Производные пролина в качестве ингибиторов катепсина

Авторы патента:

Рубен АЛЬВАРЕС-САНЧЕС (FR)

Гуидо ХАРТМАНН (DE)

Симона М. ЧЕККАРЕЛЛИ (CH)

Уве ГРЕТЕР (DE)

Жан-Марк ПЛАНШЕ (FR)

Ханс ХИЛЬПЕРТ (CH)

Хольгер КЮНЕ (DE)

Вольфганг ХАП (DE)

Питер ХАРТМЕН (DE)

Харальд МАУЗЕР (CH)

Дейвид БАННЕР (CH)

C07D413/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D409/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D405/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D405/04 - связанные непосредственно

C07D403/04 - связанные непосредственно

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D401/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07D207/16 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/4025 - не конденсированные и содержащие дополнительные гетероциклические кольца, например кромакалим

A61K31/40 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Владельцы патента RU 2535479:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к новым соединениям формулы

где значения A, R¹-R⁶ приведены в п.1 формулы изобретения. Соединения проявляют ингибирующую активность фермента катепсина, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции и для приготовления лекарственного средства. Описаны способы получения соединения формулы (I). 8 н. и 30 з.п. ф-лы, 12 схем, 495 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L.

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I)

в которой

R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил, галогенфенилциклоалкил, алкоксикарбониламиноциклоалкил, цианоалкилциклоалкил, галогенфенилалкил, пиридинилциклоалкил, аминоциклоалкилалкил, аминокарбонилфенилциклоалкил, галогеналкилоксифенилциклоалкил, алкилпиразолилфенилциклоалкил, бис(галогенфенил)алкил, фенилциклоалкил, алкилфенилциклоалкил, галогенфенилциклоалкил, галогенфенилдиоксолан, нафтилциклоалкил, галогенпиридинилциклоалкил, бензо[1,3]диоксолил, нафтилдиоксолан, галоген-1H-индазолил, галогенфенилгидроксиалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбониламино)алкил, алкилтиазолилциклоалкил, галогенпиримидинилалкил, (галогенфенил)(амино)алкил, (галогенфенил)(галогеналкиламино)алкил, галогеналкилпиразолилалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбонилпиперидинил), (галогенфенил)(морфолинил)алкил, галогенфенилгалогеналкил, алкилфенилциклоалкил, гидроксиалкилциклоалкил, (галогенфенил)(алкениламино)алкил, алкоксигалогенфенилциклоалкил, галогеннафтилциклоалкил, галогенфенилоксициклоалкил, фенилтетрагидропиранил или R¹¹;

А обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂-, карбонил, -С(O)O-, -SO₂- или отсутствует;

R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или фенилсульфонилалкил;

или А, R¹ и R² вместе образуют -CH₂Cl₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-; -CH₂CH₂OCH₂- или -CH₂CH₂CH(CN)-;

R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу, оксетанилоксигруппу, алкилпиразолил, галогенпиридинил, алкилпиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогенфенил, алкилкарбониламиноциклоалкилалкил, галогеналкилпиперазинил, алкиламиногруппу, алкоксиалкилпиперазинил, циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, алкилимидазолил, азетидинил, циклоалкилпиперазинил, алкилимидазолил, алкоксиалкоксигруппу, имидазо[4,5-с]пиридинил, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, галогеназетидинил, пиримидинил и алкенилоксигруппу;

R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, алкилфенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкилоксигруппу, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилоксигруппу, фенил и фенилалкилоксигруппу;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и

R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, алкилоксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, нафтил, бифенил, галогеналкил-[1,3,4]тиадиазолил, алкоксикарбонилпиперидинил, галоген-[1,2,4]тиадиазолил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил, нитрогруппу, тиазолил, галогеналкилфенил, алкилфенил, фенил, алкилпиридинил, тетрагидропиранил, пиридазинил, циклоалкил, фенилалкил, оксазолил, алкоксифенил, хинолинил, алкилкарбониламинофенил, галогеналкоксигруппу, алкилсульфонил, фенилалкоксикарбонилпиперидинил, пиперидинил, тиопиранил, диоксотиопиранил, морфолинилалкил и алкилимидазолил;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина (Cat), в частности, катепсина S или катепсина L и поэтому применимы для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, заболевание периферической артерии, рак, уменьшения частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии. Кроме того, иммунно обусловленные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, невропатическая боль, диабет типа I, астма и аллергия и связанные с кожей иммунные заболевания являются подходящими для лечения ингибитором катепсина S.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их указанные выше соли сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные продукты, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, в особенности для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии, рака, уменьшения частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии, рака, уменьшение частоты сердечно-сосудистых нарушений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих являются протеазами цистеинового типа, участвующими в ключевых стадиях биологических и патологических проявлений. Катепсины считают подходящими мишенями для лекарственных средств, поскольку возможно ингибирование их ферментативной активности малыми молекулами и это представляет интерес для фармацевтической промышленности (Bromme 2001; Roberts 2005).

Катепсин S заметно экспрессируется в клетках, вырабатывающих антиген, таких как макрофаги и дендритные клетки и гладкомышечные клетки. (Hsing и Rudensky 2005; Rudensky and Beers 2006). Хотя катепсин S лишь слабо экспрессируется в ткани здоровых артерий, в пораженных атеросклерозом артериях наблюдается значительная повышающая регуляция (Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998).

Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что функция катепсина S критически важна для атеросклероза, поскольку по данным, полученным с использованием соответствующих моделей на мышах, у мышей с дефицитом катепсина S уменьшается частота появления атеросклеротического фенотипа. Сообщали, что у мышей с дефицитом LDL-Rec, наблюдается сниженное накопление липидов, разрушение эластиновых волокон и хроническое воспаление артерий. Сообщали, что у мышей с дефицитом АРО Е наблюдалось значительное уменьшение частоты острого разрыва бляшек. При создании хронического заболевания почек у мышей с дефицитом катепсина S/In АРО-Е при максимальной противоатеросклеротической активности в артериях и клапанах сердца наблюдалось значительное уменьшение ускоренной кальцификации (Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). Это показывает, что потенциальный ингибитор катепсина S должен стабилизировать атеросклеротическую бляшку путем уменьшения частоты разрушения внеклеточного матрикса, путем ослабления провоспалительного состояния и путем уменьшения ускоренной кальцификации и ее последующих клинических проявлений.

Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза, согласуются с известными функциями катепсина S в клетках. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточного матрикса, который стабилизирует бляшку. В частности, катепсин S обладает выраженной эластинолитической активностью и может проявлять ее в нейтральной среде, что отличает катепсин S от всех остальных катепсинов. Во-вторых, катепсин S является основной протеазой, участвующей в процессинге антигена, в частности, расщеплении константной цепи в клетках, вырабатывающих антиген, что приводит к уменьшению вклада Т-клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Усиленное воспаление приводит к последующему окислительному и протеолитическому поражению ткани с последующей дестабилизацией бляшки (Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky and Beers 2006).

Противовоспалительная и противоэластинолитическая способность ингибитора Cat S также делает его важной мишенью при хроническом обструктивном заболевании легких (Williams et al. 2009). Кроме того, вследствие его роли в разложении внеклеточного матрикса, ингибирование катепсина S приведет к образованию неоинтимы и ангиогенезу (Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006). Поэтому ингибитор катепсина S может быть применим при различных заболеваниях.

Катепсин S также играет роль при ослаблении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, описанных в публикации Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009; 15(19). Кроме того, у мышей с удаленными почками, лишенных катепсина S, наблюдается значительное уменьшение кальцификации артерий по сравнению с мышами дикого типа с удаленными почками. Это показывает, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное воздействие на уменьшение частоты сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с хроническим заболеванием почек (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L характеризуется более широким профилем экспрессии, чем катепсин S, и также имеются данных, которые свидетельствуют о роли катепсина L при атеросклерозе, например, у мышей с дефицитом LDLrec & Cat L уменьшается частота появления атеросклеротического фенотипа (Kitamoto et al. 2007). Кроме того, предполагали, что Cat L участвует в метаболическом синдроме, поскольку он регулирует липогенез и периферическую переносимость глюкозы. Сообщали, что при заболевании почек катепсин L регулирует функцию подоцитов путем протеолитического процессинга динамина и тем самым регулирует протеинурию (Sever et al. 2007).

Для катепсина L описаны воздействия в клетках, приводящие к ремоделированию ткани, разрушению внеклеточного матрикса, генерации активных нейропептидов и участие в выработке антигенов в эпителиальных клетках вилочковой железы (Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин "алкил", по отдельности или в комбинации, означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами обладающих линейной или разветвленной цепью C₁-C₈-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.

Термин "циклоалкил", по отдельности или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С₃-С₈-циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "алкоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" обладает приведенными ранее значениями, такую как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

Термин "циклоалкилоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин "циклоалкил" обладает приведенным выше значением, таким как циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

Термин "фенилоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу фенил-O-.

Термин "оксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу -O-.

Термин "галоген", по отдельности или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно фтор, хлор или бром.

Термины "галогеналкил", "галогенциклоалкил" и "галогеналкоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную 1-5 галогенами. Фторалкил является подгруппой галогеналкила. Предпочтительными галогеналкилами являются дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пентафторэтил и пентафторпропил. Фторциклоалкил является подгруппой галогенциклоалкила. Предпочтительным фторциклоалкилом является дифторциклопропил. Предпочтительными галогеналкилами являются дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, пентафторэтил и пентафторпропил.

Термин "карбонил", по отдельности или в комбинации, означает группу -С(O)-.

Термин "карбоксигруппа", по отдельности или в комбинации, означает группу -СООН.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Эти соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли можно получить путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоты. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и т.п. Соединение формулы (I) также могут содержаться в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, формиаты, сульфаты, фосфаты и мезилаты, более предпочтительными гидрохлориды и формиаты.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой:

А обозначает -СН₂-, -СН₂СН₂-, карбонил, -С(O)O-, -SO₂- или отсутствует;

R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил или фенилалкил;

или А, R¹ и R² вместе образуют -СН₂СН₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- или -CH₂CH₂OCH₂-;

R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу и оксетанилоксигруппу;

R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;

R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу;

или их фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил или R¹¹.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает водород, алкил, фторалкил, фенилфторалкил, алкоксигруппу, алкоксиметил, алкилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

Кроме того, в другом варианте осуществления R¹ обозначает водород, метил, этил, пропил, бутил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, трифторпропил, фенилтрифторэтил, метоксигруппу, пропилоксигруппу, бутилоксигруппу, метоксиметил, метилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает трет-бутил, трифторметилциклопропил, метилциклопропил или хлорфенилциклопропил.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает алкил, галогеналкилциклоалкил, алкилциклоалкил или галогенфенилциклоалкил, также является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает алкил, фторалкилциклопропил, алкилциклопропил или хлорфенилциклопропил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения А обозначает -СН₂-, -CH₂CH₂-, карбонил или отсутствует.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения А обозначает карбонил.

Соединение формулы (I), в которой R² обозначает водород или алкил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R² обозначает водород, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения алкил в R² представляет собой бутил, предпочтительно изобутил.

Кроме того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения А, R¹ и R² вместе образуют -СН₂СН₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- или -CH₂CH₂OCH₂-. В этом случае соединение формулы (I), в которой А, R¹ и R² вместе образуют -CH₂CF₂CH₂-, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкил, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

Кроме того, в другом варианте осуществления R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, трифторметил, трифторэтилоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксиметил, фтор, бром, хлор, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

Соединение формулы (I), в которой R³ обозначает фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, трифторэтилоксигруппу и пиразолил, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, соединение формулы (I), в которой R³ обозначает дихлорфенил, (хлор)(пиразолил)фенил, (хлор)(трифторэтокси)фенил, (хлор)(трифторпропокси)фенил, трифторметилфенил, (трифторэтокси)(трифторметил)фенил или хлорфенил, является другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R³ обозначает фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу и пиразолил, также является вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает водород, метил, циклопропил или фенил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ обозначает водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

Кроме того, соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, или циклогексил, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), в которой R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, является другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, алкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галогеналкил, галоген, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, фтор, метоксигруппу, метоксикарбонил, трифторметоксигруппу, трифторметил, хлорфенил, фторфенил, хлорпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, метоксикарбонилфенил, трифторметилфенил, нитрофенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил, метилфенилпиразолил, хлорпиридинилметилпиразолил, хлорфенилметилпиразолил, фторфенилметилпиразолил или оксодигидропиридинилметилпиразолил.

Приведенные ниже соединения формулы (I) являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения:

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(4-трифторметилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

циклопентиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

4-фторфениловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-фенетилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-метиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пропионилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-метоксиацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-оксетан-3-илпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(4-метилбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(пиридин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

циклопентиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианофенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианометилфенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиридин-4-илметил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианофенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианометилфенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианодиметилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклобутилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклогексилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклогексил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(цианодиметилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклобутил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пропионил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-[(цианоциклопропилметил)-карбамоил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2R,4S,5R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-4-бензолсульфонил-5-(4-фторфенил)-2-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-формил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-метоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

цианометиламид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2-нитрофенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклобутанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-трифторметилбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[4-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Приведенные ниже соединения формулы (I) являются другими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения:

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Приведенные ниже соединения формулы (I) являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения:

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-хлорфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир {1-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-циклопропил}-карбаминовой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-цианоциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифтор-2-фенилацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

4-хлорфениловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-аминоциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-ацетиламиноциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2,2-бис-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-карбамоилфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-трифторметоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(4-фенилтетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-циклопропанкарбонил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-диметиламинобензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилоксетан-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопентанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(нафталин-2-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклогексанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(бифенил-4-сульфонил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-оксазол-5-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-азетидин-1-ил-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-1-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-2-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-с]пиридин-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-с]пиридин-5-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропилметил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (6R,7aS)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиперидин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(6-хлор-1Н-индазол-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[(R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(5-хлорпиримидин-2-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-амино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-пиримидин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-фторфенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(2-(4-хлорфенил)пропаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-4-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)-2-(2-(фенилсульфонил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид 4-бензолсульфонил-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-аллиламино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(бензилсульфонил)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-йодфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромнафталин-1-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(дифенилметансульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бромфенилметансульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-фенилметансульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(4R)-4-[(2-хлорфенил)сульфонил]-N-(1-цианоциклопропил)-1-[1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-L-пролинамид;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-фенилпропил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и

(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по общим методикам синтеза, описанным ниже.

Схема 1

Ортогонально защищенные цис-4-гидроксипроизводные пролина, такие как 1-трет-бутиловый эфир (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вводят в реакцию с подходящим производным аминоацетонитрила в присутствии одного из различных реагентов сочетания с образованием амида, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК (диизопропилкарбодиимид)/НОВТ; ДЦК (дициклогексилкарбодиимид)/НОВТ и т.п., и получают соответствующий амид. Амид вводят в реакцию с сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и получают соединение А. Реакция А с тиолами в присутствии подходящего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА (N,N,N-диизопропилэтиламин), ТЭА и т.п. дает соединения типа В. Окисление полученного простого тиоэфира проводят соответствующим окислительным реагентом, таким как Н₂О₂, оксон, МХПБК и т.п., дает соединения С. Защитную группу удаляют, в случае Boc в качестве защитной группы с помощью ТФК, HCl или муравьиной кислоты в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, CH₂Cl₂ и т.п., и получают конечное соединение D.

Схема 2

PG = защитная группа (например, Cbz, Boc, Fmoc); LG = отщепляющаяся группа (например, F, Cl, Br, I).

Ортогонально защищенные цис-4-гидроксипроизводные пролина, такие как 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вводят в реакцию с подходящим сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и получают соединение Е. Реакция Е с тиолами в присутствии подходящего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.п. дает соединения типа F. Окисление полученного простого тиоэфира проводят соответствующим окислительным реагентом, таким как Н₂О₂, оксон, МХПБК и т.п., и получают соединения G. Омыление основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами дает соединения Н. Реакцию сочетания с образованием амида Н производными аминоацетонитрила проводят с использованием одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., и получают соединение I. Соединения К получают путем удаления защитной группы соединения I кислотами, такими как ТФК, муравьиная кислота, HCl и т.п., или основаниями, такими как пиперидины. Пролинамины К затем можно модифицировать алкилирующими реагентами, такими как R¹-Hal (Hal = Cl, Br, I, TfO и т.п.) и альдегиды/кетоны или ацилирующими реагентами, такими как карбоновые кислоты, хлорангидриды карбоновых кислот, ангидриды, смешанные ангидриды, сульфонилхлориды и т.п., и получить соединения L.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, приведенным ниже.

Схема 3

R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей водород и фтор. R^c обозначает алкил или бензил, предпочтительно метил, этил или бензил.

Необязательно замещенное с защищенной карбоксигруппой циклическое производное аминокислоты, такое как метиловый эфир L-пролина, бензиловый эфир L-пролина, этиловый эфир L-пролина, метиловый эфир 4,4-дифтор-L-пролина, этиловый эфир 4,4-дифтор-L-пролина, бензиловый эфир 4,4-дифтор-L-пролина, и соответствующие гомопроизводные пролина конденсируют с формальдегидом в присутствии подходящего винилсульфона. Полученные региоизомеры пирролизина М и N омыляют основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами или путем каталитического гидрирования получают соответствующие кислоты, которые вводят в реакцию с производными аминоацетонитрила при условиях сочетания с образованием амида в присутствии одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., и получают соединения О и Р.

Схема 4

R обозначает метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Соединения типа 1, полученные по методикам, описанным выше, или по аналогичным методикам, можно превратить в N-арилпроизводные типа 2 (где R¹=R¹¹) по методикам, хорошо известным в данной области техники, например, путем катализируемого медью или палладием N-арилирования с использованием арилбороновых кислот или арилбороновых сложных эфиров в качестве источника арила и разных типов солей палладия или меди с лигандами или без них, возможно в присутствии добавок, таких как основания или кислород. Альтернативно, соединения типа 2, в которых R¹=R¹¹ можно получить путем ароматического нуклеофильного замещения подходящими донорами арила. Такие реакции проводят при комнатной температуре или при нагревании, возможно в присутствии основания. Омыление основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами дает соединения 3. Реакцию сочетания с образованием амида 3 с производными аминоацетонитрила проводят с использованием одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., или путем образования смешанного ангидрида с алкилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат с последующей реакцией с аминоацетонитрилом с получением соединений 4.

Схема 5

R обозначает метил, этил, изопропил или трет-бутил.

R⁸ обозначает алкил, фенил, п-толуил, м-толуил, п-галогенфенил, п-нитрофенил или м-нитрофенил, предпочтительно метил, этил, фенил, п-толуил, м-толуил, п-бромфенил, п-нитрофенил или м-нитрофенил. R^d обозначает водород, метил, фтор, хлор или трифторметил. R^e обозначает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу или оксетанилоксигруппу. R^e предпочтительно обозначает метил, трифторметил, трифторэтилоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксиметил, фтор, бром, хлор, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2Н-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу или оксетанилоксигруппу.

Цис-гидроксипролиналкиловые эфиры 5 можно превратить в соединения типа 6, в которых R¹=R¹¹, по методикам, хорошо известным в данной области техники, например, путем катализируемого медью или палладием N-арилирования с использованием арилбороновых кислот или арилбороновых сложных эфиров в качестве источника арила и разных типов солей палладия или меди с лигандами или без них, возможно в присутствии добавок, таких как основания или кислород. Альтернативно, соединения типа 6, в которых R¹=R¹¹ можно получить путем ароматического нуклеофильного замещения подходящими донорами арила. Такие реакции проводят при комнатной температуре или при нагревании, возможно в присутствии основания. Соединения типа 6 вводят в реакцию с подходящим сульфонилхлорид, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и получают соединение 7. Реакция 7 с тиофенолами, которые могут содержать подходящую отщепляющуюся группу (например, F, Cl, Br, I и т.п.), в присутствии подходящего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.п., дает соединения типа 8. Окисление полученного простого тиоэфира проводят соответствующим окислительным реагентом, таким как Н₂О₂, оксон, МХПБК и т.п., и получают соединения 9. Омыление основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами дает соединения 10. Реакцию сочетания с образованием амида 10 с производными аминоацетонитрила проводят с использованием одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., или путем образования смешанного ангидрида с алкилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат с последующей реакцией с аминоацетонитрилом с получением соединения 11. Остаток R^e при необходимости можно ввести или путем ароматического нуклеофильного замещения аминами, спиртами или гетероароматическими фрагментами в присутствии основания (например, ДИЭА, ТЭА, К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.) или по катализируемым металлом реакциям сочетания и получить соединения 12.

Схема 6

R, R^d и R^e являются такими, как определено выше.

