца) использована субстанция производства ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛСР №006426/10), пригодная для изготовления пероральных лекарственных форм, но не обеспечивающая стабильность изготовленных из нее инъекционных растворов.

Суспензию при перемешивании нагревали на водяной бане до 55°C, после чего из капельной воронки в колбу медленно вводили концентрированный раствор соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка.

В полученный раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли). Реакционную смесь продолжали перемешивать до полного растворения осадка смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли.

Полученный раствор фильтровали на воронке Бюхнера и переносили в колбу вместимостью 500 мл. Содержимое колбы при перемешивании охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C и выдерживали при этой температуре 2,5 часа.

Образовавшийся осадок дротаверина гидрохлорида отфильтровывали на воронке Бюхнера, дважды промывали охлажденным этиловым спиртом по 50 мл каждый раз и высушивали под вакуумом при температуре 50°C.

Получали 40,5 г дротаверина гидрохлорида, соответствующего требованиям ФС 42-0235-07 по всем показателям.

При хранении образцов дротаверина гидрохлорида, полученных по изложенной выше технологии и Исходного образца выявлено различие по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора».

Пример 2

Переосаждение дротаверина гидрохлорида проводят в соответствии с описанием примера 1.

В полученный после растворения раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли), а также 0,2 трилона Б, 0,25 г метабисульфита натрия и 0,05 г бензэтония хлорида. Выделение целевого продукта осуществляли в соответствии с примером 1.

Полученный дротаверина гидрохлорид при испытаниях по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора» при хранении в течение 450 суток оказался стабильным подобно образцу, полученному в примере 1.

1. Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок, отличающийся тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора, а в качестве стабилизирующих добавок используют смесь лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в качестве стабилизирующей добавки используют трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и может быть использовано для оценки эффективности прокинетиков при различной степени брадиэнтерии у больных с обострением хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), получающих стандартную терапию и прокинетик или комбинацию прокинетиков.

Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора // 2533116

Группа изобретений относится к новым оксииндольным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям на их основе и их применению для лечения различных расстройств, которые опосредованы через мотилиновый рецептор (GPR38).

Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока // 2509771

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к замещенным имидазо[1,2-а]пиридинам формулы I, где R представляет собой -CH2COOH или -СООН. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I и применению соединения формулы I.

Лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства // 2503447

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к средствам, используемым при различных спастических состояниях желудочно-кишечного тракта и панкреато-билиарной системы, особенно при синдроме раздраженного кишечника и способам их получения.

Новая лекарственная композиция для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры // 2497505

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой лекарственную композицию в форме ородисперсной таблетки для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры, характеризующуюся тем, что она содержит комбинацию гиосцина бутилбромида и нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) в терапевтически эффективных количествах в качестве активных компонентов и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Применение lactobacillus paracasei cncm i-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника // 2490325

Изобретение относится к применению штамма Lactobacillus paracasei CNCM I-2116 для лечения синдрома раздраженного кишечника. .

Лечебно-профилактический препарат "мумие очищенное. раствор водно-спиртовой" // 2482862

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лечебно-профилактическим препаратам на основе мумие. .

Экстракт андрографиса метельчатого (andrographis paniculata) // 2468809

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к экстракту Андрографиса метельчатого (Andrographis paniculata) для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Способ подготовки к пробе манту с 2 те ппд-л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом // 2466730

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и педиатрии, и касается подготовки к пробе манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей с отягощенным аллергическим анамнезом. .

Противотуберкулезное средство // 2466722

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства. .

Би- и полициклические замещенные производные изохинолина и изохинолинона, полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2532481

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль // 2529860

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида // 2529468

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2528229

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы // 2528229

Ингибиторы протеинфосфатазы-1 и их применение // 2527561

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ-1, содержащей соединение Формулы (I), где n равен 1 или 2; Ar обозначает фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH и NO2, или двумя заместителями OR, или тиенил; R1 выбран из группы, состоящей из R6, C(O)N(R6)2, и C1-C6 алкила, замещенного OR; R2 обозначает H или C1-C6 алкил; R6, независимо, в каждом случае выбирают из H и C1-C6 алкила; каждый R независимо представляет собой C1-C8 алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, или соединение 1G3, или его фармацевтически приемлемую соль.

Гетероциклические соединения и способы применения // 2525116

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике // 2522586

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Некоторые химические структуры, композиции и способы // 2513636

Изобретение относится к новым соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-киназы). В формуле I: В представляет собой группировку формулы II:, где Wc представляет собой 6-10-членный арил, q равен 0, 1, 2, 3 или 4; X отсутствует или представляет собой -(CH(R9))z-, z равен 1; Y представляет собой -N(R9)-; Wd представляет собой R1 и R2 представляют собой C1-6алкил или галогено; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; и в каждом случае R9 независимо представляет собой водород или С1-6алкил.

Производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу // 2512318

Настоящее изобретение относится к производным изохинолинона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой (С1-С5)алкил, который возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкокси, -ОН или -(С1-С6)алкил-гидрокси, и где один независимый заместитель радикала R1, представляющий собой -(С1-С6)алкил, возможно может быть сконденсирован с другим независимым заместителем радикала R1, представляющим собой -(С1-С6)алкил, с образованием насыщенного (С3-С4)циклоалкила; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой (CH2)d-Y и R3 независимо возможно замещен одной или двумя группами -(С1-С6)алкил, -NH2, -HN(С1-С6)алкил, -N-ди-(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил-NH2, -(С1-С6)алкил-гидрокси; Y выбран из гетероциклоалкила, S-(O)е-гетероциклоалкила, S-(O)e-(C1-С6)алкил-гетероциклоалкила, -SO2NH-(С1-С6)алкила; d равно 0, 1 и 2; е равно 0, 1 или 2; R4 и R5 независимо выбраны из (С1-С6)алкила и галогено; R6 представляет собой Н; гетероциклоалкил представляет собой С- или N-связанное 5-7-членное неароматическое циклическое кольцо, которое, когда оно является С-связанным, содержит один NR7 атом, и когда оно является N-связанным, содержит один N-атом, или один N-атом и один NR7 атом; R7 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.

Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3 // 2537847

Изобретение относится к области органической химии, а именно к фуморатным солям 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и способам их применения. Технический результат: получены новые соли 2-(циклогексилметил)-N-{2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида, обладающие свойствами антагониста гистаминового рецептора Н3. 10 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 8 табл., 6 пр.