Способ лечения метгемоглобинемии

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения метгемоглобинемии. Для этого внутривенно вводят перфторан из расчета 5-20 мл на 1 кг массы тела. Изобретение позволяет снизить побочные действия при лечении метгемоглобинемии за счет свойства перфторана превращать метгемоглобин в оксигемоглобин. 6 ил., 2 табл.

 

Одна из важнейших функций крови состоит в переносе поглощаемого в легких кислорода: органам и тканям, а также в удалении образующегося в них диоксида углерода. Ключевую роль во всех этих процессах играют эритроциты. Эти клетки содержат гемоглобин, способный соединяться с кислородом и высвобождать его в капиллярах тканей. В состав молекулы гемоглобина входят четыре одинаковые гемовые группы. Ключевую роль в активности гемоглобина играет двухвалентный ион железа, расположенный в центре каждого из четырех гемов. Молекула O2 обратимо связывается с гемом. Присоединив кислород, гемоглобин (Hb) превращается в оксигемоглобин (HbO2). Валентность железа при этом не изменяется. Этот процесс называется оксигенацией, а обратный процесс называете дезоксигенацией. Гемоглобин, не связанный с кислородом, называют дезоксигемоглобином.

Гем может подвергаться не только оксигенации, но и истинному окислению. При этом железо становится из двухвалентного трехвалентным. Гемоглобин превращается в метгемоглобин (MetHb). Окисленный гем не способен переносить кислород к тканям. Возникает гипоксия тканей. При уровне MetHb 30-50% наблюдаются тяжелые клинические проявления. В настоящее время в связи с развитием фармакологической и химической промышленности все чаще стали встречаться метгемоглобинемии экзогенного происхождения. Повышенное метгемоглобинообразование в организме человека наблюдается у рабочих при производстве анилина, нитробензола, капрона, свинца и других продуктов химического производства, а так же при употреблении целого ряда лекарственных препаратов (аспирин, нитроглицерин, пирамидон и др.).

В крови человека метгемоглобин содержится в незначительных количествах. Но при некоторых заболеваниях и отравлениях его содержание возрастает. К метгемоглобинобразователям относятся анилин и его производные, аминофенолы и аминофеноны, хлораты, дапсон, некоторые местные анестетики (например, бензокаин), нитриты и нитраты, нафталин, нитробензол и его производные, оксид азота, феназопиридин, примахин и сходные с ним противомалярийные средства и некоторые сульфаниламиды.

Для лечения метгемоглобинемии применяется аскорбиновая кислота. Аскорбиновая кислота способна взаимодействовать с токсикантами в эритроцитах. Однако скорость процесса низка (С.А.Куценко. Основы токсикологии. // Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Том 4, стр.119. Март, 2003).

Считается, что лечение аскорбиновой кислотой неэффективно при острой метгемоглобинемии. (Kambiz Soltaninejad, Leiws S. Nelson, Nastaran Khodakarim, Zohreh Dadvar, and Shahin Shadnia Unusual complication of aluminum phosphide poisoning: Development of hemolysis and methemoglobinemia and its successful treatment // Indian J Crit Care Med. 2011 Apr-Jun; 15(2): 117-119). Кроме этого, прием аскорбиновой кислоты в дозах, превышающих физиологические, может укорачивать протромбиновое время, разрушать витамин В12, способствовать образованию оксалатных камней в мочевыводящих путях, оказывать угнетающее влияние на инсулярный аппарат поджелудочной железы, стимулировать образование кортикостероидных гормонов, что при известных условиях может привести к повреждению клубочков почек и развитию артериальной гипертензии. (Е.Г.Казанец Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии, иммунологии, Москва. Метгемоглобинемии // Детская больница. 2009. №1. С.38-42).

Известен метод лечения метгемоглобинемии с помощью внутривенного введения метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг. Этот способ базируется на восстановлении окисленного трехвалентного железа до двухвалентного.