R^f, R^g и R^h независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу, предпочтительно независимо выбраны из группы, включающей метил, фтор, метоксигруппу, метоксикарбонил, трифторметоксигруппу, трифторметил, хлорфенил, фторфенил, хлорпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

Соединения типа 13, полученные по методикам, описанным выше, или по аналогичным методикам, можно превратить в β-кетоамиды типа 14 по реакции с подходящим сложным β-кетоэфиром, обычно трет-бутиловым сложным β-кетоэфиром при условиях термического обмена по методикам, известным в данной области техники. Превращение в соответствующий тиоамид 15 можно легко провести, например, с помощью реагента Лавессона. Циклизацию в пиразолы 16 проводят путем обработки гидразином при нагревании. Необязательное превращение β-кетоамидов 14 в пиразолы 16 также можно провести по однореакторной методике. Омыление основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами дает соединения 17. Реакцию сочетания с образованием амида 17 с производными аминоацетонитрила проводят с использованием одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., или путем образования смешанного ангидрида с алкилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат с последующей реакцией с аминоацетонитрилом с получением соединений 18.

Схема 7

PG = защитная группа (например, Cbz, Boc, Fmoc); LG = отщепляющаяся группа (например, F, Cl, Br, I). Rⁱ = метил, этил, CF₃, изопропил, фенил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 4-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-бромфенил или 3-бромфенил.

Ортогонально защищенные цис-4-гидроксипроизводные пролина, такие как 1-трет-бутиловый эфир, 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вводят в реакцию с подходящим сульфонилхлоридом, таким как Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и получают соединение 19. Реакция 19 с тиофенолами, которые содержат подходящую отщепляющуюся группу (например, F, Cl, Br, I и т.п.), в присутствии подходящего основания, такого как NaH, LiHMDS, ДИПЭА, ТЭА и т.п., дает соединения типа 20. Окисление полученного простого тиоэфира проводят соответствующим окислительным реагентом, таким как Н₂О₂, оксон, МХПБК и т.п., и получают соединения 21. Остаток R^e можно ввести или путем ароматического нуклеофильного замещения аминами, спиртами или гетероароматическими фрагментами в присутствии основания (например, ДИЭА, ТЭА, К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п.) или по катализируемым металлом реакциям сочетания и получить соединения 22. Омыление основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами дает соединения 23. Реакцию сочетания с образованием амида 23 с производными аминоацетонитрила проводят с использованием одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ; ДЦК/НОВТ и т.п., и получают соединение 24. Соединения 25 получают путем удаления защитной группы соединения 24 кислотами, такими как ТФК, муравьиная кислота, HCl и т.п., или основаниями, такими как пиперидины. Пролинамины 25 затем можно модифицировать алкилирующими реагентами, такими как R¹-Hal (Hal = Cl, Br, I, TfO и т.п.) и альдегиды/кетоны или ацилирующими реагентами, такими как карбоновые кислоты, хлорангидриды карбоновых кислот, ангидриды, смешанные ангидриды, сульфонилхлориды и т.п., и получить соединения 26.

Альтернативно соединения можно получить с помощью последовательности реакций, приведенной на схеме 8, с использованием условий реакций, аналогичных описанным выше. В этой последовательности R^e вводят на конечной стадии превращения 33 в 34.

Схема 8

Альтернативно соединения можно получить с помощью последовательности реакций, приведенной на схеме 9, с использованием условий реакций, аналогичных описанным выше. В этой последовательности H₂N-С(R⁵R⁶)-CN вводят на конечной стадии превращения 41 в 42.

Схема 9

Схема 10

Тетразамещенные производные пирролидина получали по методикам, аналогичным описанным в публикации J.C.Carretero et al., Org. Lett., Vol.8, No.9, 2006, 1795-1798. Подходящую аминокислоту конденсируют с альдегидом и получают соответствующий имин в присутствии дегидратирующего реагента, такого как Na₂SO₄, CaCl₂, MgCl₂, молекулярные сита и т.п. В присутствии источника Cu(I), такого как CuClO₄, CuOAc, или источника Ag(I), замещенного винилсульфона и хирального лиганда, такого как Binap, Chiraphos, Norphos, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos и т.п., протекает реакция 1,3-дипольного циклоприсоединения. Последующее введение подходящей защитной группы, такой как Boc, Fmoc, Cbz и т.п., и омыление с помощью LiOH, NaOH и т.п. дает соответствующую защищенную по атому N аминокислоту. Реакция аминокислоты с циклопропиламиноацетонитрилом в присутствии подходящего реагента сочетания с образованием амида, такого как КДИ, EDCI, ДИК, ДЦК, HATU, TBTU, ВОР, РуВор, и последующее удаление защитной группы дает конечные соединения.

Схема 11

На схеме 11 R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил. R⁴ обозначает алкил или бензил, предпочтительно метил, этил или бензил. R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше. R^z обозначает CN, COOR, C(O)ONHR или SO₂R (R = алкил, алкиларил, арил, гетероарил).

Арилсульфонилзамещенные производные защищенной по карбоксигруппе циклической аминокислоты Х конденсируют при катализе кислотой (ТФК, MesOS, трифторметансульфоновая кислота, HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄ и т.п.) с формальдегидом или альдегидами или кетонами Y в присутствии подходящего активированного винилпроизводного Z. Полученное производное пирролизина омыляют основанием, таким как LiOH, NaOH, КОН или К₂СО₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ и т.п., или кислотами или подвергают каталитическому гидрированию и получают соответствующие кислоты, которые вводят в реакцию с производными аминоацетонитрила при условиях сочетания с образованием амида в присутствии одного из различных реагентов сочетания, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, ДИК/НОВТ, ДЦК/НОВТ и т.п., и получают конечное соединение. Если соединение Z содержит функциональную группу, которая нестабильна или реакционноспособна при условиях проведения одной или большего количества стадий реакции, то перед проведением критически важной стадии по методикам, хорошо известным в данной области техники, можно ввести подходящие защитные группы (PG) (как это описано, например, в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W.Greene and P.G.M.Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.). Такие защитные группы можно удалить на более поздней стадии синтеза по стандартным методикам, описанным в литературе.

Схема 12

На схеме 12 представлена модификация описанного выше синтеза. В ней использована способность известного метансульфоната (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-она, 43 (регистрационный № CAS: 769167-53-5) устанавливать относительную и абсолютную конфигурацию. После введения заместителя по атому N проводят сочетание с аминоацетонитрилом и получают гидроксиамид 45 с использованием, например, 2-этилгексаноата натрия в воде. Свободную гидроксигруппу в 45 активируют с использованием, например, хлорфенилсульфоната. Сульфонат замещают по реакции SN₂ для введения простой тиоэфирной группы. Этот простой тиоэфир 47 затем окисляют в сульфон 48 с использованием, например, оксона.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий:

(а) реакция соединения формулы (Ia)

в присутствии реагента, удаляющего защитную группу аминогруппы;

(b) реакция соединения формулы (Ib)

в присутствии R¹-A-X; или

в присутствии H₂N-CR⁵R⁶-CN;

в которой А, R¹-R⁶ являются такими, как определено выше и в которой Y обозначает защитную группу аминогруппы.

Примерами реагента, удаляющего защитную группу аминогруппы, являются ТФК, HCl, MeSO₃H, HBr/АсОН, НСООН, ТБАФ, гексафторизопропанол, пиперидин и Pd(РРН₃)₄/Bu₃SnH.

Примерами подходящей защитной группы аминогруппы, являются Z (бензилоксикарбонил), Boc (трет-бутоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилоксикарбонил), Теос (триметилсилилэтоксикарбонил), Trt (тритил), Moz (4-метоксифенилметилоксикарбонил) и Alloc (аллилоксикарбонил).

Стадию (а) предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан, ацетонитрил, толуол, ДМФ, ДМА, NMP, ТГФ или уксусную кислоту. Температура на стадии (а) предпочтительно равна от -10 до +100°С.

Стадию (b) предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан, ацетонитрил, толуол, ДМФ, ДМА, NMP и ТГФ. Температура на стадии (b) предпочтительно равна от -10 до +100°С.

Стадию (с) предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диоксан, ацетонитрил, толуол, ДМФ, ДМА, NMP и ТГФ. Температура на стадии (с) предпочтительно равна от -10 до +100°С и более предпочтительно от -10 до +50°С.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Кроме того, фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель, также является объектом настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии или диабетической нефропатии.

Соединения формулы (I) можно использовать для лечения рака или уменьшения частоты сердечно-сосудистых нарушений или заболевания у пациентов, страдающих хроническим заболеванием почек.

Соединение формулы (I), полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, также является объектом настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферической артерии или диабетической нефропатии, который включает введение соединения формулы (I) в эффективном количестве.

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не являются ограничивающими.

Примеры

Аббревиатуры

АЦН: ацетонитрил;

ВОР: бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфат;

ВОР-Cl: хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты;

КДИ: 1,1'-карбонилдиимидазол;

ДИЭА: диизопропилэтиламин;

ДМА: N,N-диметилацетамид;

ДМФ: N,N-диметилформамид;

EDCI: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид;

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат;

НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;

iPrOAc: изопропилацетат

LiHMDS: бис(триметилсилил)амид лития;

МХПБК: 3-хлорпербензойная кислота;

Mes-Cl: мезилхлорид;

Na₂SO₄: сульфат натрия

NMP = N-метилпирролидинон;

Nos-Cl: 3-нитробензолсульфонилхлорид;

РуВОР: бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфонийгексафторфосфат;

ТЭА: триэтиламин;

ТБАФ: тетрабутиламмонийфторид;

TBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ТФК: трифторуксусная кислота; и

Tos-Cl: толуол-4-сульфонилхлорид.

А. Синтез промежуточного продукта, трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты А

А1. Смесь трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2,2 ммоля) и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (2,2 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) последовательно обрабатывали диизопропилэтиламином (10,8 ммоля), 1-гидроксибензотриазолгидратом (2,2 ммоля) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом (ЭДХ, 2,4 ммоля) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 4 ч. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия (1 N), органические вещества сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смеси этилацетат/метанол (95:5) и получали трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (390 мг) в виде белого твердого вещества. МС (масс-спектрометрия): 196,2 [М+Н-Вос]⁺.

А2. К раствору метансульфоновой кислоты (1,6 ммоля) в ТГФ (3 мл) добавляли триэтиламин (1,6 ммоля) и трифенилфосфин (1,7 ммоля) и смесь перемешивали при 22°С в течение 30 мин. Смесь к раствору добавляли трет-бутилового эфира (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,3 ммоля) в ТГФ (10 мл), затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,7 ммоля) и перемешивание продолжали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водным раствором KHSO₄, органический слой сушили, выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1:2) и получали искомое соединение (273 мг), содержащее небольшие количества трифенилфосфиноксида, в виде белого твердого вещества. МС: 372,3 [М-Н]^-.

В. Синтез промежуточных простых тиоэфиров В

Общая методика

К раствору тиолов (0,41 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли NaH (55% в масле, 0,41 ммоля) при 22°С и перемешивание продолжали до прекращения выделения газа. К смеси добавляли раствор трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,28 ммоля, полученный в эксперименте А2) в ТГФ (4 мл) и перемешивание продолжали при 50°С до завершения реакции. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой, органический слой сушили, выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смесей циклогексана и этилацетата и получали простые тиоэфиры В.

В1. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2-этилбензолтиолом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-этилфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 414,4 [М-Н]^-.

B2. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2-меркаптобензиловым спиртом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 416,5 [М-Н]^-.

B3. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2-трифторметоксибензолтиолом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксифенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества, МС: 470,3 [М-Н]^-.

B4. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 4-имидазол-1-илбензолтиолом (получали в соответствии с заявкой на патент FR 2267101, 1975) давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-илфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 454,2 [М+Н]⁺.

В5. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2,4-дихлортиофенолом давала трет-бутиловый эфир ((2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 454.,3 [М-Н]^-.

В6. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2,6-дихлортиофенолом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 454,4 [М-Н]^-.

В7. Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 2,4-дифтортиофенолом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторфенилсульфанил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 422,2 [М-Н]^-.

В8. К раствору 4-бром-2-трифторметилбензолсульфонилхлорида (4,85 г) в диоксане (29 мл) при 22°С добавляли воду (6,5 мл) и трис-(2-карбоксиэтил)фосфингидрохлорид (17,3 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденную смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном, органический слой промывали водой, сушили и выпаривали и получали чистый 4-бром-2-трифторметилбензолтиол (3,85 г) в виде бесцветной жидкости. МС: 257,2 и 255,1 [М-Н]^-.

Реакция мезилата, полученного в эксперименте А2, с 4-бром-2-трифторметилбензолтиолом давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 436,2 и 434,2 [M+H-Boc]⁺.

С. Синтез сульфонов С

Общая методика

К раствору простых тиоэфиров В (0,1 ммоля) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (70%, 0,4 ммоля) в дихлорметане (2 мл) и перемешивание продолжали при 22°С до завершения реакции. Смесь энергично встряхивали с водным раствором NaHSO₃, органический слой промывали водным раствором Na₂CO₃ и водой, органический слой сушили, выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смесей циклогексана и этилацетата и получали сульфоны С.

С1. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В1, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 348,2 [М+Н-Вос]⁺.

Пример 1

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С2. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В2, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 448,4 [М-Н]^-.

Пример 2

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С3. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В3, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 502,4 [М-Н]^-.

Пример 3

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С4. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В4, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 484,3 [М-Н]^-.

Пример 4

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

C5. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В5, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 486,5 [М-Н]^-.

Пример 5

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С6. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В6, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 486,5 [М-Н]^-.

Пример 6

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С7. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В7, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 454,4 [М-Н]^-.

Пример 7

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С8. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте В8, давало трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 566,2 и 564,2 [М-Н]^-.

С9. Смесь бромида (0,18 ммоля), полученного в эксперименте С8, 1Н-пиразола (0,20 ммоля), К₂СО₃ (30 мг) и CuI (7 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) обрабатывали микроволновым излучением при 140°С до завершения реакции. Смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом, органический слой сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке RP-18 в градиентном режиме с использованием смеси ацетонитрила и воды и получали трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 552,2 [М-Н]^-.

С10. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 1H-имидазола, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 554,3 [М+Н]⁺.

Пример 8

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С11. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 1-метилпиперазина, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого порошкообразного вещества. МС: 586,2 [M+H]⁺.

Пример 9

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С12. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 1Н-бензимидазола, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС: 604,3 [M+H]⁺.

Пример 10

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

С13. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 6-метил-2Н-пиридазин-3-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого порошкообразного вещества. МС: 596,2 [M+H]⁺.

С14. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 2-метил-1Н-имидазола, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 568,3 [М+Н]⁺.

С15. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 2-фенил-1Н-имидазола, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 630,3 [М+Н]⁺.

С16. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и пирролидин-2-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 471,3 [М+Н-Вос]⁺.

С17. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и оксазолидин-2-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 571,5 [М-Н]^-.

С18. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 3,3-дифторпирролидина, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 493,2 [М+Н-Вос]⁺.

С19. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и морфолина, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-красного масла. МС: 473,1 [М+Н-Вос]⁺.

С20. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и морфолин-3-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 487,3 [М+Н-Вос]⁺.

С21. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 1Н-пиридин-2-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 481,2 [М+Н-Вос]⁺.

С22. Реакция бромида, полученного в эксперименте С8, и 1H-пиразин-2-она, проведенная в соответствии с экспериментом С9, давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 482,1 [М+Н-Вос]⁺.

D. Синтез пролинов D

Общая методика

К раствору сульфонов С (0,1 ммоля) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли раствор 4М HCl в 1,4-диоксане (0,8 ммоля) и перемешивание продолжали при 22°С до завершения реакции. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (8 мл), суспензию фильтровали и остаток сушили и получали пролины D.

Пример 11

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D1. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С1, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 346,3 [М-Н]^-.

Пример 12

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D2. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С2, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 348,3 [М-Н]^-.

Пример 13

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D3. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С3, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 404,3 [M+H]⁺.

Пример 14

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D4. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С4, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 386,1 [М+Н]⁺.

Пример 15

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D5. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С5, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 388,1 [М+Н]⁺.

Пример 16

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D6. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С6, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 388,1 [М+Н]⁺.

Пример 17

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D7. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С7, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 356,1 [М+Н]⁺.

Пример 18

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D8. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С8, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 468,0 и 466,1 [М+Н]⁺.

Пример 19

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D9. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С9, давало (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого вспененного вещества. МС: 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 20

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D10. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С10, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 21

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D11. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С11, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 486,3 [М+Н]⁺.

Пример 22

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D12. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С12, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 504,1 [М+Н]⁺.

Пример 23

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D13. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С13, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 496,3 [M+H]⁺.

Пример 24

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D14. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С14, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 468,2 [М+Н]⁺.

Пример 25

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D15. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С15, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 530,1 [М+Н]⁺.

Пример 26

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D16. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С16, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 471,3 [М+Н]⁺.

Пример 27

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D17. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С17, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 473,1 [М+Н]⁺.

Пример 28

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D18. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С18, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 493,2 [М+Н]⁺.

Пример 29

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D19. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С19, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС: 473,2 [М+Н]⁺.

Пример 30

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D20. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С20, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС: 487,3 [М+Н]⁺.

Пример 31

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D21. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С21, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС: 481,2 [М+Н]⁺.

Пример 32

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2H-пиразин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

D22. Отщепление защитной группы сульфона, полученного в эксперименте С22, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС: 482,1 [М+Н]⁺.

Е. Синтез промежуточного продукта, 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4S)-4-метансульфонилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты Е

Искомое соединение получали из 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты по методике А2. МС: 324,4 [М+Н]⁺.

F. Синтез промежуточных простых тиоэфиров F

Общая методика

Простые тиоэфиры F получали из 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4S)-4-метансульфонилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, полученного в эксперименте Е, и тиолов с использованием общей методики В.

F1. Реакция мезилата с бензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-фенилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 338,4 [М+Н]⁺.

F2. Реакция мезилата с 2-хлор-бензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 372,1 [М+Н]⁺.

F3. Реакция мезилата с 2-трифторметилбензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 406,2 [M+H]⁺.

F4. Реакция мезилата с 2,4-диметилбензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 366,2 [М+Н]⁺.

F5. Реакция мезилата с 4-хлор-2-метилбензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 386,2 [M+H]⁺.

F6. Реакция мезилата с 2,3-дихлор-бензолтиолом давала 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 306,1 [М+Н-Вос]⁺.

G. Синтез промежуточных сульфоновых сложных эфиров G

Сульфоновые сложные эфиры G получали из простых тиоэфиров F с использованием общей методики С.

G1. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F1, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 370,1 [М+Н]⁺.

G2. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F2, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 404,5 [М+Н]⁺.

G3. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F3, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 438,1 [М+Н]⁺.

G4. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F4, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 298,3 [М+Н-Вос]⁺.

G5. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F5, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 318,1 [М+Н-Вос]⁺.

G6. Окисление простого тиоэфира, полученного в эксперименте F6, давало 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 338,1 [М+Н-Вос]⁺.

Н. Синтез промежуточных кислот Н

Общая методика

К раствору сульфоновых сложных эфиров G (1,35 ммоля) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор LiOH (3,0 ммоля) в воде (3 мл) и метаноле (3 мл) и перемешивание продолжали при 22°С до завершения реакции. Смесь выпаривали и остаток подвергали распределению между этилацетатом и хлористоводородной кислотой (0,1 н.). Органический слой сушили, выпаривали и остаток растирали с эфиром или пентаном и получали кислоты Н.

H1. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G1, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде аморфного белого твердого вещества. МС: 354,4 [М-Н]^-.

Н2. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G2, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 289,9 [M+H-Boc]⁺.

Н3. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G3, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 422,3 [М-Н]^-.

Н4. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G4, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 382,4 [М-Н]^-.

Н5. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G5, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 402,4 [М-Н]^-.

Н6. Гидролиз сложного эфира сульфона, полученного в эксперименте G6, давал 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 424,2 [М-Н]^-.

I. Синтез нитрилов I

Общая методика

К раствору кислот Н (10 ммоля) и 4-метилморфолина (30 ммоля) в ТГФ (50 мл) при -15°С добавляли изобутилхлорформиат (12 ммоля) и перемешивание продолжали до образования промежуточного смешанного ангидрида. Смесь обрабатывали при такой же температуре раствором аминонитрилгидрохлорида (12 ммоля) в диметилформамиде (17 мл) и перемешивание продолжали до завершения реакции. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водным раствором NH₄Cl, органический слой промывали водным раствором NaHCO₃, сушили, выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смесей этилацетата и н-гептана и получали нитрилы I.

I1. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и аминоацетонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде аморфного белого твердого вещества. МС: 426,2 [М-Н]^-.

I2. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н3, и аминоацетонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде аморфного белого твердого вещества. МС: 460,5 [М-Н]^-.

I3. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте H1, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде аморфного белого твердого вещества. МС: 320,1 [M+H-Boc]⁺.

I4. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 354,1 [M+H-Boc]⁺.

I5. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н3, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 486,5 [М-Н]^-.

Пример 33

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианодиметилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I6. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и 2-амино-2-метилпропионитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианодиметилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 456,2 [М+Н]⁺.

Пример 34

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклобутилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I7. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и 1-аминоциклобутанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклобутилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС: 468,2 [М+Н]⁺.

Пример 35

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклогексилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I8. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и 1-аминоциклогексанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклогексилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 496,3 [М+Н]⁺.

Пример 36

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианофенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I9. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и рац-аминофенилацетонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианофенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 504,1 [M+H]⁺.