Недостатком данного способа является то, что метиленовый синий сам по себе является окисляющим агентом, особенно в больших дозах (как правило, более 4 мг/кг), метиленовый синий может действовать преимущественно в качестве окисляющего агента. У некоторых пациентов после введения метиленового синего происходило первоначальное снижение уровня метгемоглобина, а затем позднее происходил вторичный рост уровня метгемоглобина. При этом метиленовый синий может вызвать развитие гемолитической анемии и метгемоглобинемии. Зарегистрированы клинические осложнения при внутривенном введении метиленового синего пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также маленьким детям. Следовательно, терапия метиленовым синим может иногда быть полностью неэффективной для таких пациентов.

(Greenberg, Michael I. MD, MPH Methylene Blue: Fast-Acting Antidote for Methemoglobinemia // Emergency Medicine News. September 2001 - Volume 23 - Issue 9 - p.26 Toxicology Rounds, doi: 10.1097/01. EEM. 0000292322.94148.37)

Задача изобретения - способ лечения метгемоглобинемии, обладающий меньшими побочными действиями.

Поставленная задача решается способом лечения метгемоглобинемии, заключающемся в том, что внутривенно в кровь вводят перфторан (ПФ) 5-20 мл на 1 кг массы тела.

Способ основан на впервые выявленном нами свойстве ПФ превращать метгемоглобин в оксигемоглобин.

Известно, то «Перфторан» (эмульсия перфтордекалина) (Л.А.Богданова, Е.И.Маевский, Р.Я.Сенина, С.Ю.Пушкин, О.Г.Аксенова, Г.Р.Иваницкий. Краткий обзор клинического применения перфторана // Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Февраль, 2001 г. Том 2. СТ.5. Стр.30-36) - кровезаменитель с газотранспортной функцией, обладающий полифункциональным действием. Поэтому его можно вводит пациенту в кровь, не опасаясь токсического действия. ПФ вводится внутривенно из расчета от 1 до 30 мл на 1 кг веса (и более при острых массивных кровопотерях). Возможно повторное введение препарата в той же дозе с интервалом от нескольких часов (при массивной кровопотере) до 3 дней.

Для лечения острой кровопотери вводят ПФ в большей концентрации. (Л.А.Богданова, Е.И.Маевский, Р.Я.Сенина, С.Ю.Пушкин, О.Г.Аксенова, Г.Р.Иваницкий. Краткий обзор клинического применения перфторана// Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Февраль, 2001 г. Том 2. СТ.5. Стр.30-36).

Нижеследующие примеры иллюстрирует способ изобретения.

1. Опыты in vitro

Кровь забирали в микроветты с ЭДТА. Для окисление гемоглобина использовали раствор азотистокислого натрия NaNO2. Для этого приготавливали NaNO2 в дистиллированной воде в концентрации C=0,13 г/мл. В микроветту с кровью (200 мкл) добавляли 10 мкл этого раствора, С=100 мМ (рис.1). Кровь из алой становилась темно-коричневой. Затем кровь 3 раза отмывали от раствора NaNO2 и центрифугировали (2500 об, 5 мин). Каждый раз удаляли 100 мкл физраствора. Затем формировали контрольную суспензию и суспензию с ПФ. Контрольная суспензия: к 100 мкл эритроцитов добавляли 100 мкл физраствора. Суспензия с ПФ - к 100 мкл эритроцитов добавляли 100 мкл ПФ. Обе суспензии по-прежнему оставались коричневой, что качественно свидетельствовало о наличии большого количества MetHb.

На рис.1 представлено превращение оксигемоглобина в метгемоглобин и восстановление метгемоглобина до оксигемоглобина после добавления перфторана.

Через 6-24 час суспензия с ПФ становилась алой, что качественно свидетельствовало о превращении MetHb в HbO2.