Пример 37

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианометилфенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I10. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н2, и рац-2-амино-2-фенилпропионитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианометилфенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 518,2 [M+H]⁺.

Пример 38

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-[(цианоциклопропилметил)-карбамоил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I11. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н3, и рац-аминоциклопропилацетонитрилгидрохлорида (получение описано в Т.Gabriel et al., заявка на международный патент WO 2004106285, 2004) давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-[(цианоциклопропилметил)-карбамоил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 402,2 [М+Н-Вос]⁺.

Пример 39

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I12. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н4, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 348,2 [М+Н-Boc]⁺.

Пример 40

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I13. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н5, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого аморфного твердого вещества. МС: 368,0 [М+Н-Вос]⁺.

Пример 41

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

I14. Реакция сочетания кислоты, полученной в эксперименте Н6, и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида давала трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого аморфного твердого вещества. МС: 388,1 [M+H-Boc]⁺.

К. Синтез пролинов К

Пролины К получали из нитрилов I с использованием общей методики D.

К1. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I1, давало цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 328,1 [M+H]⁺.

К2. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I2, давало цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 362,2 [М+Н]⁺.

К3. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I3 проводили в трифторуксусной кислоте при 22°С и получали (1-цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 320,0 [М+Н]⁺.

Пример 42

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К4. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I4, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 354,1 [М+Н]⁺.

Пример 43

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К5. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I5, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 388,1 [М+Н]⁺.

Пример 44

(Цианодиметилметил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К6. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I6, давало (цианодиметилметил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 356,0 [М+Н]⁺.

Пример 45

(1-Цианоциклобутил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К7. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I7, давало (1-цианоциклобутил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 368,1 [М+Н]⁺.

Пример 46

(1-Цианоциклогексил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К8. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I8, давало (1-цианоциклогексил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 396,1 [М+Н]⁺.

Пример 47

К9. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I9, давало 1:1 смесь эпимеров (цианофенилметил)-амидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 404,2 [М+Н]⁺.

Пример 48

(Цианометилфенилметил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К10. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I10, давало 1:1 смесь эпимеров (цианометилфенилметил)-амидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 418,2 [М+Н]⁺.

Пример 49

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К11. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I12, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 348,1 [М+Н]⁺.

Пример 50

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К12. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I13, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 368,0 [М+Н]⁺.

Пример 51

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К13. Отщепление защитной группы нитрила, полученного в эксперименте I14, давало (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 388,1 [М+Н]⁺.

L. Синтез пролинов L

Пролины L получали из пролинов К

Пример 52

Цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L1. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный по аналогии с экспериментом К1, вводили в реакцию сочетания с бензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 458,2 [М+Н]⁺.

Пример 53

Цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L2. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный по аналогии с экспериментом К1, вводили в реакцию сочетания с циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 404,3 [М+Н]⁺.

Пример 54

Цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L3. К суспензии цианометиламидгидрохлорида (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,13 ммоля), полученного по аналогии с экспериментом К1, в ТГФ (1 мл) добавляли уксусную кислоту (15 мкл), затем добавляли бензальдегид (0,14 ммоля) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 1 ч. Одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,38 ммоля) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали водным раствором HCL и МеОН и раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (RP-18) с использованием смеси ацетонитрила и воды и получали цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 384,1 [M+H]⁺.

Пример 55

Цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L4. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный по аналогии с экспериментом К1, подвергали восстановительному аминированию циклогексанкарбальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 390,4 [М+Н]⁺.

Пример 56

Цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L5. К раствору 1-фенил-2,2,2-трифторэтанола (0,4 ммоля) в дихлорметане (1,4 мл) при -50°С добавляли диизопропилэтиламин (2,0 ммоля) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,42 ммоля) и перемешивание продолжали при -50° в течение 1 ч. К смеси при -50°С добавляли раствор цианометиламидгидрохлорида (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,4 ммоля), полученного по аналогии с экспериментом К1, в дихлорметане (0,4 мл) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 2 дней. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой, органический слой сушили, выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния и получали цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 452,1 [М+Н]⁺.

Пример 57

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L6. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию с 1-фенил-2,2,2-трифторэтанолом, как описано в эксперименте L5, и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого аморфного твердого вещества. МС: 486,2 [М+Н]⁺.

Пример 58

Цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L7. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию сочетания с бензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. МС: 432,2 [M+H]⁺.

Пример 59

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L8. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию сочетания с 4-фторбензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 450,1 [М+Н]⁺.

Пример 60

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L9. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию сочетания с циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 438,1 [М+Н]⁺.

Пример 61

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пропионилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L10. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию сочетания с пропионовой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пропионилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 384,1 [М+Н]⁺.

Пример 62

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-метоксиацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L11. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1, вводили в реакцию сочетания с метоксиуксусной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-метоксиацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 400,1 [М+Н]⁺.

Пример 63

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-оксетан-3-илпирролидин-2-карбоновой кислоты

L12. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1 подвергали восстановительному аминированию оксетан-3-оном (получали в соответствии с публикацией G.Wuitschik et al., Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(46), 7736) аналогично эксперименту L3 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-оксетан-3-илпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного вспененного вещества. МС: 384,1 [М+Н]⁺.

Пример 64

Цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L13. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К1 подвергали восстановительному аминированию тетрагидро-4Н-пиран-4-оном аналогично эксперименту L3 и получали цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 412,1 [М+Н]⁺.

Пример 65

Цианометиламид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L14. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с 4-фторбензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 484,1 [М+Н]⁺.

Пример 66

Цианометиламид (2S,4R)-1-(4-метилбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L15. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с 4-метилбензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-(4-метилбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 480,1 [М+Н]⁺.

Пример 67

Цианометиламид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L16. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 472,2 [М+Н]⁺.

Пример 68

Цианометиламид (2S,4R)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L17. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с тетрагидропиран-4-карбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 474,1 [М+Н]⁺.

Пример 69

Цианометиламид (2S,4R)-1-(пиридин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L18. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с изоникотиновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-(пиридин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 467,2 [М+Н]⁺.

Пример 70

Цианометиламидформиат (2S,4R)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L19. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, соль с муравьиной кислотой в виде бесцветного масла. МС: 487,3 [М+Н]⁺.

Пример 71

Цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L20. Цианометиламидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К2, вводили в реакцию сочетания с бензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 72

циклопентиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L21. К суспензии цианометиламидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,13 ммоля), полученного в эксперименте К2, в ацетонитриле (1 мл) при 22°С добавляли диизопропилэтиламин (0,40 ммоля) и циклопентилхлорформиат (0,15 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию останавливали метанолом, подкисляли уксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (RP-18) с использованием смеси ацетонитрила и воды и получали циклопентиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 474,1 [М+Н]⁺.

Пример 73

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L22. (1-Цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К3, вводили в реакцию сочетания с бензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 74

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L23. (1-Цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К3, вводили в реакцию сочетания с тетрагидропиран-4-карбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 432,3 [М+Н]⁺.

Пример 75

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L24. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с бензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 458,2 [М+Н]⁺.

Пример 76

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L25. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с 4-фторбензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде аморфного белого твердого вещества. МС: 476,0 [М+Н]⁺.

Пример 77

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L26. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 464,1 [М+Н]⁺.

Пример 78

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L27. К раствору (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 ммоля), полученного в эксперименте К4, в ацетонитриле (1,0 мл) при 22°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,38 ммоля) и п-нитрофенилформиат (0,14 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь выпаривали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия, органический слой промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (RP-18) с использованием смеси ацетонитрила и воды и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 482,3 [М+Н]⁺.

Пример 79

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L28. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с уксусной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 496,0 [М+Н]⁺.

Пример 80

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L29. К смеси (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,13 ммоля), полученного в эксперименте К4 в ацетонитриле (2,0 мл) при 22°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,77 ммоля) и трифторуксусный ангидрид (0,61 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь выпаривали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой, органический слой сушили и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1:1) и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 450,1 [М+Н]⁺.

Пример 81

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L30. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с (S)-1-метилпирролидинкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, соль с муравьиной кислотой в виде бесцветного твердого вещества. МС: 465,2 [М+Н]⁺.

Пример 82

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L31. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, вводили в реакцию сочетания с 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 479,1 [М+Н]⁺.

Пример 83

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L32. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному аминированию ацетальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 382,3 [М+Н]⁺.

Пример 84

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L33. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному аминированию циклобутаноном аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 408,3 [M+H]⁺.

Пример 85

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L34. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному аминированию циклолексаноном аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 436,2 [M+H]⁺.

Пример 86

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L35. (2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному аминированию 4-пиридинкарбоксальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 445,3 [М+Н]⁺.

Пример 87

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-фенетилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L36. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному аминированию фенилацетальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-фенетилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 458,2 [M+H]⁺.

Пример 88

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L37. К суспензии (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорида (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,13 ммоля), полученного в эксперименте К4, в ТГФ (2 мл) при 22°С добавляли диизопропилэтиламин (0,75 ммоля) и 2,2-дифторэтилтрифлат (0,60 ммоля) и перемешивание продолжали при 60°С в течение 24 ч. Реакцию останавливали метанолом, подкисляли уксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (RP-18) с использованием смеси ацетонитрила и воды и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. MC: 418,2 [M+H]⁺.

Пример 89

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L38. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, алкилировали 2,2,2-трифторэтилтрифлатом аналогично эксперименту L37 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 436,2 [М+Н]⁺.

Пример 90

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L39. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, подвергали восстановительному алкилированию рац-2-метилтрифторпропионовым альдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 464,1 [М+Н]⁺.

Пример 91

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L40. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, подвергали восстановительному алкилированию 3,3,3-трифторпропионовым альдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 450,2 [M+H]⁺.

Пример 92

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L41. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, алкилировали 2,2,3,3,3-пентафторпропилтрифлатом аналогично эксперименту L37 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 486,2 [М+Н]⁺.

Пример 93

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

L42. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4 подвергали восстановительному алкилированию водным раствором формальдегида аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 368,0 [М+Н]⁺.

Пример 94

(1-Цианоциклопропил)-метиламидформиат (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Вторая фракция содержала (1-цианоциклопропил)-метиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 382,3 [М+Н]⁺.

Пример 95

Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L43. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, ацилировали метилхлорформиатом аналогично эксперименту L21 и получали метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 412,1 [М+Н]⁺.

Пример 96

Этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L44. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, ацилировали этилхлорформиатом аналогично эксперименту L21 и получали этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 426,0 [М+Н]⁺.

Пример 97

Изопропиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L45. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, ацилировали изопропилхлорформиатом аналогично эксперименту L21 и получали изопропиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 98

Циклопентиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L46. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, ацилировали циклопентилхлорформиатом аналогично эксперименту L21 и получали циклопентиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 99

4-Фторфениловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L47. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К4, ацилировали 4-фторфенилхлорформиатом аналогично эксперименту L21 и получали 4-фторфениловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 492,1 [М+Н]⁺.

Пример 100

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-формил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L48. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, вводили в реакцию сочетания с п-нитрофенилформиатом аналогично эксперименту L27 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-формил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 416,2 [М+Н]⁺.

Пример 101

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L49. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, ацилировали уксусным ангидридом аналогично эксперименту L29 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 430,2 [М+Н]⁺.

Пример 102

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L50. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, ацилировали трифторуксусным ангидридом аналогично эксперименту L29 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 484,1 [M+H]⁺.

Пример 103

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пропионил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L51. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, ацилировали пропионовым ангидридом аналогично эксперименту L29 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пропионил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 444,3 [М+Н]⁺.

Пример 104

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L52. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, вводили в реакцию сочетания с циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества. МС: 498,3 [М+Н]⁺.

Пример 105

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(4-трифторметилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L53. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, вводили в реакцию сочетания с 4-(трифторметил)-циклогексанкарбоновой кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(4-трифторметилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. МС: 566,3 [M+H]⁺.

Пример 106

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L54. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, вводили в реакцию сочетания с 4-фторбензойной кислотой аналогично эксперименту А1 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 510,2 [М+Н]⁺.

Пример 107

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L55. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, подвергали восстановительному аминированию бензальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 478,1 [М+Н]⁺.

Пример 108

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиридин-4-илметил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L56. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, подвергали восстановительному аминированию пиридин-4-карбальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиридин-4-илметил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 479,1 [М+Н]⁺.

Пример 109

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L57. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, подвергали восстановительному аминированию 2,2,3,3,3-пентафторпропилтрифторметансульфонатом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого масла. МС: 520,1 [М+Н]⁺.

Пример 110

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L58. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте К5, подвергали восстановительному аминированию метоксиацетальдегидом аналогично эксперименту L3 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС: 446,3 [М+Н]⁺.

Пример 111

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L59. (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте D9, ацилировали уксусным ангидридом аналогично эксперименту L29 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 496,3 [М+Н]⁺.

Пример 112

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L60. (1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте D10, ацилировали уксусным ангидридом аналогично эксперименту L29 и получали (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. МС: 496,3 [М+Н]⁺.

Пример 113

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

L61. Трет-бутиловый эфир (2S,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты, полученный в эксперименте А2, вводили в реакцию с 2-метил-1-пропантиолом по общей методике В и получали трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-изобутилсульфанилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС: 366,3 [М-Н]^-.

Промежуточный простой тиоэфир окисляли м-хлорпербензойной кислотой по общей методике С и получали трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества. МС: 400,2 [М+Н]⁺.

Пример 114

(1-Цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

L62. Из трет-бутилового эфира (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты, полученного в эксперименте L61, удаляли защитную группу по общей методике D и получали (1-цианоциклопропил)-амидгидрохлорид (2S,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 300,0 [M+H]⁺.

Пример 115

Цианометиламид 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты

а) Смесь изомеров бензилового эфира 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты (115а1) и бензилового эфира 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты (115а2)

Гидрохлорид бензилового эфира (R)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг) суспендировали в ТГФ (5 мл) и добавляли ДИЭА (1,8 мл). К полученному раствору добавляли водный раствор формальдегида (36,5% мас./мас.) и раствор перемешивали в течение 15 мин при 25°С. Затем к реакционной смеси добавляли ТФК (20,5 мг) и раствор фенилвинилсульфона (303 мг) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Затем по данным анализа с помощью ЖХ-МС (ЖХ - жидкостная хроматография) образовывался продукт (m/z = 422,1 [М+Н]⁺⁺). Для завершения реакции реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 60°С. Затем смесь охлаждали до 25°С, выпаривали досуха, растворяли в AcOEt и промывали водным раствором NH₄Cl, раствором Na₂CO₃ и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (20 г) и в градиентном режиме н-гептан : AcOEt (100:0) → н-гептан : AcOEt (50:50) в течение 1 ч. Можно было выделить два изомера, примерно по 32 мг (4%) каждого в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР - ионизация электрораспылением): m/z = 422,1 [М+Н]⁺.

b) Цианометиламид 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты

Соединение примера 115 (а1) (30 мг) растворяли в ТГФ (2 мл) и к раствору добавляли водный раствор NaOH (2 н., 107 мкл). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Анализ с помощью ЖХ-МС указывал на полное превращение сложного эфира в соответствующую кислоту. Затем раствор выпаривали досуха с использованием толуола для полного удаления воды. Оставшееся твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и EDCI (27 мг), НОВТ (19 мг) и ДИЭА (50 мкл; 2 экв.) добавляли. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Аминоацетонитрилгидрохлорид (13 мг) суспендировали в АЦН (2 мл) и ДИЭА (50 мкл; 2 экв.) добавляли. Полученный раствор добавляли к активированной кислоте. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид) (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде светло-коричневого вспененного вещества (12 мг; 45%). МС (ИЭР): m/z = 370,4 [М+Н]⁺.

Пример 116

Цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты, диастереоизомер Δ1

Соединение примера 115 (а2) (30 мг) растворяли в ТГФ (2 мл) и к раствору добавляли водный раствор NaOH (2 н., 107 мкл). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Анализ с помощью ЖХ-МС указывал на полное превращение сложного эфира в соответствующую кислоту. Затем раствор выпаривали досуха с использованием толуола для полного удаления воды. Оставшееся твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и добавляли EDCI (27 мг), НОВТ (19 мг) и ДИЭА (50 мкл; 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Добавляли аминоацетонитрилгидрохлорид (13 мг), суспендированный в АЦН (2 мл) и ДИЭА (50 мкл; 2 экв.). Полученный раствор добавляли к активированной кислоте. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 25°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде светло-желтого вспененного вещества (12 мг; 45%). МС (ИЭР): m/z = 370,4 [M+H]⁺.

Пример 117

Цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты, диастереоизомер Δ2

Искомое соединение получали в виде изомера при синтезе соединения примера 116 и получали светло-желтое вспененное вещество (4,6 мг; 16%). МС (ИЭР): m/z = 370,4 [М+Н]⁺.

Пример 118

Метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 106 с использованием метил-4-хлоркарбонилбензоата, триэтиламина и диметиламинопиридина. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 119

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 151 (см. схему АВ) с использованием 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида вместо 2-аминоацетонитрилгидрохлорида на стадии с. МС (ИЭР): m/z = 464,1 [M+H]⁺.

Пример 120

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4S)-4-(3-нитробензолсульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Метиловый эфир N-Вос-цис-4-гидроксипролина (1,0 экв., 6,0 г) растворяли в MeCl₂ (60,0 мл) и добавляли 3-нитробензолсульфонилхлорид (1,06 экв.; 5,747 г). Этот прозрачный бесцветный раствор охлаждали до 0-5°С и осторожно добавляли Et₃N (3,0 экв,, 10,19 мл). Через 0,5 ч образовывалась желтоватая жидкая суспензия, которую перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь превращалась в светло-коричневую суспензию. Анализ с помощью ЖХ-МС показывал, что реакция завершилась. Реакционную смесь дополнительно разбавляли с помощью MeCl₂ (100 мл) и последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl, 10% Na₂CO₃. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха и получали светло-коричневое вязкое масло (10,8 г; 102%). МС (ИЭР): m/z = 331,2 [М+Н-Вос]⁺

b) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 120а (10,8 г) растворяли в пропионитриле (10,0 мл), к светло-коричневому раствору добавляли 2-хлор-4-фтортиофенол (4,35 г) и ТЭА (10,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Анализ с помощью ЖХ/МС указывал на завершение превращения. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью AcOEt (250 мл), последовательно экстрагировали водным раствором 10% Na₂CO₃, затем водный слой 3 раза промывали с помощью AcOEt, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали, затем очищали диоксидом кремния с использованием смеси AcOEt : н-гептан и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (8,8 г; 88%). МС (ИЭР): m/z = 390,1 [М+Н]⁺.

c) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 120b (8,5 г) растворяли в MeCl₂ (50,0 мл) при температуре окружающей среды, затем 3-хлорпербензойную кислоту (9,4 г, 2,5 экв.) добавляли к светло-желтому раствору, который через 1 ч превращался в белую суспензию. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли с помощью MeCl₂ (150 мл) и дважды экстрагировали водным раствором 10% Na₂CO₃ (100 мл), промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде бесцветной смолы (9,05 г; 98%). МС (ИЭР): m/z = 322,2 [M+H-Boc]⁺.

d) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 120с (0,6 г) растворяли в ДМА (10,0 мл) при температуре окружающей среды. К этому раствору добавляли пиразол (0,116 г; 1,2 экв.) и Cs₂CO₃ (0,463 г; 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество суспендировали в CH₂Cl₂ (50 мл), последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl (30 мл) и рассолом. Водный слой дважды промывали с помощью CH₂Cl₂ (100 мл), объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Затем неочищенный продукт очищали на силикагеле с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества (0,48 г; 72%). МС (ИЭР): m/z = 370,1 [M+H-Boc]⁺.

e) (2S,4R)-1-Трет-бутоксикарбонил-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоксилат лития

К бесцветному раствору соединения примера 120d (0,480 г) в ТГФ (2,0 мл) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере добавляли раствор гидроксид лития (0,051 г; 1,2 экв.) в Н₂О (3 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. в течение ночи. Затем к указанному раствору дополнительно добавляли гидроксид лития (0,5 экв. + 0,2 экв.) и перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,49 г; 103%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 456,2 [M-H-Li]^-.

f) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение примера 120е (480 мг) суспендировали в ДМФ (5 мл). HATU (3,0 экв.), к суспензии добавляли ДИЭА (3,0 экв.) и 1-амино-1-циклопропанолкарбонитрилгидрохлорид (1,5 экв.). После добавления HATU образовывалась темно-желтая суспензию. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем очищали силикагелем с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества (536 мг; 99%). МС (ИЭР): m/z = 520,3 [М+Н]⁺.