Для количественного определения концентраций производных гемоглобина использовали стандартный спектрофотометрический метод (рис.2). Дезоксигемоглобин имеет максимум в спектре поглощения на длине волны λ=555 нм. Оксигемоглобин - два максимума на λ=542 нм и λ=577 нм (рис.2). Спектр метгемоглобина имеет четыре полосы поглощения, из которых наиболее отчетливая полоса располагается при λ=630 нм.

На рис.2 представлены спектры поглощения: 1 - дезоксигемоглобин; 2 - оксигемоглобин; 3 - метгемоглобин (Блюменфельд Л.А. Гемоглобин // Статьи Соровского Образовательного журнала. 1998.)

На рис.3 представлены фотографии растворов, полученных при добавлении 30 мкл крови в 3 мл дистиллированной воды.

На рис.4. Представлены соответствующие спектры через 1 час после введения ПФ (а), через 24 часа (б)

Для расчета концентраций производных гемоглобина применяли формулы (Стусь Л.Н., Розанова Е.Д. Осцилляция форм гемоглобина в процессе хранения крови. // Биофизика, 1992, 37. С.387-388):

C ( H b O 2 = 0.17 D 577 0.13 D 569 0.015 D 500 C ( H b ) = 0.16 D 577 + 0.25 D 569 0.033 D 500                                                      (1) C ( M e t H m b ) = 0.02 D 577 0.04 D 569 + 0.13 D 500

где D577, D569, D500 - значения оптической плотности на длинах волн 577, 569, 500 нм.

На рис.5 представлены гистограммы концентраций производных гемоглобина в крови в контрольной группе (K), подверженной действию NaNO2, подверженной действию NaNO2 и последующего введения ПФ.

В таблице 1 для сравнения приведены концентрации метгемоглобина и оксигемоглобина в контрольной суспензии, в суспензии после воздействия NaNO2 и после воздействия NaNO2 и последующего введения ПФ.

Таблица 1
Изменение концентраций метгемоглобина, оксигемоглобина и дезоксигемоглобина в опыте in vitro
MetHb, % HbO2% Hb
в контрольном растворе 2,5±0,5 60±3 37,5±0,5
после воздействия NaNO2 82±5 4±1 14±3
после воздействия NaNO2 и последующего воздействия ПФ 17±3 48±2 35±8

Таким образом, перфторан эффективно преобразовывает метгемоглобин в оксигемоглобин.

Пример 2. Опыты на лабораторных животных

Эксперименты проводили на нелинейных крысах-самцах массой 470±50 г. У 10 крыс искусственно вызывали метгемоглобинемию путем введения 2%-го раствора солянокислого фенилгидразина из расчета 150 мг на 1 кг веса животного (таблица 2).

В первой группе из 5 животных (нелеченых животных) у четырех крыс произошел летальный исход через 48 часов, у пятой крысы через 48 час уровень MetHb остался тем же, она погибла на 5 сутки.

Во второй группе из 5 животных вводили ПФ в концентрации 20 мл на 1 кг веса. Через 24 часа уровень метгемоглобина снизился до 28-45%. Затем повторили терапию. Для этого снова ввели ПФ в том же количестве. В результате через 48 час от начали лечения ПФ уровень MetHb снизился до 5-17% (таблица 2).

В результате все пять животных испытуемой группы выжили в течение последующих 25 дней наблюдения.

Таблица 2
Изменение концентраций метгемоглобина и оксигемоглобина у крыс (K) в эксперименте in vivo. Л - летальный исход
MetHb, %
Исходно Через 24 часа Через 48 часов
В контрольной группе К1 62 63 Л
К2 55 54 Л
К3 65 64 Л
К4 66 68 Л
К5 52 51 52
В группе с терапией ПФ К6 60 30 12
К7 62 41 15
К8 53 28 5
К9 67 45 17
К10 59 31 13

На рис.6 приведены зависимости от времени среднего значения уровня метгемоглобина у крыс в контрольной группе (1) и в группе с терапией ПФ (2). Л - летальный исход у четырех крыс.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о достижении задачи изобретения лечения метгемоглобинемии.

Следует отметить, при этом ПФ имеет еще другие уже известные полезные свойства, что означает его безопасное применение для трансформации метгемоглобина в оксигемоглобин.

Способ лечения метгемоглобинемии, заключающийся в том, что внутривенно вводят перфторан из расчета 5-20 мл на 1 кг массы тела.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии и гематологии. Заявлено применение зонгорина в качестве гемостимулирующего средства.

Изобретение относится к би- и полициклическим замещенным изохинолину и изохинолинонам формулы (I), или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой ОН; R3, R4, R5 и R8 представляют собой Н; R7 представляет собой галоген или (C1-C6) алкил; R6 представляет собой один (С1-С4) алкилен, присоединенный к циклоалкильному кольцу, в котором (С1-С4)алкилен образует вторую связь с другим атомом углерода циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, где в бициклической кольцевой системе один атом углерода замещен группой, независимо выбираемой из О, S или SO2; или если m и s равны 2 или m равно 3 и s равно 1, R6 представляет собой группу СН2-СН-(СН2)2, которая через одну группу СН2 присоединена к циклоалкильному кольцу, а две другие группы СН2 присоединены к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, и если m равно 3 и s равно 3, R6 представляет собой две метиленовые группы, присоединенные к различным атомам углерода циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или группа СН2-СН-(СН2)2 присоединены к атомам углерода циклоалкильного кольца и образуют систему адамантана формулы , где L может быть присоединен к любому вторичному или третичному атому углерода, или R6 вместе с R11 и атомом N образуют (С5) гетероциклоалкил, который соединен с циклоалкильным остатком в виде спироциклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система, или система адамантана, или содержащая (С5) гетероциклоалкил кольцевая система представляют собой незамещенные или необязательно замещенные заместителем R9; R9 представляет собой (C1-C6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С6)арил или циклопропил; R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой Н или (C1-C6)алкилен-(C6)арил; n равно 0 или 1; m равно 2 или 3; s равно 1, 2 или 3; L представляет собой О; его стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению пептида, являющегося миметиком ApoA-I, и может быть использовано в медицине. Указанный пептид характеризуется последовательностью Lys-Leu-Lys-Gln-Lys-Leu-Ala-Glu-Leu-Leu-Glu-Asn-Leu-Leu-Glu-Arg-Phe-Leu-Asp-Leu-Val-Inp (SEQ ID NO: 16).
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для снижения кровопотери при эндопротезировании крупных суставов под общим наркозом.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к модифицированному фактору Виллебранда (VWF), и может быть использовано в медицине. Рекомбинантным путем получают модифицированный VWF, слитый в С-концевой части своего первичного продукта трансляции с N-концевой частью альбумина посредством линкера SSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGGSGS.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолиноновым производным формулы (I) или к его стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или к их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Н, ОН или NH2; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н, атом галогена, CN или (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил; R5 представляет собой H, атом галогена, (C1-C6)алкил; R7 представляет собой Н, атом галогена, (C1-C6)алкил, О-(C1-C6)алкил; R8 представляет собой Н; R9 и R6 отсутствует; R10 представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С8)гетероалкил, (С3-C8)циклоалкил, (C6)гетероциклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С3-С8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-(С6-С10)арил, (C1-C6)алкилен-(С6)гетероциклоалкил; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой (C1-C6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (C5)гетероарил или (C6-С10)арил; R13 и R14 независимо друг от друга представляют собой Н, (C1-С6)алкил, (C1-C6)алкилен-R'; n равно 0; m равно 2 или 3; s равно 1 или 2; r равно 1; L представляет собой О или NH; R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (C6-C10)арил; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими ОСН3; где в остатках R10, R12-R14 алкил или алкилен являются незамещенными или необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена; где (C1-C8)гетероалкильная группа означает (C1-С8)алкильные группы, где, по меньшей мере, один атом углерода заменен О; (C6)гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, в которой один атом углерода может быть заменен 1 атомом кислорода или 1 атомом серы, который может быть необязательно окислен; (C5)гетероарил означает монокольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1 атомом азота или 1 атомом серы или сочетанием различных гетероатомов.
Изобретение относится к медицине, а именно к нарушениям состояний крови, и может быть использовано для коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для активации регенерации миелоидной ткани старых лабораторных животных. Способ включает внутривенную аллогенную трансплантацию мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, выделенных из плаценты в количестве 6 млн клеток/кг.
Изобретение относится к магнитоуправляемому сорбенту для удаления эндо- и экзотоксинов из организма человека, приготовленному из наночастиц магнетита Fe3O4. Поверхность магнетита модифицирована соединением, образующим прочную связь с частицей-носителем за счет поверхностно-активных групп, придающих свойства селективности и выполненных в виде оболочки из нормальных углеводородных цепей C12H25, присоединенных к ядру посредством сульфидной связи Fe-S, причем в качестве упомянутого соединения, обеспечивающего связывание железа с углеродной цепочкой, выбран додецилмеркаптан.
Предложено применение напеллина (гетероциклическое азотсодержащее соединение, его экстрагируют из растений рода Аконит семейства лютиковых) в качестве гемостимулирующего средства.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения стерильной саможелирующейся альгинатной системы, содержащей лекарственное средство.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую субмикронные частицы сложного эфира докозагексаеновой кислоты, диспергированные в водной фазе с использованием смеси по меньшей мере двух сурфактантов, выбранных из а) по меньшей мере одного полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты и b) по меньшей мере одного производного фосфолипида, а также способ получения указанной фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтической и косметологической промышленности, в частности к наноэмульсиям типа вода в масле для трансдермального применения с биологически активными соединениями.