Пример 121

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

а) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 120с (500 мг) растворяли в ДМА (10,0 мл) при температуре окружающей среды. К этому раствору добавляли пиперидин (97 мг; 1,2 eq) и Cs₂CO₃ (371 мг; 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Затем реакционную смесь выпаривали досуха, растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл), последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl (30 мл) и рассолом. Водный слой дважды промывали с помощью CH₂Cl₂ (100 мл), органические слои промывали рассолом, объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный неочищенный продукт очищали силикагелем с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества (453 мг; 78%). МС (ИЭР): m/z = 487,4 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-Трет-бутоксикарбонил-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоксилат лития

Соединение примера 121b получали из соединения примера 99а (450 мг) по методике, описанной в примере 98е, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (460 мг; 104%). МС (ИЭР): m/z = 402,2 [M-H-Boc-Li]^-.

c) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение примера 121 получали из соединения примера 121b (460 мг) по методике, описанной в примере 98f, и получали конечное соединение в виде бесцветного вспененного вещества (510 мг; 98%). МС (ИЭР): m/z = 537,3 [М+Н]⁺.

Пример 122

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 122а получали из соединения примера 120с (500 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 121а, с использованием 1,1,1-трифторизопропанола вместо пиперидина и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества (433 мг; 71%). МС (ИЭР): m/z = 516,4 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-Трет-бутоксикарбонил-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоксилат лития

Соединение примера 122b получали из соединения примера 100а (430 мг) по методике, описанной в примере 120е, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (435 мг; 103%). МС (ИЭР): m/z = 402,2 [M-H-Boc-Li]^-.

c) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение примера 122 получали из соединения примера 100b (435 мг) по методике, описанной в примере 120f, и получали конечное соединение в виде бесцветного вспененного вещества (327 мг; 67%). МС (ИЭР): m/z = 566,3 [М+Н]⁺.

Пример 123

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (S)-2-{[1-(4-фторфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-4-метилпентановой кислоты

Гидрохлорид метилового эфира L-лейцина (3,65 г) растворяли в метаноле (35 мл) и добавляли 4-фторбензальдегид (2,65 мл) и Na₂CO₃ (4,0 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем, смесь фильтровали, выпаривали досуха. Остаток растворяли в ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир). Осадок отфильтровывали. Раствор в ТБМЭ выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (4,66 г; 92%). МС (ИЭР): m/z = 252,3 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Taniaphos (регистрационный № CAS 255884-98-1; 61 мг) и ацетат меди(I) (10 мг) растворяли в ТГФ (2 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор соединения примера 101а (390 мг) и ТЭА (20 мкл) в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли метилвинилсульфон (165 мг), растворенный в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Затем смесь фильтровали через дикалит и выпаривали досуха. Полученное твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (н-гептан : этилацетат) и получали искомое соединение в виде светло-желтого масла (361 мг; 65%). МС (ИЭР): m/z = 358,2 [М+Н]⁺.

c) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 123b (472 мг) растворяли в ацетонитриле (5 мл). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (365 мг) и К₂СО₃ (432 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 экв.) и смесь повторно перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Всего через 68 ч проведения реакции анализ с помощью ЖХ-МС указывал на завершение превращения в искомое соединение. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (н-гептан : этилацетат). Большая часть вещества повторно разлагалась с образованием исходного вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 458,2 [М+Н]⁺.

d) (2R,4S,5R)-5-(4-Фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоксилат лития

Смесь, полученную в примере 123с (120 мг), растворяли в смеси ТГФ/вода (4 мл/0,4 мл), затем к раствору добавляли гидрат LiOH (17 мг; 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 23 ч при температуре окружающей среды. К смеси дополнительно добавляли гидрат LiOH (0,2 экв.). Через 3 ч для завершения реакции к смеси дополнительно добавляли гидрат LiOH (0,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды смесь выпаривали досуха и получали желтое твердое вещество (145 мг, 123%), которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 342,4 [М-Н]^-.

e) (1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 123d (145 мг) растворяли в ДМФ (2 мл). Затем к смеси добавляли циклопропиламиноацетонитрилгидрохлорид (150 мг), ДИЭА (180 мкл) и HATU (561 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (45 мг; 26%). МС (ИЭР): m/z = 408,5 [М+Н]⁺.

Пример 124

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 120с по методикам, описанным в примерах 120е и 120f, и получали соединение примера 124 в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,3 [М+Н]⁺.

Пример 125

Трет-бутиловый эфир (2R,4S,5R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 123. МС (ИЭР): m/z = 508,5 [М+Н]⁺.

Пример 126

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-4-бензолсульфонил-5-(4-фторфенил)-2-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 123 с использованием фенилвинилсульфона вместо метилвинилсульфона на стадии 123b и получали искомое соединение в виде вязкого желтого масла (36 мг, 24%). МС (ИЭР): m/z = 470,3 [М+Н]⁺.

Пример 127

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 121 (480 мг) растворяли в муравьиной кислоте (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выпаривали до половины объема, затем разбавляли с помощью AcOEt (30 мл) и экстрагировали 10% водным раствором Na₂CO₃ (40 мл). Водную фазу промывали с помощью AcOEt (30 мл), объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде бесцветного аморфного вещества (231 мг; 59%). МС (ИЭР): m/z = 437,3 [М+Н]⁺.

Пример 128

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 127, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 120 (390 мг) и получали аморфное бесцветное твердое вещество (236 мг; 75%) МС (ИЭР): m/z = 420,2 [M+H]⁺.

Пример 129

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 127, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 122 (310 мг) и получали аморфное бесцветное твердое вещество (220 мг; 86%) МС (ИЭР): m/z = 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 130

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение примера 124 (100 мг) растворяли в 2,0 мл ДМА при КТ. К этому раствору добавляли соль 3,3-дифторпирролидина с HCl (1,2 экв.; 0,037 г) и Cs₂CO₃ (2,4 экв.; 0,166 г). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 2×30 мин (до завершения превращения соединения примера 124). Реакционную смесь разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (20 мл) и экстрагировали водой, 0,1 н. водным раствором HCl и рассолом. Органический слой выпаривали досуха и получали концентрированный раствор в ДМА. Раствор разбавляли до 2,5 мл с помощью ДМА и сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. МС (ИЭР): m/z = 559,2 [М+Н]⁺ изотопы Cl-; 503,2 [М+Н-tBu]⁺ изотопы Cl-; 459,3 [М+Н-Вос]⁺ изотопы Cl-.

Пример 131

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 128 (90 мг) растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл), к раствору добавляли Et₃N (2,0 экв., 43 мг) и ацетилхлорид (1,3 экв.; 22 мг) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали досуха, оставшееся твердое вещество растворяли в ДМФ и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде аморфного бесцветного твердого вещества в форме соли с муравьиной кислотой (61 мг; 61%). МС (ИЭР): m/z = 462,3 [М+Н]⁺.

Пример 132

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 131 с использованием соединения примера 129 (90 мг) в качестве исходного вещества и получали 56 мг (57%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 508,2 [М+Н]⁺.

Пример 133

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 131 с использованием соединения примера 127 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 82 мг (75%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 479,1 [M+H]⁺.

Пример 134

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 131 с использованием соединения примера 144 (30 мг) в качестве исходного вещества и получали 19 мг (57%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 414,2 [M+H]⁺.

Пример 135

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 127 (70 мг) растворяли в ДМФ (2 мл). К этому раствору добавляли HATU (122 мг), ДИЭА (41 мг) и 1-(трифторметил)-циклопропан-1-карбоновую кислоту (30 мг) и перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде аморфного бесцветного твердого вещества (42 мг; 46%). МС (ИЭР): m/z = 573,3 [М+Н]⁺.

Пример 136

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 130 (18 мг) в качестве исходного вещества и получали 16 мг (96%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 459,3 [М+Н]⁺.

Пример 137

Метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 118 с использованием метил-4-хлоркарбонилбензоата, триэтиламина и диметиламинопиридина на последней стадии. МС (ИЭР): m/z = 524,3 [М+Н]⁺.

Пример 138

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 130 с использованием соединения примера 124 (100 мг) и N-этилпиперазина (29 мг) в качестве исходных веществ и получали 54 мг (45%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,4 [М+Н]⁺.

Пример 139

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 130 с использованием соединения примера 124 (100 мг) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперидина (33 мг) в качестве исходных веществ и получали 0,5 мг (0,2%) светло-коричневой смолы. МС (ИЭР): m/z = 581,4 [М+Н]⁺.

Пример 140

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 138 (52 мг) в качестве исходного вещества и получали 47 мг (99%) желтой смолы. МС (ИЭР): m/z = 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 141

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 140 (37 мг) в качестве исходного вещества и получали 6 мг (13%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 602,2 [M+H]⁺.

Пример 142

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (альтернативный путь получения соединения примера 141)

Соединение примера 145 (200 мг) растворяли в ДМА (4 мл). Добавляли N-этилпиперазин (0,06 мл) и Cs₂CO₃ (0,154 г). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (101 мг, 40%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества в форме соли с муравьиной кислотой. МС (ИЭР): m/z = 602,2 [М+Н]⁺.

Пример 143

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 141 и получали 14 мг (39%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 144

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 124 (500 мг) в качестве исходного вещества и получали 345 мг (88%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 372,2 [М+Н]⁺.

Пример 145

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 144 (340 мг) в качестве исходного вещества и получали 313 мг (67%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 508,2 [М+Н]⁺.

Пример 146

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 135 и получали 7 мг (8%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 465,3 [М+H]⁺.

Пример 147

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 128 (128 мг) в качестве исходного вещества и получали 103 мг (61%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 556,3 [М+Н]⁺.

Пример 148

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 147 и получали 13 мг (10%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 448,2 [М+Н]⁺.

Пример 149

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 129 (110 мг) в качестве исходного вещества и получали 65 мг (46%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 602,2 [M+H]⁺.

Пример 150

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 149 и получали 25 мг (21%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 151

Цианометиламид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) метиловый эфир (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору метилового эфира (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (см. пример хх) (1,03 г, 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляли свежеразмолотые молекулярные сита (2,88 г). Добавляли фенилбороновую кислоту (0,74 г, 2,0 экв.), затем триэтиламин (0,62 г, 2,0 экв.) и ацетат меди(II) (0,61 г, 1,1 экв.). Через реакционную смесь в течение 5 мин пропускали кислород. Колбу герметизировали резиновой мембраной и выдерживали в атмосфере кислорода, подаваемого из баллона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч смесь фильтровали и фильтрат обрабатывали водой и повторно фильтровали. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат давала искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,23 г, 18%). МС (ИЭР): m/z = 414,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-Фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

151а (0,14 г, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (3,4 мл) и ТГФ (1,0 мл). Добавляли LiOH 1 н. (0,66 мл, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) и МС показывал, что реакция завершилась. Растворители выпаривали и полученный остаток суспендировали в воде и подкисляли 1 н. водным раствором HCl до рН 1. Искомая кислота осаждалась, ее отфильтровывали, промывали водой. Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (0,12 г, 94%) и использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 400,1 [М+Н]⁺.

с) Цианометиламид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

151b (0,15 г, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДМФ (3,0 мл) в атмосфере аргона и обрабатывали диизопропилэтиламином (0,24 г, 5,0 экв.) и HATU (0,17 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем обрабатывали 2-аминоацетонитрилгидрохлоридом (0,05 г, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,03 г, 19%). МС (ИЭР): m/z = 438,2 [M+H]⁺.

Пример 152

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 130 с использованием соединения примера 124 (400 мг) и соли 4,4-дифторпиперидина с HCl (187 мг) в качестве исходного вещества и получали 66 мг (14%) аморфного желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 573,4 [М+Н]⁺.

Пример 153

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 130 с использованием соединения примера 124 (400 мг) и соли 4-трифторметилпиперидина с HCl (225 мг) в качестве исходного вещества и получали 102 мг (20%) аморфного желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 605,3 [М+Н]⁺.

Пример 154

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 137 с использованием соединения примера 153 (95 мг) в качестве исходного вещества и получали 75 мг (95%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 505,2 [М+Н]⁺.

Пример 155

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 152 (62 мг) в качестве исходного вещества и получали 36 мг (70%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 473,3 [М+Н]⁺.

Пример 156

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 154 (70 мг) в качестве исходного вещества и получали 34 мг (38%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 641,2 [М+Н]⁺.

Пример 157

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 135 с использованием соединения примера 155 (35 мг) в качестве исходного вещества и получали 9 мг (20%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 609,3 [M+H]⁺.

Пример 158

Трет-бутиловый эфир (2S,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 124 с использованием 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в качестве исходного вещества вместо 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и получали искомое соединение (130 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 488,5 [М+Н]⁺.

Пример 159

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 158 (120 мг) в качестве исходного вещества и получали 20 мг (21%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 388,2 [M+H]⁺.

Пример 160

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-метоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 151. 4-Метоксифенилбороновую кислоту использовали на стадии а вместо фенилбороновой кислоты и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорид использовали вместо 2-аминоацетонитрилгидрохлорида на стадии с. МС (ИЭР): m/z = 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 161

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 142 с использованием соединения примера 145 (250 мг) в качестве исходного вещества и получали 87 мг (31%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 575,3 [М+Н]⁺.

Пример 162

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 161 и получали 17 мг (6%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 163

(1-Цианоциклопропил)-амидформиат (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 142 с использованием соединения примера 145 (250 мг) в качестве исходного вещества и получали 186 мг (66%) светло-желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 574,3 [M+H]⁺.

Пример 164

Цианометиламид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4S)-4-гидрокси-1-(2-нитрофенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Суспензию гидрохлорида метилового эфира (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (4,0 г, 1,0 экв.) в ацетонитриле (55 мл) обрабатывали с помощью ТЭА (3,8 г, 1,36 экв.) и 1-хлор-2-нитробензола (4,1 г, 1,05 экв.). Образовывался раствор, затем быстро образовывался белый осадок. Смесь перемешивали при 60°С в течение 22 ч затем выливали в 1 н. раствор HCl (60 мл) и несколько раз экстрагировали эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат давала искомое соединение в виде белого твердого вещества (5,8 г, 79%).

b) Метиловый эфир (2S,4S)-4-(3-нитробензолсульфонилокси)-1-(2-нитрофенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

164а (5,8 г, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (60 мл) и обрабатывали 3-нитробензолсульфонилхлоридом (5,1 г, 1,06 экв.). Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (6,6 г, 3,0 экв.), который по каплям добавляли в течение 20 мин. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном (60 мл) и промывали с помощью 0,5 н. HCl (45 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (60 мл) и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали и получали искомое соединение в виде оранжевого вспененного вещества (9,2 г, 94%). Соединение использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 452,1 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (55% в минеральном масле, 1,3 г, 1,5 экв.) суспендировали в сухом тетрагидрофуран (200 мл) в атмосфере аргона. В течение 10 мин по каплям добавляли 2-(трифторметил)тиофенол (5,6 г, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. 164b (9,0 г, 1,0 экв.) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) и раствор по каплям добавляли к реакционной смеси в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч после чего образовывалась белая суспензия. После охлаждения до КТ смесь выливали в воду (400 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Искомое соединение получали в виде оранжевого твердого вещества (10,2 г, 107%) и использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 427,1 [М+Н]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

164с (5,3 г, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (125 мл) и обрабатывали 3-хлорпербензойной кислотой, которую порциями добавляли в течение 10 мин. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем обрабатывали с помощью 1 н. карбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу один раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат давала искомое соединение в виде оранжевого вспененного вещества (5,3 г, 54%). МС (ИЭР): m/z = 459,2 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-1-(2-Нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

164d (1,0 г, 1,0 экв.) суспендировали в этаноле (50 мл) и обрабатывали с помощью LiOH 1 н. (4,3 мл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После разбавления водой и подкисления с помощью 1 н. HCl до рН 1 кислота осаждалась, ее отфильтровывали, промывали водой. Искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества (0,83 г, 86%). МС (ИЭР): m/z = 445,3 [M+H]⁺.

f) Цианометиламид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

164е (0,19 г, 1,0 экв.) растворяли в атмосфере аргона в сухом ДМФ (4,0 мл) и обрабатывали диизопропилэтиламином (0,27 г, 5,0 экв.) и HATU (0,19 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем обрабатывали аминоацетонитрилгидрохлоридом (0,06 г, 1,5 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи добавляли воду и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы трижды промывали водой и один раз рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат давала искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,10 г, 51%). МС (ИЭР): m/z = 483,3 [М+Н]⁺.

Пример 165

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 147 и получали аморфное светло-желтое твердое вещество. МС (ИЭР): m/z = 556,2 [M+H]⁺.

Пример 166

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 164. Последнюю стадию проводили следующим образом:

Раствор 164е (0,20 г, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (6,5 мл) обрабатывали 4-метилморфолином (0,14 г, 3,0 экв.) и охлаждали до 0°С. В течение 5 мин по каплям добавляли изобутилхлорформиат (0,074 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем при КТ в течение 1 ч. После повторного охлаждения до 0°С по каплям добавляли раствор 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (0,064 г, 1,2 экв.) в сухом ДМФ (3,0 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После добавления насыщенного раствора хлорида аммония и воды смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан/этилацетат/муравьиная кислота давала искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,051 г, 22%). МС (ИЭР): m/z = 509,1 [М+Н]⁺

Пример 167

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2-нитрофенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 164 и 166 с использованием 2,4-дихлортиофенола на стадии 164с. МС (ИЭР): m/z = 509,1 [M+H]⁺.

Пример 168

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 145 с использованием соединения примера 15 (250 мг) в качестве исходного вещества и получали 36 мг (11%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 524,1 [M+H]⁺.

Пример 169

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклобутанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 168 с использованием соединения примера 15 (250 мг) и 1-(трифторметил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты (167 мг) в качестве исходного вещества и получали 73 мг (21%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 538,1 [M+H]⁺.

Пример 170

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 168 с использованием соединения примера 15 (250 мг) и 2,2-дифторциклопропан-1-карбоновой кислоты (118 мг) в качестве исходного вещества и получали 41 мг (13%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 492,0 [М+Н]⁺.

Пример 171

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали с помощью последовательности реакций, аналогичной использованной в примере 122, с использованием 2,2,2-трифторэтанола вместо 1,1,1-трифторпропан-2-ола в качестве исходного вещества и получали белое вспененное вещество. МС (ИЭР): m/z = 552,1 [М+Н]⁺.

Пример 172

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (56 мг) в качестве исходного вещества и получали 11 мг (15%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 588,1 [M+H]⁺.

Пример 173

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 171 (86 мг) в качестве исходного вещества и получали 56 мг (79%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 452,1 [М+Н]⁺.

Пример 174

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали по последовательности реакций, аналогичной использованной в примере 122 с использованием 3-гидроксиоксетана вместо 1,1,1-трифторпропан-2-ола в качестве исходного вещества и получали почти белое аморфное вещество. МС (ИЭР): m/z = 526,4 [М+Н]⁺.

Пример 175

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 21 мг (18%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 534,1 [M+H]⁺.

Пример 176

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 14 мг (12%) почти белого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 536,1 [M+H]⁺.

Пример 177

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-трифторметилбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 53 мг (38%) почти белого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 624,2 [M+H]⁺.

Пример 178

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 54 мг (39%) почти белого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 630,1 [М+Н]⁺.

Пример 179

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 39 мг (34%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,2 [M+H]⁺.

Пример 180

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 173 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 29 мг (24%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 536,1 [M+H]⁺.

Пример 181

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 127 с использованием соединения примера 174 (261 мг) в качестве исходного вещества и получали 179 мг (85%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 426,1 [M+H]⁺.

Пример 182

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 175 и получали 33 мг (31%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 426,1 [М+Н]⁺.

Пример 183

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Соединение примера 120с (3,0 г) растворяли в ДМА (30 мл) при КТ. К этому раствору добавляли (S)-2,2,2-трифторизопропанол (1,2 экв.; 0,973 г) и Cs₂CO₃ (1,2 экв.; 2,78 г). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси дополнительно добавляли (S)-2,2,2-трифторизопропанол (0,4 экв.; 0,324 г) и повторно перемешивали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в CH₂Cl₂ (250 мл), последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl (100 мл) и рассолом. Водный слой дважды промывали с помощью CH₂Cl₂ (150 мл), промывали рассолом, объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали 2,66 г (73%) 183а в виде бесцветного смолообразного вещества. МС (ИЭР): m/z = 416,1 [М+Н-Вос]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 183а (0,5 г) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл), к прозрачному бесцветному раствору добавляли ТФК (10,0 экв.; 0,74 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Образовывался прозрачный светло-желтый раствор. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (20 мл), экстрагировали 10% водным раствором Na₂CO₃, водный слой дважды промывали с помощью CH₂Cl₂, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали и получали 407 мг (100%) искомого соединения в виде бесцветного вязкого масла. МС (ИЭР): m/z = 416,1 [М+Н]⁺.

с) Метиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 183b (400 мг) растворяли в ДМФ (4,0 мл). К суспензии добавляли HATU (732 мг), ДИЭА (249 мг) и 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (178 мг) (после добавления HATU образовывалась светло-желтая суспензию). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали досуха, остаток растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл), последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl, 10% водным раствором Na₂CO₃ и рассолом. Водные слои промывали с помощью CH₂Cl₂ (100 мл), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали 219 мг (41%) искомого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 552,1 [M+H]⁺.

d) (2S,4R)-4-[2-Хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоксилат лития

К бесцветному раствору соединения примера 183с (0,21 г) в ТГФ (0,8 мл) при температуре окружающей среды в инертной атмосфере добавляли раствор гидроксид лития (1,9 экв.; 17 мг) в воде (1,2 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 205 мг (99%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 538,1 [М-Н-Вос]^-.