Группа изобретений относится к композитному порошку из органического вещества для применения в медицине, суспензии для применения в медицине, в которой в воде диспергирован композитный порошок, и к способу получения композитного порошка.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для индукции и поддержания анестезии. Предложена водная композиция для анестезии, которая содержит пропофол в качестве активно-действующего вещества, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора, бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены в качестве консерванта, токоферол и аргинин или глицин при определенном содержании компонентов, мас.%.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения демодекозного блефарита и блефароконъюнктивита, содержащую рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, борную кислоту, флуконазол и/или вориконазол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 мл.
Изобретение относится к способу получения биогеля, представляющего собой водоторфяной гель с размерами частиц диспергированного торфа не более 40-60 нм. Указанный способ заключается в том, что торф в смеси с водой загружают в диспергационную камеру, затем диспергационную камеру герметизируют, подают в нее статическое давление в 5-7 атм и обрабатывают содержимое камеры ультразвуковыми колебаниями с плотностью озвучивания не менее 50 Вт/см2, обеспечивающими в течение заранее заданного времени звуковое давление на смесь торфа с водой, превышающее статическое давление в 2-3 раза.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции на основе куркумина. Композиция, содержащая куркумин, кислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, альгиновой кислоты или их смеси, и пищевой эмульгатор или смесь пищевых эмульгаторов с определенными характеристиками, взятые в определенном количестве, где указанная композиция предназначена для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к самомикроэмульгирующейся оральной фармацевтической композиции, включающей гидрофильное лекарственное средство или его фармацевтически подходящую соль, и способу ее приготовления.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения угревой сыпи, розацеа и гиперпигментации в виде геля, которая включает азелаиновую кислоту, гидрофобный компонент, неводный растворитель, эмульгатор, гелеобразующий полимер, консервант, регулятор рН и дополнительно метилпирролидон, причем азелаиновая кислота имеет размер частиц менее 100 мкм, а соотношение азелаиновой кислоты к метилпирролидону составляет от 1:0,025 до 1:4.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и педиатрии, и может быть использовано при лечении пациентов с детским церебральным параличом. Для этого ребенку проводят общую ингаляционную анестезию.
Наверх