Для получения (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты соединение примера 183с (200 мг) растворяли в ДМФ (2,0 мл). К раствору добавляли HATU (420 мг), ДИЭА (143 мг) и 1-амино-1-циклопропанкарбонитрилгидрохлорид. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем растворитель досуха выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл), последовательно экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl, водным раствором 10% Na₂CO₃ и рассолом. Водные слои промывали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл), объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гептан : AcOEt и получали 130 мг (59%) искомого соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 602,1 [M+H]⁺.

Пример 184

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 183 и получали аморфное бесцветное твердое вещество. МС (ИЭР): m/z = 602,1 [M+H]⁺.

Пример 185

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 186 с использованием 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидина на стадии а. МС (ИЭР): m/z = 534,2 [M+H]⁺.

Пример 186 и пример 187

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и этиловый эфир (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Раствор соединения 192е (0,20 г, 1,0 экв.) в ацетонитриле (0,3 мл) обрабатывали 2-хлор-3-(трифторметил)пиридином (0,72 г, 7,0 экв.) и триэтиламином (0,14 г, 2,5 экв.). Смесь облучали в микроволновой печи при 190°С в течение 1 ч затем при 200°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси толуол/этилацетат давала этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла (0,048 г, 17%) и этиловый эфир (2R,4R-)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,025 г, 8%). МС (ИЭР): m/z = 497,0 [М+Н]⁺.

b) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,043 г, 1,0 экв.) растворяли в этаноле (2,0 мл) и обрабатывали с помощью 1 н. LiOH (0,17 мл, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в воде и подкисляли до рН 1 с помощью 1 н. HCl. Осадившуюся кислоту отфильтровывали и промывали водой и получали белое твердое вещество (0,034 г, 84%). Твердое вещество растворяли в сухом ТГФ (1,0 мл) и обрабатывали N-метилморфолином (0,022 г, 3,0 экв.). Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали изобутилхлорформиатом (0,012 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч после чего возникала ярко-красная окраска. 1-Аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (0,010 г, 1,2 экв.) растворяли в сухом ДМФ (1 мл) и этот затем раствор по каплям добавляли, баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси толуол/ацетонитрил давала (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла (0,005 г, 13%) и (1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,004 г, 10%). МС (ИЭР): m/z = 533,1 для обоих соединений [М+Н]⁺.

Пример 188 и пример 189

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединения получали аналогично получению в примере 164 и 166 с использованием 2-хлор-3-трифторметилпиридина на стадии 164а и 2,4-дихлортиофенола на стадии 164с. Конечную стадию проводили, как в примере 166, и получали оба соединения, которые можно было разделить с помощью последовательной двукратной флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол и в градиентном режиме с использованием смеси толуол/ацетонитрил. МС (ИЭР): m/z = 533,3 [М+Н]⁺ и 533,1 [М+Н]⁺.

Пример 190 и пример 191

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Раствор (1-цианоциклопропил)-амида 4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,084 г, 1,0 экв.) в сухом ДМА (1,5 мл) обрабатывали N-этилпиперазином (0,032 г, 1,7 экв.) и карбонатом цезия (0,09 г, 1,7 экв.) и перемешивали в течение 3 дней при КТ. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Двукратная очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси дихлорметан/метанол и только дихлорметана давала искомые соединения в виде белых твердых веществ: (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,003 г, 3%) и (1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,002 г, 2%). МС (ИЭР): m/z = 611,2 [М+Н]⁺ для обоих соединений.

(1-Цианоциклопропил)-амид 4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали аналогично получению в примерах 164 и 166 с использованием 2-хлор-4-фтортиофенола на стадии 164с.

Пример 192

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

1-Трет-бутиловый эфир,2-этиловый эфир (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

При перемешивании к раствору 1-трет-бутилового эфира (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,0 экв., 5,0 г) в этилацетате (250 мл) добавляли дициклогексамин (2,0 экв., 8,62 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и за это время образовывался белый осадок. Часть этилацетата выпаривали и взвесь выдерживали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (30 мл). Фильтрат кратковременно сушили в высоком вакууме и затем повторно суспендировали в безводном ДМФ (50 мл). Затем реакционную смесь обрабатывали этилбромидом (4,0 экв., 6,46 мл) и перемешивали в герметизированной колбе в течение 18 ч. ТСХ и МС показывали, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (2×20 мл). Затем фильтрат выпаривали досуха, остаток переносили в этилацетат (50 мл) и органический слой промывали один раз водой и один раз рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали бесцветное масло (4,87 г; 87%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 204,1 [М+Н-Вос]⁺.

1-Трет-бутиловый эфир,2-этиловый эфир (2S,4S)-4-(3-нитробензолсульфонилокси)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

192а (4,87 г, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали 3-нитробензолсульфонилхлоридом (5,25 г, 1,20 экв.). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом и в течение 10 мин по каплям добавляли триэтиламин (7,81 мл, 3,0 экв.). Наблюдалось изменение окраски от бесцветной до ярко-желтой. Затем реакционную смесь давали повторно нагреться до КТ (еще в бане со льдом) и перемешивали в течение ночи. Образовывался темно-оранжевый раствор. Анализ с помощью ТСХ и МС показывал, что реакция завершилась. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном (50 мл) и последовательно экстрагировали 0,5М водным раствором HCl и насыщенным раствором карбоната натрия. Затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали коричневую смолу (8,45 г; 101%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 445,2 [М+Н]⁺.

1-Трет-бутиловый эфир,2-этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

NaH (1,24 г, 1,50 экв.) суспендировали в сухом ТГФ (220 мл) в атмосфере аргона. В атмосфере аргона в течение 10 мин по каплям добавляли 2-трифторметилтиофенол (3,76 мл, 1,50 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. 192b (8,45 г, 1 экв.) разбавляли с помощью ТГФ (50 мл) и раствор в атмосфере аргона в течение 10 мин добавляли к реакционной смеси. Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч и за это время образовывалась белая суспензия. Анализ с помощью ТСХ и МС показывал, что реакция завершилась. При КТ реакционную смесь выливали в воду (450 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×350 мл). Затем объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали оранжевое масло (9,11 г; 114%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 419,9 [М+Н]⁺.

1-Трет-бутиловый эфир,2-этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

192с (9,11 г, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (65 мл), к которому в течение 20 мин при КТ порциями добавляли м-хлорпербензойную кислоту (13,4 г, 2,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при в течение 17 ч при КТ и за это время образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном (30 мл). Затем фильтрат немного разбавляли дихлорметаном (30 мл) и обрабатывали насыщенным раствором карбоната натрия (50 мл). Затем водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали желтое масло (8,30 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гептан : этилацетат и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (5,14 г; 52%). МС (ИЭР): m/z = 452,1 [М+Н]⁺.

Этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

192d (5,14 г, 1 экв.) разбавляли дихлорметаном (35 мл), к которому добавляли ТФК (10,98 мл, 12,60 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь выпаривали досуха и остаток переносили в дихлорметан (40 мл) и дважды экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Затем объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали белое твердое вещество (3,96 г; 99%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 352,2 [М+Н]⁺.

Этиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

192е (3,0 г, 1 экв.) растворяли в толуоле (70 мл), к которому при перемешивании добавляли трет-бутилацетоацетат (1,42 мл, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ и МС. После завершения реакции растворитель выпаривали и получали коричневое масло (4,1 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гептан : этилацетат и получали искомое соединение в виде вязкого коричневого масла (3,1 г, 84%). МС (ИЭР): m/z = 436,1 [М+Н]⁺.

Этиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

192f (3,1 г, 1 экв.) разбавляли толуолом (120 мл) в атмосфере аргона, к которому при перемешивании добавляли реагент Лавессона (1,45 г, 0,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ и МС. После завершения реакции растворитель выпаривали и получали темно-красное масло (5,0 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гептан : этилацетат и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (2,18 г, 67%). МС (ИЭР): m/z = 452,0 [М+Н]⁺.

Этиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

192g (0,290 г, 1 экв.) суспендировали в толуоле (12 мл) в атмосфере азота, к которому добавляли фенилгидразин (0,08 мл, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ и МС показывал, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли толуолом (30 мл), и экстрагировали 0,5 н. водным раствором HCl и один раз промывали рассолом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали коричневое масло (0,35 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гептан : этилацетат и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (0,17 г, 51%). МС (ИЭР): m/z = 508,2 [М+Н]⁺.

(2S,4R)-1-(5-Метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

192h (0,17 г, 1 экв.) суспендировали в метаноле (20 мл). Добавляли 1 н. LiOH (0,66 мл, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Анализ с помощью ТСХ и МС показывал, что реакция завершилась. Метанол выпаривали и полученный остаток растворяли в воде (25 мл). Затем раствор подкисляли водным раствором 1 н. HCl. Искомая кислота не осаждалась полностью, поэтому водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали и получали бесцветное масло (0,12 г; 75%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 480,2 [М+Н]⁺

j) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

192i (0,12 г, 1 экв.) разбавляли сухим ТГФ (5 мл) в атмосфере азота, к которому добавляли 4-метилморфолин (0,08 мл, 3 экв.). Еще в атмосфере азота, реакционную смесь охлаждали до -15°С с использованием бани со льдом и солью. Затем в течение 3 мин по каплям добавляли изобутилхлорформиат (0,04 мл, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч. 1-Аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорид (0,035 г, 1,2 экв.) растворяли в сухом ДМФ (2 мл) и затем этот раствор по каплям добавляли, баню со льдом и солью удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ и МС. После завершения реакции растворитель выпаривали и получали коричневое масло (0,200 г). Неочищенный продукт очищали на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси н-гептан : этилацетат и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,118 г, 87%). МС (ИЭР): m/z = 544,1 [М+Н]⁺.

Пример 193

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразин на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 579,1, 581,0 [M+H]⁺.

Пример 194

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 4-хлорфенилгидразин на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 578,1, 580,0 [M+H]⁺.

Пример 195

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-фторфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 4-фторфенилгидразин на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 562,2 [M+H]⁺.

Пример 196

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 4-гидразино-1Н-пиридин-2-он на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 561,2 [М+Н]⁺.

Пример 197

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 183а по методике, описанной в примере 149, через промежуточные продукты 197а ((2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоксилат лития), 197b (трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты) и 197с ((1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; 150 мг) и получали 76 мг (44%) аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 534,2 [М+Н]⁺.

Пример 198

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 197 и получали аморфное бесцветное твердое вещество. МС (ИЭР): m/z = 534,2 [М+Н]⁺.

Пример 199

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 197 с использованием соединения примера 197с (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 101 мг (57%) бесцветной смолы. МС (ИЭР): m/z = 548,2 [M+H]⁺.

Пример 200

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 199 и получали аморфное бесцветное твердое вещество. МС (ИЭР): m/z = 548,2 [M+H]⁺.

Пример 201

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 181 (90 мг) в качестве исходного вещества и получали 10 мг (8%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 562,2 [M+H]⁺.

Пример 202

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 43 (160 мг) в качестве исходного вещества и получали 161 мг (75%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,2 [M+H]⁺.

Пример 203

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 197 с использованием соединения примера 197с (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 63 мг (36%) бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 204

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в виде побочного продукта при синтезе соединения примера 203 и получали аморфное бесцветное твердое вещество. МС (ИЭР): m/z = 550,3 [М+Н]⁺.

Пример 205

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 43 (80 мг) в качестве исходного вещества и получали 44 мг (45%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 524,1 [M+H]⁺.

Пример 206

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 43 (80 мг) в качестве исходного вещества и получали 56 мг (60%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 498,1 [М+Н]⁺.

Пример 207

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 43 (80 мг) в качестве исходного вещества и получали 47 мг (53%) аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 470,1 [M+H]⁺.

Пример 208

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) 4-Фтор-2-трифторметилбензолтиол

4-Фтор-2-(трифторметил)бензосульфонилхлорид (2,0 г) растворяли в диоксане (12 мл) в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды. Затем добавляли воду (3,0 мл) и трис-(2-карбоксилэтил)фосфингидрохлорид (8,73 г). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и растворяли в воде (30 мл). Продукт несколько раз экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой и сушили над Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и выпаривали досуха и получали 1,27 г (85%) бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 194,9 [M-H]^-.

b) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилфенилсульфанил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 120а (1,1 г) и пример 208а (0,6 г) по методикам, аналогичным описанным в примере 120b, и получали искомое соединение в виде бесцветного вязкого масла (0,93 г; 86%). МС (ИЭР): m/z = 332,2 [М+Н]⁺.

c) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 208b (0,932 г) по методикам, аналогичным описанным в примере 120с, и получали искомое соединение в виде светло-желтого вязкого масла (0,958 г; 96%). МС (ИЭР): m/z = 456,1 [M+H]⁺.

d) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 208с (0,5 г) и 2,2,2-трифторэтанола (0,132 г) по методикам, аналогичным описанным в примере 122а, и получали искомое соединение в виде коричневого масла (0,587 г; 99%). МС (ИЭР): m/z = 536,1 [М+Н]⁺.

e) 1-Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 208d (0,587 г) по методикам, аналогичным описанным в примере 122b. Полученную литиевую соль обрабатывали с помощью CH₂Cl₂ и экстрагировали 0,1 М водным раствором HCl и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (0,587 г; 100%). МС (ИЭР): m/z = 544,1 [M+Na]⁺.

Конечное соединение 208 получали из соединения примера 208е (0,587 г) по методикам, аналогичным описанным в примере 122, и получали 0,544 г (84%) почти белого аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 586,1 [М+Н]⁺.

Пример 209

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 208с (250 мг) по методике, аналогичной описанной в примере 208е, и получали 236 мг (97%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 342,0 [М+Н-Вос]⁺.

b) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 209а (236 мг) по методике, аналогичной описанной в примере 208, и получали 373 мг (138%) бесцветного вязкого масла. МС (ИЭР): m/z = 504,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 209с получали из соединения примера 209b (373 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 197с, и получали 318 мг (106%) аморфного коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 404,1 [М+Н]⁺.

Конечное соединение примера 209 получали из соединения примера 209с (106 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 135, и получали 42 мг (30%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 542,3 [М+Н]⁺.

Пример 210

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 209с (106 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 209, и получали 14 мг (11%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 490,2 [М+Н]⁺.

Пример 211

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 208 (389 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 209с, и получали пример 211а (258 мг; 80%) в виде светло-желтого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 486,2 [М+Н]⁺.

Конечное соединение примера 211 получали из соединения примера 211а (100 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 210, и получали 85 мг (73%) в виде светло-желтого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 568,3 [M+H]⁺.

Пример 212

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали из соединения примера 211a (100 мг) по методикам, аналогичным описанным в примере 211, и получали 78 мг (67%) в виде светло-желтого аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 570,3 [М+Н]⁺.

Пример 213

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 90 мг (72%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 490,2 [M+H]⁺.

Пример 214

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 83 мг (75%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 436,2 [M+H]⁺.

Пример 215

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 113 мг (83%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 532,1 [М+Н]⁺.

Пример 216

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 97 мг (76%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 498,2 [M+H]⁺.

Пример 217

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 72 мг (64%) аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 438,2 [M+H]⁺.

Пример 218

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 86 мг (79%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 219

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 89 мг (75%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 464,1 [М+Н]⁺.

Пример 220

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 42 (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 83 мг (74%) аморфного светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 438,2 [М+Н]⁺.

Пример 221

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[4-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение выделяли в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 171 при использовании в качестве исходного вещества 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вместо 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и получали 341 мг (25%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 552,2 [М+Н]⁺.

Пример 222

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 149 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 117 мг (64%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 470,1 [М+Н]⁺.

Пример 223

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 143 мг (65%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 568,2 [М+Н]⁺.

Пример 224

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 131 мг (64%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 532,1 [M+H]⁺.

Пример 225

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 99 мг (54%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,1 [М+Н]⁺.

Пример 226

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 103 мг (58%) бесцветного аморфного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 458,1 [М+Н]⁺.

Пример 227

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 98 мг (51%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 498,0 [М+Н]⁺.

Пример 228

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 222 с использованием соединения примера 15 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 90 мг (49%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,1 [М+Н]⁺.

Пример 229

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 122 с использованием (S)-трифторизопропанола в качестве исходного вещества и получали 74% бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,1 [M+H]⁺.

Пример 230

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 229 (8,1 г) растворяли в муравьиной кислоте (40,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение всего 8,0 ч. Реакционную смесь осторожно обрабатывали холодным 10% водным раствором Na₂CO₃ (400 мл) до рН=8. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (500 мл). Водную фазу промывали всего 4 раза с помощью CH₂Cl₂, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха и получали 6,43 г (96%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 466,1 [М+Н]⁺.

Пример 231

Изобутиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 4-гидразино-1Н-пиридин-2-он на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 661 [M+H]⁺.

Пример 232

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 4-трифторметилфенилгидразин на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 612,2 [M+H]⁺.

Пример 233

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-хлорфенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 3-хлорфенилгидразин на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 578,1 [М+Н]⁺.

Пример 234

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 192, заменяя фенилгидразин на 2-гидразино-1,3-тиазол на стадии h. МС (ИЭР): m/z = 551,1 [М+Н]⁺.

Пример 235

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 17 (44 мг) в качестве исходного вещества и получали 25 мг (42%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 534,1 [M+H]⁺.

Пример 236

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 114 (28 мг) в качестве исходного вещества и получали 25 мг (63%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,1 [M+H]⁺.

Пример 237

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 41 мкмоля; соединение примера 211а) растворяли в ДМФ (0,4 мл) в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды. Добавляли 1-трифторметил-циклопропанкарбоновую кислоту (10 мг, 62 мкмоля; регистрационный № CAS 277756-46-4), HATU (23 мг, 62 мкмоля) и ДИЭА (10 мкл, 62 мкмоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Добавляли смесь вода/рассол 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое масло, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc/гептан) и получали искомое соединение (13 мг, 21 мкмоля; 51%) в виде бесцветного твердого вещества, МС (ИЭР): m/z = 622,3 [М+Н]⁺.

Пример 238

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Синтез (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 238а получали аналогично получению в примере 145 с использованием соединения примера 18 (375 мг) в качестве исходного вещества и получали 297 мг (61%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 604,0 [М+Н]⁺.

b) Синтез (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Аргон пропускали в течение 15 мин через смесь 238а (0,100 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразола (0,048 г, 1,4 экв.) и Na₂CO₃ (0,048 г, 2,7 экв.) в ДМФ (3,0 мл) и воде (226 мкл). Затем добавляли комплекс [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорида с CH₂Cl₂ состава 1:1 (0,014 г, 0,1 экв.) и оранжевую смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч (анализ с помощью ТСХ показывал, что реакция завершилась). Смесь охлаждали до 25°С, затем выливали в смесь 5% водный раствор NaHCO₃/лед и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органические слои промывали водой и рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество адсорбировали на Si-амин силикагеле и один раз очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г Si-амин CH₂Cl₂/EtOAc). Затем полученную смесь очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ и получали 17 мг (17%) аморфного бесцветного вещества. МС (ИЭР): m/z = 604,2 [M+H]⁺.

Пример 239

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 173 (75 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл). К этому раствору добавляли (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат) (126 мг), диизопропилэтиламин (44 мг) и 1-(3,4-дихлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (46 мг) и перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного полужидкого вещества (79 мг; 68%). МС (ИЭР): m/z = 664,1 [М-Н]^-.

Пример 240

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты и получали 53 мг (53%) бесцветного полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 696,12 [М+Н]⁺.

Пример 241

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты и получали 59 мг (59%) бесцветного полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 554,0 [М-Н]^-.

Пример 242

Трет-бутиловый эфир {1-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-циклопропил}-карбаминовой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1 [(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и получали 30 мг (27%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 657,1 [M+Na]⁺.

Пример 243

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-цианоциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-суапоциклопропанкарбоновой кислоты и получали 55 мг (58%) бесцветного полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 662,1 [M+Na]⁺.

Пример 244

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 4-хлорфенилуксусной кислоты и получали 100 мг (количественный выход) бесцветной жидкости. МС (ИЭР): m/z = 604,1 [М+Н]⁺.

Пример 245

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 238 с использованием соединения примера 238а) (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 53 мг (50%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 634,1 [M+H]⁺.

Пример 246

2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)-амид

Соединение примера 173 (75 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл). К этому раствору добавляли (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат) (126 мг), диизопропилэтиламин (44 мг) и транс-2-фенил-1-циклопропанкарбоновую кислоту (32 мг) и перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали смесь диастереоизомеров. Эту смесь дополнительно очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (неподвижная хиральная фаза reprosil NR; растворитель: этанол/гептан 3:7) и получали искомое соединение, которое элюировалось первым; белое твердое вещество (21 мг; 28%). МС (ИЭР): m/z = 596,1 [M+H]+.

Пример 247

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 246 и получали искомое соединение, которое элюировалось вторым; белое твердое вещество (24 мг; 32%). МС (ИЭР): m/z = 596,1 [М+Н]+.

Пример 248

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 238 с использованием соединения примера 238а) (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 46 мг (45%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 615,1 [М+Н]⁺.

Пример 249

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 238 с использованием (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 270, 120 мг) в качестве исходного вещества и получали 111 мг (92%) светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 250

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(пиридин-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты и получали 114 мг (99%) оранжевого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 597,1,1 [М+Н]⁺.

Пример 251

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифтор-2-фенилацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 2,2-дифтор-2-фенилуксусной кислоты и получали 86 мг (86%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 623,1 [M+Na]⁺.

Пример 252

4-Хлорфениловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Соединение примера 173 (75 мг) растворяли в ацетонитриле (1 мл). К этому раствору добавляли 4-хлорфенилхлоркарбонат (39 мг) и диизопропилэтиламин (44 мг) и перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (86 мг; 84%). МС (ИЭР): m/z = 623,1 [М+NH₄]⁺.

Пример 253

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

К охлажденному льдом раствору 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,97 г, 7 ммоля; соединение примера I4) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторуксусную кислоту (2,82 мл, 37 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в iPrOAc (200 мл) и охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще 2 раза с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали водой со льдом и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,8 г, 7 ммоля; 81%) в виде красного масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии. МС (ИЭР): m/z = 304,1 [M+H]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.

c) метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192 г, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 404,1 [M+H]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 528,2 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (27 мг, 51 мкмоля) растворяли в ТГФ (0,2 мл). Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (3 мг, 72 мкмоля) в воде (0,2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Добавляли смесь вода со льдом/0,1 н. водный раствор HCl 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (26 мг, 51 мкмоль; количественный выход) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 514,3 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 578,1 [М+Н]⁺.

Пример 254

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253с) вводили в реакцию с (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразином (регистрационный № CAS 700811-29-6) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 495,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 481,0 [M+H]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 545,2 [М+Н]⁺.

Пример 255

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с метилгидразином (регистрационный № CAS 60-34-4) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 432,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(1,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 418,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 482,2 [М+Н]⁺.

Пример 256

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 238а) (50 мг) растворяли в толуоле (2,0 мл) и воде (0,1 мл) в герметизированной пробирке. Аргон вводили в течение 15 мин. К раствору в токе аргона добавляли трициклогексилфосфин (0,15 экв.), трикалийфосфат (3,5 экв.) и ацетат палладия(II) (0,1 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч, затем при 25°С в течение ночи. Анализ с помощью ЖХ-МС указывал на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь растворяли в AcOEt (10 мл) и экстрагировали с помощью Н₂О (2×5 мл). Водные слои промывали с помощью AcOEt, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и выпаривали досуха. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (4 г SiO₂, в градиентном режиме н-гептан 15% → н-гептан/EtOAc 1:4 в течение 45 мин) и получали 32 мг (68%) аморфного бесцветного вещества. МС (ИЭР): m/z = 564,2 [М+Н]⁺.

Пример 257

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 249 с использованием (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 270, 100 мг) в качестве исходного вещества и получали 84 мг (82%) светло-коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 561,2 [М+Н]⁺.

Пример 258

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 249 с использованием (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 270, 100 мг) в качестве исходного вещества и получали 64 мг (60%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 581,2 [М+Н]⁺.

Пример 259

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 249 с использованием (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 270, 100 мг) в качестве исходного вещества и получали 90 мг (85%) светло-коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 582,2 [М+Н]⁺.

Пример 260

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 238а) (70 мг) растворяли в АЦН (2 мл). К раствору при 25°С добавляли 1-метилпиперазин (0,02 мл, 1,4 экв.) и основание Хюнига (0,05 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи. Анализ с помощью ЖХ-МС указывал на отсутствие реакции. Поэтому к реакционной смеси дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (0,5 экв.) и смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч. Поскольку реакция все еще не завершалась, к раствору дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (0,2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 17 мг (20%) аморфного бесцветного вещества. МС (ИЭР): m/z = 622,4 [М+Н]⁺.

Пример 261

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По общей методике С 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-фенилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (Kyle, Donald James; Hiner, Roger Neal PCT Int. Appl. (1992), WO 9218155 A1) окисляли м-хлорпербензойной кислотой и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 370,1 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253а, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 270,2 [M+H]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192г, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде красного масла.

e) Метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 394,1 [М+H]⁺.

f) (2S,4R)-4-Бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 480,1 [M+H]⁺.

g) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 544,2 [М+Н]⁺.

Пример 262

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 261d) вводили в реакцию с (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразином (регистрационный № CAS 700811-29-6) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 461,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-Бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 447,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 511,2 [М+Н]⁺.

Пример 263

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 238 с использованием соединения примера 238а) (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 92 мг (87%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 636,2 [М+Н]⁺.

Пример 264

Трет-бутиловый эфир (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и транс-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилуксусной кислоты и получали 107 мг (33%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 691,1 [М+Н]⁺.

Пример 265

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-аминоциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 264 (87 мг) растворяли в муравьиной кислоте (0,4 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и дихлорметаном. Значение рН устанавливали равным 10 путем добавления твердого карбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои промывали рассолом, концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (74 мг; 96%). МС (ИЭР): m/z = 591,3 [M+H]⁺.

Пример 266

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253а, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 208с) обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 356,1 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 440,2 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192г, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразином (регистрационный № CAS 700811-29-6) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 547,2 [M+H]⁺.

e) (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 533,1 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 597,2 [М+Н]⁺.

Пример 267

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 266с) вводили в реакцию с 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 580,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 566,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 630,2 [М+Н]⁺.

Пример 268

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с изопропилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 16726-41-3) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 460,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 446,3 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 510,2 [М+Н]⁺.

Пример 269

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтилгидразином (регистрационный № CAS 5042-30-8) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 500,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-[5-Метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 486,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 550,1 [М+Н]⁺.

Пример 270

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 238а) и получали 1230 мг (76%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 548,0 [M+H]⁺.

Пример 271

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 256 и получали 13 мг (23%) почти белого воскообразного вещества. МС (ИЭР): m/z = 510,2 [М+Н]⁺.

Пример 272

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 260 и получали 32 мг (31%) светло-красного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 568,4 [M+H]⁺.

Пример 273

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (1,0 г) и 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты и получали 1,24 г (83%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 676,0 [М+H]⁺.

Пример 274

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-ацетиламиноциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 252 с использованием соединения примера 265 (41 мг) и ацетилхлорида и получали 34 мг (77%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 633,0 [М+Н]⁺.

Пример 275

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2,2-бис-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (200 мг) и бис-(4-хлорфенил)-уксусной кислоты и получали 264 мг (84%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 716,10 [M+H]⁺.

Пример 276

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с 3-метилфенилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 637-04-7) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 508,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(5-Метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 494,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 277

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-карбамоилфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 273 (200 мг), гексакарбонил молибдена (209 мг), катализатор Херрмана (36 мг), три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (23 мг), гидроксиламингидрохлорид (220 мг), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,235 мл) и диизопропилэтиламин (365 мг) суспендировали в диоксане (4 мл). Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой дикалита. Слой промывали дихлорметаном, этилацетатом. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного смолообразного вещества (42 мг; 21%). МС (ИЭР): m/z = 638,1 [М+Н]⁺.

Пример 278

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(4-хлорфенил)-1-циклобутанкарбоновой кислоты и получали 78 мг (73%) белого воскообразного вещества. МС (ИЭР): m/z = 644,10 [M+H]⁺.

Пример 279

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 4-хлордиметилфенилуксусной кислоты и получали 51 мг (49%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 632,10 [М+Н]⁺.

Пример 280

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислоты и получали 50 мг (50%) розового масла. МС (ИЭР): m/z = 605,1 [М+NH₄]⁺.

Пример 281

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-трифторметоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 78 мг (47%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 582,2 [М+Н]⁺.

Пример 282

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 24 мг (16%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 534,1 [М+Н]⁺.

Пример 283

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 92 мг (60%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 546,2 [М+Н]⁺.

Пример 284

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 57 мг (36%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 568,2 [М+Н]⁺.

Пример 285

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 33 мг (23%) бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 499,2 [М+Н]⁺.

Пример 286

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с гидразинмоногидратом (регистрационный № CAS 7803-57-8) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.

b) (2S,4R)-1-(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 404,4 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 468,2 [М+Н]⁺.

Пример 287

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(4-фенилтетрагадропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (90 мг) и 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты [регистрационный № CAS 1135-67-7] и получали 28 мг (22%) желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 640,1 [M+H]⁺.

Пример 288

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-циклопропанкарбонил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 273 (200 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол, (89 мг), карбонат натрия (85 мг), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорида с дихлорметаном состава 1:1 (24 мг) суспендировали в диметилформамиде (4 мл) и воде (0,4 мл) затем дегазировали азотом. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 дней. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (10 мг; 5%). МС (ИЭР): m/z = 674,3 [М-Н]^-.

Пример 289

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с 2-гидразино-2-метилпиридином (регистрационный № CAS 100518-39-6) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 509,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-[5-Метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 495,2 [М+Н]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 559,2 [M+H]⁺.

Пример 290

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 145 (40 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли основание Хюнига (30 мкл) и 1-метилпиперазин (16 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. ЖХ/МС показывала, что все еще содержалось исходное вещество. Дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (16 мг, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 24 ч при 25°С. ЖХ/МС показывала, что все еще содержалось исходное вещество. Дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (16 мг, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 48 ч при 25°С. ЖХ/МС указывала на полное превращение. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 38 мг (82%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 588,2 [М+Н]⁺.

Пример 291

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (80 мг) в качестве исходного вещества и получали 7 мг (7%) светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 656,3 [M+H]⁺.

Пример 292

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-диметиламинобензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта в примере 301 и получали 27 мг (32%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 533,1 [M+H]⁺.

Пример 293

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (20 мг) в качестве исходного вещества и получали 16 мг (66%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 616,3 [M+H]⁺.

Пример 294

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилоксетан-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 3-оксетанкарбоновой кислоты (23 мг) и получали 90 мг (99%) желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 567,1 [М+NH₄]⁺.

Пример 295

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(4-фторфенил)-циклопропанкарбоновой кислоты (36 мг) и получали 81 мг (76%) светло-желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 612,2 [М-Н]^-.

Пример 296

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (60 мг) в качестве исходного вещества и получали 74 мг (99%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 630,5 [М+Н]⁺.

Пример 297

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (60 мг) в качестве исходного вещества и получали 57 мг (76%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 632,4 [М+Н]⁺.

Пример 298

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (60 мг) в качестве исходного вещества и получали 51 мг (70%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 614,2 [М+Н]⁺.

Пример 299

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (60 мг) в качестве исходного вещества и получали 59 мг (81%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 614,2 [М+Н]⁺.

Пример 300

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-(трет-бутоксикарбонилметилгидразоно)-тиобутирил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром N-метилгидразинкарбоновой кислоты (регистрационный № CAS 21075-83-2) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,2 [M+H]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Трифторуксусную кислоту (61 мкл, 0,8 ммоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору метилового эфира (2S,4R)-1-[3-(трет-бутоксикарбонилметилгидразоно)-тиобутирил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (90 мг, 160 мкмоля) в дихлорметане (0,3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Добавляли смесь вода со льдом/10% водный раствор карбоната натрия 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще 4 раза с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали коричневое масло, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc), и получали искомое соединение (20 мг, 46 мкмоля; 29%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 432,1 [М+Н]⁺.

c) (2S,4R)-1-(2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 418,2 [М+Н]⁺.

d) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 482,1 [М+Н]⁺.

Пример 301

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 290 с использованием соединения примера 145 (20 мг) в качестве исходного вещества и при перемешивании в течение 48 ч при 70°С и получали 6 мг (25%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 612,2 [М+Н]⁺.

Пример 302

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопентанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентанкарбоновой кислоты (46 мг) и получали 47 мг (43%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 658,2 [М+Н]⁺.

Пример 303

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-фенил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (43 мг) и получали 15 мг (14%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 638,2 [М+Н]⁺.

Пример 304

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 288 с использованием соединения примера 273 (200 мг) и триметилбороксина в тетрагидрофуране (50% мас./мас., 104 мг) и получали 12 мг (7%) бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 608,1 [М-Н]^-.

Пример 305

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 290 с использованием соединения примера 145 (60 мг) в качестве исходного вещества и получали 9 мг (10%) светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 588,1 [М+Н]⁺.

Пример 306

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

2,2,2-Трифторэтанол (2,2 мкл, 29 мкмоля) и карбонат цезия (9 мг, 29 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (15 мг, 24 мкмоля; соединение примера 267с) в N,N-диметилацетамиде (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды и в течение 5 ч при 40°С. Добавляли смесь вода со льдом/0,1 н. водный раствор HCl 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое масло, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc/гептан) и получали искомое соединение (7 мг, 9,9 мкмоля; 44%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 710,1 [М+Н]⁺.

Пример 307

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 194543-22-1) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 502,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-[5-Метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде оранжевого масла.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 552,3 [М+Н]⁺.

Пример 308

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 306, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 208с) обрабатывали 2,2,2-трифторэтанолом и карбонатом цезия и получали смесь искомого соединения и исходного вещества в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 436,1 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253а, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, содержащий 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 436,2 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, содержащий метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 520,2 [М+Н]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Реагент Лавессона (39 мг, 106 мкмоля; регистрационный № CAS 19172-47-5) и изопропилгидразингидрохлорид (12 мг, 106 мкмоля; регистрационный № CAS 16726-41-3) в атмосфере аргона добавляли к раствору метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 96 мкмоля) в тетрагидрофуране (2,9 мл) и пиридине (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 55°С и в течение еще 48 ч при температуре окружающей среды. Добавляли смесь вода со льдом/0,1 н. водный раствор HCl 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/10% водный раствор карбоната натрия, смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое масло, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc/гептан) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (39 мг, 70 мкмоля; 73%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

е) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 306, смесь метилового эфира (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты обрабатывали 2,2,2-трифторэтанолом и карбонатом цезия и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

f) (2S,4R)-1-(2-Изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 544,2 [M+H]⁺.

g) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc) получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 608,2 [М+Н]⁺.

Пример 309

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 308f) вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, iPrOAc) получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 608,3 [M+H]⁺.

Пример 310

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(4-трифторметил)фенилциклопропанкарбоновой кислоты (48 мг) и получали 119 мг (98%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 664,1 [М+Н]⁺.

Пример 311

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(3-трифторметил)фенилциклопропанкарбоновой кислоты (48 мг) и получали 112 мг (93%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 664,1 [М+Н]⁺.

Пример 312

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 144 (1,8 г) в качестве исходного вещества и получали 1,8 г (68%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [M+H]⁺.

Пример 313

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(нафталин-2-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 42 в виде свободного основания (70 мг) растворяли в ТГФ (4 мл). Добавляли 2-нафталинсульфонилхлорид (54 мг) и основание Хюнига (70 мкл). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 92 мг (85%) искомого соединения в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 544,2 [М+Н]⁺.

Пример 314

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклогексанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(4-хлорфенил)-1-циклогексанкарбоновой кислоты (50 мг) и получали 17 мг (15%) бесцветной смолы. МС (ИЭР): m/z = 670,3 [М-Н]^-.

Пример 315

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 313 с использованием CH₂Cl₂ (2 мл) вместо ТГФ в качестве растворителя и получали 91 мг (87%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 528,1 [М+Н]⁺.

Пример 316

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(бифенил-4-сульфонил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 315 и получали 54 мг (48%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 570,2 [M+H]⁺.

Пример 317

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с пиридазин-3-илгидразином (регистрационный № CAS 40972-16-5) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 496,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(5-Метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития. Реакционную смесь высушивали досуха и получали искомое соединение в форме его литиевой соли в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 482,2 [М+Н]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 546,3 [М+Н]⁺.

Пример 318

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192f) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и циклогексилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 24214-73-1) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 500,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 319

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с бензилгидразиндигидрохлоридом (регистрационный № CAS 20570-96-1) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 508,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 492,3 [М-Н]^-.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 320

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 321

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 322

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192f) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 456,1 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,3 [М+Н]⁺.

Пример 323

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-оксазол-5-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 315 и получали 60 мг (54%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 570,2 [M+H]⁺.

Пример 324

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (100 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и 1-метилпиперазин (40 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. Реакция не завершалась. Поэтому дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (40 мкл, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. Реакция еще не завершалась. Дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (40 мкл, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. По данным анализа с помощью ЖХ-МС реакция завершилась. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (104 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 630,1 [M+H]⁺.

Пример 325

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (100 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и имидазол (25 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. Реакционная смесь содержали только исходные вещества. Поэтому дополнительно добавляли имидазол (25 мг, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Реакция еще не завершалась. Дополнительно добавляли имидазол (50 мг, 4,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 3 дней при 80°С. По данным анализа с помощью ЖХ-МС реакция завершилась. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (51 мг, 47%) в виде белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 598,2 [М+Н]⁺.

Пример 326

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 325 и получали 67 мг (60%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 612,2 [M+H]⁺.

Пример 327

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (50 мг) растворяли в ДМА (2 мл). Добавляли карбонат цезия (59 мг) и пиразол (12 мг). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 80°С в течение 30 мин при 80°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (32 мг, 59%) в виде белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 598,2 [М+Н]⁺.

Пример 328

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-азетидин-1-ил-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (100 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и азетидин (20 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем дополнительно добавляли азетидин (20 мкл, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 40°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (90 мг, 84%) в виде белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 587,1 [М+Н]⁺.

Пример 329

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 328 и получали 80 мг (65%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 672,2 [M+H]⁺.

Пример 330

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (100 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и 1-циклопропилпиперазиндигидрохлорид (72 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем дополнительно добавляли 1-циклопропилпиперазиндигидрохлорид (72 мг, 2,0 экв.) и основание Хюнига (60 мкл) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Затем повторно дополнительно добавляли 1-циклопропилпиперазиндигидрохлорид (72 мг, 2,0 экв.) и основание Хюнига (60 мкл) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (68 мг, 57%) в виде светло-коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 656,2 [М+Н]⁺.

Пример 331

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-(3-хлорфенил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты (39 мг) и получали 94 мг (90%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 630,0 [М+Н]⁺.

Пример 332

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (200 мг) и 1-(3-бромфенил)-циклопропанкарбоновой кислоты (128 мг) и получали 238 мг (80%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 698,0 [M+Na]⁺.

Пример 333

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 3-метоксифенилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 39232-91-2) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 524,3 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-[2-(3-Метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 510,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 574,2 [М+Н]⁺.

Пример 334

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 333b) вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 574,3 [М+Н]⁺.

Пример 335

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Фторид калия (26 мг, 445 мкмоля) и триэтиламин (62 мкл, 445 мкмоля) добавляли к раствору метилового эфира (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 148 мкмоля; получали, как описано для соответствующего этилового эфира (2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в примере 192е) и 2-хлор-5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазола (31 мг, 163 мкмоля; регистрационный № CAS 53645-98-0) в N,N-диметилацетамиде (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Добавляли смесь вода со льдом/0,1 н. водный раствор HCl 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc, объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (50 мг, 102 мкмоля; 69%), которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции. МС (ИЭР): m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 476,0 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 540,2 [М+Н]⁺.

Пример 336

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (50 мг) растворяли в ДМА (2 мл). Добавляли карбонат цезия (59 мг) и 2-изопропилимидазол (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (32 мг, 59%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 642,2 [М+Н]⁺.

Пример 337

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 2-фенетилгидразинсульфатом (регистрационный № CAS 56-51-4) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 522,3 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(5-Метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 572,3 [М+Н]⁺.

Пример 338

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 337b) вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 572,3 [М+Н]⁺.

Пример 339

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с трет-бутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 7400-27-3) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 474,2 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 458,1 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 524,3 [М+Н]⁺.

Пример 340

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192f) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и (2-метилпропил)-гидразин 4-метилбензолсульфонатом (регистрационный № CAS 112306-59-9) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 474,2 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 460,4 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 524,2 [М+Н]⁺.

Пример 341

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 342

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (50 мг) растворяли в ДМА (2 мл). Добавляли карбонат цезия (59 мг) и 2-метоксиэтанол (14 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 96 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (22 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 606,2 [М+Н]⁺.

Пример 343

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-(2-Бромэтилсульфанил)-2-трифторметилбензол

При перемешивании к раствору 2-(трифторметил)тиофенола (2,96 мл, 22 ммоля; регистрационный № CAS 13333-97-6) в ДМФ (65 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (9,67 мл, 112 ммоля) и карбонат калия (3,41 г, 25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли AcOEt (30 мл) и воду (30 мл) и слои разделяли. Водный слой трижды экстрагировали с помощью AcOEt (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого масла (6,0 г, 22 ммоля; количественный выход), которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии.

b) 1-(2-Бромэтилсульфонил)-2-трифторметилбензол

При перемешивании к раствору 1-(2-бромэтилсульфанил)-2-трифторметилбензола (6,0 г, 22 ммоля) в дихлорметане (50 мл) четырьмя порциями в течение 8 мин добавляли МХПБК (9,68 г, 56 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат разбавляли дихлорметаном (50 мл), добавляли 1 М водный раствор карбоната натрия (30 мл) и слои разделяли. Водный слой еще 2 раза экстрагировали дихлорметаном (70 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (5,4 г, 19 ммоля; 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) 1-Этенсульфонил-2-трифторметилбензол

При перемешивании к раствору 1-(2-бромэтилсульфонил)-2-трифторметилбензола (5,4 г, 19 ммоля) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (4,66 мл, 34 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 50°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гептан) и получали искомое соединение (3,68 г, 16 ммоля; 69%) в виде почти белого полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 254,1 [M+NH₄]⁺.

d) Этиловый эфир 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Параформальдегид (74 мг, 2,4 ммоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору этилового эфира (бифенил-2-иламино)-уксусной кислоты (125 мг, 490 мкмоля; регистрационный № CAS 39950-19-1) в толуоле (9 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли раствор 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензола (231 мг, 979 мкмоля) в толуоле (1 мл) и уксусную кислоту (10 мкл, 98 мкмоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гептан) и получали искомое соединение (47 мг, 93 мкмоля; 19%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 504,1 [М+Н]⁺.

e) 1-Бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 476,1 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 540,4 [М+Н]⁺.

Пример 344

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Синтез 4-фтор-2-трифторметилбензолтиола

4-Фтор-2-(трифторметил)бензосульфонилхлорид (2 г) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли трис-(2-карбоксилэтил)фосфингидрохлорид (8,73 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и добавляли воду (20 мл). Продукт 3 раза экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение (1,27 г, 85%) в виде бесцветной жидкости. МС (ИЭР): m/z = 194,9 [М-Н]^-.

b) Синтез (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 207 с использованием соединения примера 344а) в качестве исходного вещества и получали 16 мг (13%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 488,3 [М+Н]⁺.

Пример 345

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Этиловый эфир 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (нафталин-1-иламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 107456-67-7) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 478,2 [М+Н]⁺.

b) 1-Нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 450,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 514,5 [М+Н]⁺.

Пример 346

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Этиловый эфир 2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты

К раствору этил-4-бромбензоилформиата (940 мг) и 2-хлорэтанол (0,360 мл) в смеси 2:1 диметилформамид : тетрагидрофуран (2,1 мл) при -60°С по каплям добавляли раствор трет-бутанолята калия (0,597 мг) в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 4 ч затем ей давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали рассолом. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветной жидкости (616 мг; 58%). МС (ИЭР): m/z = 300,8 [M+H]⁺.

b) 2-(4-Бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбоновая кислота

К раствору этилового эфира 2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты (пример 346а), 300 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) двумя порциями добавляли гидроксид лития (41 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней затем концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли до рН=1 водным раствором хлористоводородной кислоты (0,1 н.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (225 мг; 66%). МС (ИЭР): m/z = 271,1 [М-Н]^-.

с) (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты (пример 346b); 68 мг) и получали 39 мг (30%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 708,0 [М+Н]⁺.

Пример 347

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-1-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-нафталин-1-ил-циклопропанкарбоновой кислоты (регистрационный № CAS [124276-38-6]; 42 мг) и получали 53 мг (49%) желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 646,14 [М+Н]⁺.

Пример 348

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-2-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-нафталин-2-ил-циклопропанкарбоновой кислоты (регистрационный № CAS [623583-91-5]; 42 мг) и получали 70 мг (65%) желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 646,14 [М+Н]⁺.

Пример 349

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-с]пиридин-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 312 (100 мг) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и 5-азабензимидазол (43 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Затем дополнительно добавляли 5-азабензимидазол (43 мг, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. Затем повторно дополнительно добавляли 5-азабензимидазол (43 мг, 2,0 экв.) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (7 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 649,3 [М+Н]⁺.

Пример 350

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-с]пиридин-5-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 349 и получали 16 мг (14%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 649,3 [М+Н]⁺.

Пример 351

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с (2,6-диметилпиридин-4-ил)-гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 1187853-32-2) и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 523,2 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-[2-(2,6-Диметилпиридин-4-ил)-5-метал-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития. Реакционную смесь выпаривали досуха и получали искомое соединение в форме его литиевой соли в виде красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 509,3 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 573,2 [М+Н]⁺.

Пример 352

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) вводили в реакцию с хинолин-4-илгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 68500-41-4) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 545,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(5-Метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 595,4 [М+Н]⁺.

Пример 353

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253с) вводили в реакцию с циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 438,3 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 424,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 488,4 [М+Н]⁺.

Пример 354

(1-Цианоциклопропил)-амид 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (3-трифторметилфениламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 2445-84-3) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 496,3 [М+Н]⁺.

b) 4-(2-Трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 468,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 532,0 [М+Н]⁺.

Пример 355

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (2-трет-бутилфениламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 959563-17-8) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 484,4 [M+H]⁺.

b) 1-(2-Трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 456,2 [M+H]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 520,2 [M+H]⁺.

Пример 356

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192г) и метилового эфира (2R,4R)-1-(3-оксотиобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с N-(3-гидразинофенил)-ацетамидгидрохлоридом (регистрационный № CAS 1187369-44-3) и получали смесь искомого соединения и метилового эфира (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 551,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-[2-(3-Ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, смесь метилового эфира (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и метилового эфира (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали смесь искомого соединения и (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 537,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 601,4 [М+Н]⁺.

Пример 357

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, смесь (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 601,3 [М+Н]⁺.

Пример 358

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (3-цианофениламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 92316-76-2) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 453,1 [М+Н]⁺.

b) 1-(3-Цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 425,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 489,3 [М+Н]⁺.

Пример 359

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253с) вводили в реакцию с 2-фенетилгидразинсульфатом (регистрационный № CAS 56-51-4) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 488,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 472,2 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 538,4 [М+Н]⁺.

Пример 360

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 43 (100 мг) суспендировали в ДМФ (1,5 мл). К суспензии добавляли HATU (196 мг), основание Хюнига (90 мкл) и 1-(4-хлорфенил)-1-циклобутанкарбоновую кислоту (71 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (85 мг; 57%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 580,3 [М+Н]⁺.

Пример 361

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 360 с использованием 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты (регистрационный № CAS 854267-90-6) в качестве исходного вещества и получали 75 мг (51%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 567,3 [M+H]⁺.

Пример 362

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (тетрагидропиран-4-иламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 1153226-50-6) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение.

b) 1-(Тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 408,4 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,3 [M+H]⁺.

Пример 363

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192е) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты (регистрационный № CAS 134302-07-1) и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 448,1 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение в виде желтого масла.

c) (2S,4R)-1-[5-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 574,3 [М+Н]⁺.

d) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 638,2 [М+Н]⁺.

Пример 364

Трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-этоксикарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, трет-бутиловый эфир 4-(этоксикарбонилметиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (регистрационный № CAS 177276-49-2) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение.

b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-карбокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, трет-бутиловый эфир 4-[2-этоксикарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 507,3 [М+Н]⁺.

c) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, трет-бутиловый эфир 4-[2-карбокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 571,3 [М+Н]⁺.

Пример 365

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропилметил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 173 (50 мг) и 1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбальдегид (регистрационный № CAS 100845-90-7; 22 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (1,2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ацетоксиборогидрид натрия (52 мг) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (40 мг; 59%). МС (ИЭР): m/z = 616,1 [М+Н]+.

Пример 366

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 335а, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 211а) вводили в реакцию с 2-хлор-5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазолом (регистрационный № CAS 53645-98-0) в качающемся реакторе при 55°С в течение 12 ч и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 638,1 [М+Н]⁺.

Пример 367

(1-Цианоциклопропил)-амид 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (3-трифторметоксифениламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 1021237-80-8) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 512,3 [М+Н]⁺.

b) 1-(3-Трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 484,2 [М+Н]⁺.

c) (1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 548,2 [М+Н]⁺.

Пример 368

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 312 и получали 2,1 г (52%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 551,2 [М+Н]⁺.

Пример 369

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Соединение примера 368 (100 мг) растворяли в АЦН (1,5 мл) при 25°С. К полученному раствору добавляли 1-метилпиперазин (0,04 мл) и основание Хюнига (0,06 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 96 ч. Затем к реакционной смеси дополнительно добавляли 1-метилпиперазин (0,01 мл) и перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (101 мг; 84%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 631,3 [М+Н]⁺.

Пример 370

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 369 и получали 76 мг (63%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 659,3 [М+Н]⁺.

Пример 371

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 369 и получали 117 мг (96%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 673,4 [M+H]⁺.

Пример 372

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 369 и получали 86 мг (66%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 675,3 [М+Н]⁺.

Пример 373

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 369 и получали 108 мг (91%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 657,3 [M+H]⁺.

Пример 374

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 369 и получали 78 мг (65%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 657,3 [М+Н]⁺.

Пример 375

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253а, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 171) обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 322,2 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 406,3 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 456,2 [М+Н]⁺.

d) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

e) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 518,2 [М+Н]⁺.

Пример 376

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 375b) вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и бензилгидразиндигидрохлоридом (регистрационный № CAS 20570-96-1) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 492,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 490,3 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 554,4 [М+Н]⁺.

Пример 377

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 368 (80 мг) растворяли в ДМФ (1,0 мл) при 25°С. К раствору добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0,020 мл) и карбонат цезия (95 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 96 ч. Затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (59 мг; 64%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 631,2 [M+H]⁺.

Пример 378

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 377 и получали 62 мг (70%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 607,3 [M+H]⁺.

Пример 379

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хдорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253с) вводили в реакцию с бензилгидразиндигидрохлоридом (регистрационный № CAS 20570-96-1) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 474,2 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 460,3 [М+Н]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 524,3 [М+Н]⁺.

Пример 380

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 368 (80 мг) растворяли в ДМА (2,0 мл) при 25°С. К раствору добавляли пиразол (18 мг) и карбонат цезия (95 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин в микроволновой печи. К суспензии дополнительно добавляли пиразол (0,2 экв.) и смесь дважды нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (31 мг; 36%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 599,2 [M+H]⁺.

Пример 381

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 380 и получали 42 мг (45%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = 645,1 [М+Н]⁺.

Пример 382

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 368 (80 мг) растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) при 25°С. К полученному раствору добавляли имидазол (20 мг) и основания Хюнига (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 96 ч. Затем смесь перемешивали при 90°С в течение еще 72 ч. Затем смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (31 мг; 36%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 599,2 [М+Н]⁺.

Пример 383

(1-Цианоциклопропил)-амид (6R,7aS)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (6R,7aR)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты

Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (380 мг) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли формальдегид (120 мкл; 36,5% водный раствор), акрилонитрил (80 мкл) и ТФК (10 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 65°С. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (смесь эпимеров; 130 мг; 28%) в виде светло-коричневого вязкого масла. МС (ИЭР): m/z = 387,1 [M+H]⁺.

b) (6R,7aR)-6-(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7а-карбоновая кислота

Соединение примера 383а) (125 мг) и гидроксид лития (13 мг) растворяли в смеси ТГФ/вода (7 мл; 4:1). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Затем значение рН реакционной смеси доводили до 3 0,5 н. водным раствором HCl и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали рассолом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха и получали соединение примера 383b) (101 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 371,0 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (6R,7aS)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7а-карбоновой кислоты

Соединение примера 383b) (101 мг), HATU (206 мг) и 1-амино-1-циклопропанкарбонитрилгидрохлорид (39 мг) растворяли в ацетонитриле (7 мл). Добавляли основание Хюнига (60 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в AcOEt (15 мл) и экстрагировали 10% водным раствором Na₂CO₃, 0,5 н. водным раствором HCl и рассолом. Органические слои сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и выпаривали досуха. Искомое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 38 мг (32%) бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 437,1 [М+Н]⁺.

Пример 384

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (75 мг) и 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-циклопропанкарбоновой кислоты (регистрационный № CAS [862574-89-8]; 41 мг) и получали 105 мг (99%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 640,11 [M+H]⁺.

Пример 385

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 375с) омыляли в присутствии гидроксида лития, не используя метанол в качестве сорастворителя, и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 442,2 [М+Н]⁺.

b) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 506,2 [М+Н]⁺.

Пример 386

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (37 мг) и 3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (19 мг) и получали 47 мг (93%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 616,16 [М+Н]⁺.

Пример 387

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 124 и получали 18% почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 484,1 [М+Н]⁺.

Пример 388

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253а, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 356,1 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

d) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.

e) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 490,1 [М+Н]⁺.

f) (2S,4R)-1-(2-Циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития, не используя метанол в качестве сорастворителя, и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 476,2 [M+H]⁺.

g) (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 540,2 [М+Н]⁺.

Пример 389

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

1-Метилпиперазин (10 мкл, 116 мкмоля; регистрационный № CAS 109-01-3) и ДИЭА (20 мкл, 93 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 46 мкмоля; соединение примера 388 г) в ацетонитриле (400 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (14 мг, 23 мкмоля; 49%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 618,2 [М-Н]^-.

Пример 390

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Этиловый эфир 2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 346а) с использованием этил-2-(1-нафтил)глиоксилата (500 мг) и получали 439 мг (77%) бесцветной жидкости. МС (ИЭР): m/z = 199 [M-CO₂Et]⁺.

b) 2-Нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбоновая кислота

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 346b) с использованием этилового эфира 2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты (400 мг) и получали 331 мг (92%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 243,07 [M-H]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 173 (50 мг) и 2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбоновой кислоты (пример 390b), 32 мг) и получали 55 мг (73%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 678,13 [М+Н]⁺.

Пример 391

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

2,2,2-Трифторэтанол (10 мкл, 137 мкмоля; регистрационный № CAS 75-89-899) и карбонат цезия (45 мг, 137 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (37 мг, 69 мкмоля; соединение примера 388 г) в ДМФ (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды и подвергали распределению между смесью вода со льдом/рассол 1/1 и iPrOAc. Слои разделяли и водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc. Объединенные экстракты промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое вспененное вещество, которое очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение (13 мг, 21 мкмоля; 31%) в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 620,2 [М+Н]⁺.

Пример 392

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

2,2,2-Трифторэтанол (10 мкл, 137 мкмоля; регистрационный № CAS 75-89-899) и карбонат цезия (45 мг, 137 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (37 мг, 69 мкмоля; соединение примера 388 г) в ДМФ (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды и подвергали распределению между смесью вода со льдом/рассол 1/1 и iPrOAc. Слои разделяли и водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc. Объединенные экстракты промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое вспененное вещество, которое очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6 мг, 10 мкмоля; 14%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 620,2 [M+H]⁺.

Пример 393

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 2,2-Диметил-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)-[1,3]диоксан-4,6-дион

Пиридин (1,26 мл, 16 ммоля) в атмосфере аргона добавляли к охлажденному льдом раствору 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (750 мг, 5 ммоля; регистрационный № CAS 2033-24-1) в дихлорметане (5,3 мл). В течение 30 мин по каплям добавляли тетрагидропиран-4-карбонилхлорид (1 г, 7 ммоля; регистрационный № CAS 40191-32-0), поддерживая температуру равной 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, осторожно добавляли 1 н. водный раствор HCl до установления значения рН, равного 1. Добавляли дихлорметан (25 мл) и слои разделяли. Водный слой еще 2 раза экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,24 г, 5 ммоля; 93%) в виде желтого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции. МС (ИЭР): m/z = 255,1 [М-Н]^-.

b) Трет-бутиловый эфир 3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-пропионовой кислоты

Трет-бутанол (600 мкл, 6 ммоля) добавляли к раствору 2,2-диметил-5-(тетрагидропиран-4-карбонил)-[1,3]диоксан-4,6-диона (1,1 г, 4 ммоля) в толуоле (9,6 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и подвергали распределению между смесью вода со льдом/рассол 1/1 и iPrOAc. Слои разделяли и водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc. Объединенные экстракты промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (891 мг, 3,9 ммоля; 91%) в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции. МС (EI): m/z = 228 [М]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-пропионил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192е) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-пропионовой кислоты и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 492,2 [М+Н]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-тиопропионил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-пропионил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 508,1 [М+Н]⁺.

e) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-тиопропионил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с метилгидразином (регистрационный № CAS 60-34-4) и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 502,2 [M+H]⁺.

f) (2S,4R)-1-[1-Метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 488,3 [М+Н]⁺.

g) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 552,2 [M+H]⁺.

Пример 394

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Этиловый эфир 1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (3-хлор-4-фторфениламино)-уксусной кислоты (регистрационный № CAS 2344-98-1) вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.

b) 1-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали (1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде смеси стереоизомеров, которую очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (EI): m/z = 515 [M]⁺.

Пример 395

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 396

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 388d) вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)-гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 116312-69-7) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 520,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(4-Фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития, не используя метанол в качестве сорастворителя, и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 506,1 [М+H]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 570,3 [М+Н]⁺.

Пример 397

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-[3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)-тиопропионил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 393d) вводили в реакцию с циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 542,4 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-[2-Циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 528,3 [М+Н]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 592,3 [M+H]⁺.

Пример 398

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксотиопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 363а) вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 364,1 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксотиопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества.

c) (2S,4R)-1-(2-Циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

d) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 548,2 [М+Н]⁺.

Пример 399

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 335а, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253а) вводили в реакцию с 2-хлор-5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазолом (регистрационный № CAS 53645-98-0) в качающемся реакторе при 55°С в течение 12 ч и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 456,0 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 442,0 [M+H]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 506,0 [М+Н]⁺.

Пример 400

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-циклопропил-3-оксотиопропионил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 398а) вводили в реакцию с гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 2644-70-4) и получали искомое соединение в виде коричневого масла.

b) (2S,4R)-1-(5-Циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 401

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 385b) вводили в реакцию с 1-метилпиперазином (регистрационный № CAS 109-01-3) и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 586,1 [M+H]⁺.

Пример 402

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир (3-метансульфонилфениламино)-уксусной кислоты

0,5 М Раствор этилглиоксилата в толуоле (0,95 мл, 5 ммоля; регистрационный № CAS 924-44-7) и уксусную кислоту (0,4 мл) в атмосфере аргона добавляли к охлажденному льдом раствору 3-(метилсульфонил)анилина (500 мг, 2 ммоля; регистрационный № CAS 5470-49-5) в метаноле (6,3 мл). Цианоборогидрид натрия (356 мг, 5 ммоля) добавляли 3 порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (100 мл). Добавляли iPrOAc (100 мл) и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc (100 мл). Объединенные экстракты 2 раза промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт в виде желтого вспененного вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, iPrOAc/н-гептан) и получали искомое соединение (350 мг, 1 ммоля; 56%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 258,2 [М+Н]⁺.

b) Этиловый эфир 1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 343d, этиловый эфир (3-метансульфонилфениламино)-уксусной кислоты вводили в реакцию с параформальдегидом и 1-этенсульфонил-2-трифторметилбензолом (пример 243с) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 506,1 [M+H]⁺.

c) 1-(3-Метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 476,1 [М-Н]^-.

d) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали (1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде смеси стереоизомеров, которую очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 542 [М+Н]⁺.

Пример 403

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 396с) вводили в реакцию с 3,3-дифторазетидингидрохлоридом (регистрационный № CAS 288315-03-7) в ацетонитриле при 55°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 643,3 [М+Н]⁺.

Пример 404

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 396с) вводили в реакцию с 1-метилпиперазином (регистрационный № CAS 109-01-3) и получали искомое соединение в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 650,4 [М+Н]⁺.

Пример 405

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 335а, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (получали, как описано для соответствующего этилового эфира (2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в примере 192е) вводили в реакцию с 3,5-дихлор-[1,2,4]тиадиазолом (регистрационный № CAS 2254-88-8) в качающемся реакторе при 55°С в течение 12 ч и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 456,2 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(3-Хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 442,1 [M+H]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 506,0 [М+Н]⁺.

Пример 406

Бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

а) Бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-метоксикарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, метиловый эфир (2S,4R)-1-(3-оксобутирил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 192f) вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и бензиловым эфиром 4-гидразинопиперидин-1-карбоновой кислоты (регистрационный № CAS 280111-51-5) и получали искомое соединение в виде желтого масла.

b) Бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-карбокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-метоксикарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 619,4 [М-Н]^-.

c) Бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-карбокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого смолообразного вещества. МС (ИЭР): m/z = 685,2 [М+Н]⁺.

Пример 407

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиперидин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Палладий на древесном угле 10% (5 мг) добавляли к раствору бензилового эфира 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (12 мг, 18 мкмоля; соединение примера 406с) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После фильтрования через дикалит фильтрат высушивали досуха и получали искомое соединение (4,4 мг, 8 мкмоля; 46%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 551 [M+H]⁺.

Пример 408

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 335а, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (получали, как описано для соответствующего этилового эфира (2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в примере 192е) вводили в реакцию с 2-хлорпиримидином (регистрационный № CAS 1722-12-9) в качающемся реакторе при 150°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 416,1 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-Пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 402,1 [M+H]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 409

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-меркаптопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-ацетилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (12,5 г, 41 ммоля; регистрационный № CAS 188111-18-4) в МеОН (200 мл) и дихлорметана (20 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (5,7 г, 41,2 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После израсходования исходного вещества растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенное искомое соединение (9,5 г, 36,1 ммоля; 88%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 262,0 [M+H]⁺.

b) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-метилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-меркаптопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (9,5 г, 35,4 ммоля) в МеОН (300 мл) добавляли метилйодид (24 мл, 363,5 ммоля) и NaHCO₃ (3,4 г, 39,98 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°С. После полного израсходования исходного вещества растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-40% EtOAc/гексан) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (6,9 г, 24,4 ммоля; 69%). МС (ИЭР): m/z = 276,4 [М+Н]⁺.

c) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

К раствору 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-метилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (6,6 г, 23,96 ммоля) в дихлорметане при 0°С добавляли МХПБК (20,7 г, 119,8 ммоля) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Суспензию фильтровали; фильтрат выливали в смесь лед/водный раствор Na₂CO₃. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором Na₂CO₃ и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенное вещество (9,7 г), которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-50% EtOAc/гексан) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (6,9 г, 22,4 ммоля; 94%). МС (ИЭР): m/z = 308,2 [M+H]⁺.

d) 1-Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 294,2 [M+H]⁺.

e) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 358,4 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутилового эфира (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,39 ммоля) в дихлорметане при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,99 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После полного израсходования исходного вещества реакционную смесь выпаривали в вакууме и получали неочищенное искомое соединение (500 мг, 1,39 ммоля; количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z = 258,0 [M+H]⁺.

g) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (1-цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбоновой кислотой (регистрационный № CAS 72934-37-3) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 436,2 [М+Н]⁺.

Пример 410

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(6-хлор-1Н-индазол-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 и получали 26 мг (17%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = М+Н 532,1 [M+H]⁺.

Пример 411

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[(R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 85 мг (57,6%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = М+Н 522,1 [М+Н]⁺.

Пример 412

Трет-бутиловый эфир [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (150 мг) в качестве исходного вещества и получали 91 мг (52%) бесцветного аморфного вещества. МС (ИЭР): m/z = М+Н 521,1 (М-Вос), М+Н 621,3472,1 [М+Н]⁺.

Пример 413

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Синтез этилового эфира 1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты

Этил-2-(4-метилтиазол-2-ил)ацетат (1 г, 5,4 ммоля, 1,00 экв.) растворяли в ДМФ (5 мл). Добавляли 1,2-дибромэтан (1,62 г, 744 мкл, 8,64 ммоля, 1,60 экв.) и Cs₂CO₃ (4,4 г, 13,5 ммоля, 2,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в 0,5 М водный раствор HCl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 50% EtOAc в гептане) и получали 1,14 г (73,6%) светло-желтой жидкости. МС (ИЭР): m/z = 212,0 [М+Н]⁺.

b) Синтез 1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты

Соединение примера 413а) (840 мг, 3,98 ммоля, 1,00 экв.) растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (7,5 мл). Затем добавляли LiOH (162 мг, 6,76 ммоля, 1,7 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Реакционную смесь экстрагировали смесью 10% водный раствор Na₂CO₃/CH₂Cl₂, смесью 0,5 н. водный раствор HCl/CH₂Cl₂. Органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 650 мг (89%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 181,8 [М-Н]^-.

c) Синтез искомого соединения (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 69 мг (47%) масла. МС (ИЭР): m/z = 519,1 [M+H]⁺.

Пример 414

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(5-хлорпиримидин-2-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 89 мг (62%) почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 508,0 [М+Н]⁺.

Пример 415

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 388г) вводили в реакцию с 3,3-дифторазетидингидрохлоридом (регистрационный № CAS 288315-03-7) в ацетонитриле при 90°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 613,1 [М+Н]⁺.

Пример 416

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пиразол (5 мг, 67 мкмоля; регистрационный № CAS 288-11-9) и карбонат цезия (18 мг, 56 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 56 мкмоля; соединение примера 388 г) в ДМА (0,9 мл). Смесь нагревали в течение 48 ч при 90°С и в течение еще 4 ч при 120°С в качающемся реакторе. Добавляли смесь вода/рассол 1/1 и iPrOAc и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали с помощью iPrOAc. Объединенные экстракты промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали коричневое масло, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (6,5 мг, 11 мкмоля; 20%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 588,4 [М+Н]⁺.

Пример 417

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-амино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 412 (80 мг, 129 мкмоля, 1,00 экв.) растворяли в муравьиной кислоте (1,8 г, 1,5 мл, 39,1 ммоля, 304 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Охлажденным льдом 10% водным раствором Na₂CO₃ значение рН реакционной смеси осторожно устанавливали равным 8 и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Водный слой 3 раза промывали с помощью CH₂Cl₂, объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали и получали искомое соединение (53 мг; 79%) в виде светло-желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 521,1 [М+Н]⁺.

Пример 418

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253с) вводили в реакцию с (4-хлорбензил)-гидразином (регистрационный № CAS 25198-45-2) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 508,0 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 494,1 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 558,1 [M+H]⁺.

Пример 419

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-пиримидин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 18) вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом и получали искомое соединение в виде коричневого масла.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 308d, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и циклобутилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 158001-21-9) и получали искомое соединение в виде коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 549,8 [М+Н]⁺.

c) (2S,4R)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 538,1 [М+Н]⁺.

d) (2S,4R)-4-(4-Бром-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 602,1 [М+Н]⁺.

e) 4-((3R,5S)-5-(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-3-илсульфонил)-3-(трифторметил)фенилбороновая кислота

Раствор (2S,4R)-4-(4-бром-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамида (40 мг, 66,6 мкмоля), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (33,8 мг, 133 мкмоля; регистрационный № CAS 73183-34-3), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорида с дихлорметаном состава 1:1 (10,9 мг, 13,3 мкмоля) и ацетата калия (32,7 мг, 333 мкмоля) в ДМСО (0,8 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в 20 мл смеси 0,1 н. HCl/лед/рассол и экстрагировали с помощью iPrOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали смесью 0,1 н. HCl/лед/рассол (3×), смесью вода со льдом/рассол (3×), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение (66 мг; количественный выход), которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 566,2 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-(4-пиримидин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорида с дихлорметаном состава 1:1 (6,23 мг, 7,62 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору 4-((3R,5S)-5-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-3-илсульфонил)-3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (43,1 мг, 76,2 мкмоля), 4-бромпиримидина (15,3 мг, 91,5 мкмоля; регистрационный № CAS 31462-56-3) и карбоната натрия (21,8 мг, 206 мкмоля) в ДМФ (1,5 мл) и воде (125 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1,75 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в 100 мл смеси насыщенный раствор гидрокарбоната натрия/лед и экстрагировали с помощью iPrOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол 1/1 (2×), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали темное масло (50 мг), которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода) и получали искомое соединение (16 мг, 27 мкмоля; 35%) в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 600,3 [M+H]⁺.

Пример 420

(2S,4R)-N-(1-Цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид

Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорида с дихлорметаном состава 1:1 (5,44 мг, 6,66 мкмоля) в атмосфере аргона добавляли к раствору (2S,4R)-4-(4-бром-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамида (40 мг, 66,6 мкмоля; соединение примера 419d), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (16,6 мг, 79,9 мкмоля, регистрационный № CAS 847818-74-0) и карбоната натрия (19,1 мг, 180 мкмоля) в ДМФ (2 мл) и воде (109 мкл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3,5 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в смесь насыщенный раствор гидрокарбонат натрия (20 мл)/лед (20 мл) и экстрагировали с помощью iPrOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали смесью вода со льдом/рассол (2×), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и получали темное масло (48 мг), которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeCN/вода) и получали искомое соединение (24 мг, 30 мкмоля; 45%) в виде светло-коричневого масла. МС (ИЭР): m/z = 602,2 [M+H]⁺.

Пример 421

(1-Цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Соединение примера 417 (44 мг, 84,4 мкмоля, 1,00 экв.) растворяли в ТГФ (1 мл). Добавляли диизопропиламин (9,39 мг, 13,2 мкл, 92,8 мкмоля, 1,1 экв.) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (21,5 мг, 13,4 мкл, 92,8 мкмоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. и получали 8 мг (16%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 603,1 [М+Н]⁺.

Пример 422

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 111 мг (74%) светло-коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 530,1 [М+Н]⁺.

Пример 423

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 409b, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-меркаптопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 409а) вводили в реакцию с циклопропилметилбромидом (регистрационный № CAS 7051-34-5) и получали искомое соединение в виде бесцветной жидкости. МС (ИЭР): m/z = 316,2 [М+Н]⁺.

b) 1-Трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 409с, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты окисляли с помощью МХПБК и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества.

c) 1-Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 333,6 [M+H]⁺.

d) Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 399,6 [М+Н]⁺.

e) (1-Цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 409f, трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z = 299,2 [М+Н]⁺.

f) (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (1-цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислотой (регистрационный № CAS 277756-46-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 434,6 [М+Н]⁺.

Пример 424

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (1-цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 423е) вводили в реакцию с 1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбоновой кислотой (регистрационный № CAS 72934-37-3) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 476,0 [M+H]⁺.

Пример 425

(2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-фторфенил)-циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 215 с использованием соединения примера 42 в виде свободного основания (100 мг) в качестве исходного вещества и получали 141 мг (97%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 512,3 [М+Н]⁺.

Пример 426

(28,4R)-1-(1-(4-Бромфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 91 мг (56%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 578,0 [М+Н]⁺.

Пример 427

(2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 127 мг (79%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,2 [M+H]⁺.

Пример 428

(2S,4R)-1-(1-(3-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 113 мг (75%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 532,1 [М+Н]⁺.

Пример 429

(2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 148 мг (92%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,2 [M+H]⁺.

Пример 430

(2S,4R)-1-(2-(4-Хлорфенил)пропаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид [эпимеры 1:12]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 15 мг (10,2%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,2 [M+H]⁺.

Пример 431

(2S,4R)-1-(2-(4-Хлорфенил)пропаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид [эпимеры 4:1]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 72 мг (49%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,2 [М+Н]⁺.

Пример 432

(2S,4R)-1-(2-(4-Хлорфенил)-3-метилбутаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид [эпимеры 1:1]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 100 мг (64,4%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 548,2 [М+Н]⁺.

Пример 433

Трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-4-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 21 мг (11%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 619,2 [М+Н]⁺.

Пример 434

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты [эпимеры 4:3]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 16 мг (10%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 591,1 [M+H]⁺.

Пример 435

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты [эпимеры 1:2]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 75 мг (45%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 591,1 [M+H]⁺.

Пример 436

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты [1 эпимер]

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 41 мг (25%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 591,1 [М+Н]⁺.

Пример 437

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 98 мг (60%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 576,0 [М+Н]⁺.

Пример 438

(2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 141 мг (97%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 512,3 [M+H]⁺.

Пример 439

(2S,4R)-1-(1-(4-Хлор-2-фторфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 92 мг (59%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 440

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (1-цианоциклопропил)-амидтрифторацетат (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 409f) вводили в реакцию с 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислотой (регистрационный № CAS 277756-46-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 394,2 [М+Н]⁺.

Пример 441

(2S,4R,5S)-5-(4-Трет-бутилфенил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)-2-(2-(фенилсульфонил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

a) (Е)-Этил-2-(4-трет-бутилбензилиденамино)ацетат

К суспензии гидрохлорида этилового эфира глицина (2,4 г, 17 ммоля; регистрационный № CAS 623-33-6) и дигидрата сульфата магния (4,8 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (2,4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутилбензальдегид (2,5 г, 15,4 ммоля; регистрационный № CAS 939-97-9) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь промывали водой (2×100 мл) и рассолом (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (3,41 г, 15,3 ммоля; 90%) в виде желтой жидкости, которая была достаточно чистой для использования на следующей стадии реакции. МС (ИЭР): m/z = 248,3 [М+Н]⁺.

b) этиловый эфир 4-бензолсульфонил-2-(2-бензолсульфонилэтил)-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору (Е)-этил-2-(4-трет-бутилбензилиденамино)ацетата (226 мг, 914 мкмоля) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли бромид лития (119 мг, 1,37 ммоля), триэтиламин (191 мкл, 1,37 ммоля) и фенилвинилсульфон (154 мг, 914 мкмоля; регистрационный № CAS 5535-48-8). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Добавляли iPrOAc (50 мл) и воду со льдом (40 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, iPrOAc/н-гептан) и получали искомое соединение (37 мг, 64 мкмоля; 7%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 584,2 [М+Н]⁺.

c) 4-Бензолсульфонил-2-(2-бензолсульфонилэтил)-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 4-бензолсульфонил-2-(2-бензолсульфонилэтил)-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 556,2 [M+H]⁺.

d) (2S,4R,5S)-5-(4-Трет-бутилфенил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)-2-(2-(фенилсульфонил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 4-бензолсульфонил-2-(2-бензолсульфонилэтил)-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали смесь искомого соединения и его энантиомера в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 620,2 [М+Н]⁺.

Пример 442

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 84 мг (55%) белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 540,2 [М-Н]^-.

Пример 443

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 36 мг (23%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 566,0 [М-Н]^-.

Пример 444

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 96 мг (65%) почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,1 [М-Н]^-.

Пример 445

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Трифторацетат метилового эфира (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 409f, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 423с) вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой и получали искомое соединение в виде желтой жидкости.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, трифторацетат метилового эфира (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 332,2 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192г, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 348,4 [M+H]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с бензилгидразином (регистрационный № CAS 555-96-4) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 418,2 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-1-(2-Бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 404,2 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 468,0 [М+Н]⁺.

Пример 446

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 92 мг (59%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 548,1 [М-Н]^-.

Пример 447

(1-Цианоциклопропил)-амид 4-бензолсульфонил-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 5-(4-трет-бутилфенил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

При перемешивании к раствору (Е)-этил-2-(4-трет-бутилбензилиденамино)ацетата (226 мг, 914 мкмоля; соединение примера 441а) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли бромид лития (119 мг, 1,37 ммоля), триэтиламин (191 мкл, 1,37 ммоля) и фенилвинилсульфон (154 мг, 914 мкмоля; регистрационный № CAS 5535-48-8). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Добавляли iPrOAc (50 мл) и воду со льдом (40 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали желтое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, iPrOAc/н-гептан), и получали искомое соединение (56 мг, 73 мкмоля; 8%) в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 416,2 [M+H]⁺.

b) 5-(4-Трет-бутилфенил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, этиловый эфир 5-(4-трет-бутилфенил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 388,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид 4-бензолсульфонил-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, 5-(4-трет-бутилфенил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 452,2 [M+H]⁺.

Пример 448

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Трифторацетат метилового эфира (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 409f, 1-трет-бутиловый эфир,2-метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 409с) вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192f, трифторацетат метилового эфира (2S,4R)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с трет-бутилацетоацетатом в присутствии триэтиламина и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 292,2 [М+Н]⁺.

c) Метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192г, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с реагентом Лавессона и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 308,4 [М+Н]⁺.

d) Метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-(2-фенилэтил)гидразином (регистрационный № CAS 51-71-8) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 392,6 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-4-Метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 378,0 [М+Н]⁺.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 442,6 [М+Н]⁺.

Пример 449

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 448с) вводили в реакцию с бензилгидразином (регистрационный № CAS 555-96-4) и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 378,5 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 364,3 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 428,2 [M+H]⁺.

Пример 450

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

a) Синтез 1-трет-бутилового эфира,2-метилового эфира (2S,4R)-4-(2-фторбензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

Искомое соединение получали в соответствии с методиками, описанными в примере 120 а-с), и получали 8,1 г (92%) бесцветной смолы. МС (ИЭР): m/z = 388,1 [M+H]⁺.

b) Синтез 1-трет-бутилового эфира,2-этилового эфира (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

В круглодонной колбе объемом 50 мл гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (434 мг, 10,8 ммоля, 1,4 экв.), объединяли с ДМФ (20,00 мл) и получали белую суспензию. Медленно добавляли проп-2-ен-1-ол (630 мг, 739 мкл, 10,8 ммоля, 1,4 экв.) (осторожно: образование газа и выделение тепла!). Светло-желтую жидкую суспензию добавляли к раствору соединения примера 450а) (3 г, 7,74 ммоля, 1,00 экв.) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь выпаривали, затем к остатку добавляли 150 мл AcOEt (150 мл) и воду (40 мл). Наблюдали переэтерификацию этилового эфира (по данным ЖХ/МС). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 25 до 60% EtOAc в гексанах) и получали искомое соединение (1,3 г; 38%) в виде бесцветного смолообразного вещества. МС (ИЭР): m/z = 440,2 [M+H]⁺, 340,1 [M+H-Boc]⁺.

c) Синтез 1-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение примера 450b) (1,48 г, 3,37 ммоля, 1,00 экв.), объединяли с тетрагидрофураном (8 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли гидроксид лития (129 мг, 5,39 ммоля, 1,6 экв.) в воде (4,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Значение рН реакционной смеси доводили до = 2-3 0,5 н. водным раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,36 г; 98%) в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 410,1 [М-Н]^-.

d) Синтез трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты

В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение примера 450с) (1,363 г, 3,31 ммоля, 1,00 экв.), объединяли с ацетонитрилом (15 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли HATU (2,52 г, 6,63 ммоля, 2,0 экв.) и ДИПЭА (856 мг, 1,16 мл, 6,63 ммоля, 2,0 экв.). Цвет раствора становился желтым. Добавляли 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорид (471 мг, 3,98 ммоля, 1,2 экв.) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии и получали искомое соединение (1,26 г; 80%) в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 476,1 [М+Н]⁺.

Пример 451

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 211 с использованием соединения с регистрационным № CAS 49640-66-6 в качестве исходного вещества и получали 25 мг (19%) светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 584,1 [М+Н]⁺.

Пример 452

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 с использованием соединения с регистрационным № CAS 49640-66-6 в качестве исходного вещества и получали 59 мг (51%) почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 452,1 [М+Н]⁺.

Пример 453

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

В круглодонной колбе объемом 10 мл объединяли соединение примера 450 (0,6 г, 1,26 ммоля, 1,00 экв.) и муравьиную кислоту (1,74 г, 1,45 мл, 37,9 ммоля, 30 экв.) и получали светло-желтый раствор. Реакционную смесь нагревали при 22°С и перемешивали в течение 18 ч. Охлажденным льдом 10% водным раствором Na₂CO₃ (2 мл) значение рН реакционной смеси осторожно устанавливали равным 8 и экстрагировали с помощью EtOAc (1×35 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали и получали искомое соединение (460 мг; 97%) в виде бесцветного вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 376,1 [M+H]⁺.

Пример 454

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, трифторацетат метилового эфира (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445а) вводили в реакцию с 1-метил-циклопропанкарбоновой кислотой (регистрационный № CAS 6914-76-7) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 330,0 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-4-Циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 380,0 [М+Н]⁺.

Пример 455

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-аллиламино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

а) Синтез метилового эфира (R)-аллиламино-(4-хлорфенил)-уксусной кислоты

В круглодонной колбе объемом 25 мл (R)-метил-2-амино-2-(4-хлорфенил)ацетатгидрохлорид (1,000 г, 4,24 ммоля, 1,00 экв.) и 3-бромпроп-1-ен (564 мг, 394 мкл, 4,66 ммоля, 1,1 экв.) объединяли с дихлорметаном (10,0 мл) и получали светло-желтый раствор. Реакционную смесь нагревали при 22°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 25 до 60% EtOAc в гексанах) и получали искомое соединение (331 мг; 33%) в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 376,1 [М+Н]⁺.

b) Синтез (R)-аллиламино-(4-хлорфенил)-уксусной кислоты

В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение примера 455а) (0,33 г, 1,38 ммоля, 1,00 экв.) объединяли с тетрагидрофураном (1,6 мл) и получали желтый раствор. Добавляли гидроксид лития (52,8 мг, 2,2 ммоля, 1,6 экв.) в воде (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. значение рН реакционной смеси доводили до = 2-3 0,5 н. водным раствором HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2×25 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Водный слой концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (300 мг; 97%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 226,2 [М+Н]⁺.

c) Синтез (1-цианоциклопропил)-амида (2S,4R)-1-[(R)-2-аллиламино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

В круглодонной колбе объемом 10 мл соединение примера 453 (83,2 мг, 222 мкмоля, 1,00 экв.) объединяли с ДМФ (1,00 мл) и получали светло-желтый раствор. Добавляли HATU (169 мг, 443 мкмоля, 2,0 экв.) и ДИПЭА (57,3 мг, 77,4 мкл, 443 мкмоля, 2,0 экв.). Цвет раствора становился желтым. Добавляли соединение примера 455b) (65,0 мг, 288 мкмоля, 1,3 экв.) и 2,0 экв. ДИПЭА (77,4 мкл, 443 мкмоля) и перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (60 мг; 46%) в виде светло-желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 583,2 [M+H]⁺.

Пример 456

(2S,4R)-4-(2-Хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 385b) вводили в реакцию с 3,3-дифторазетидингидрохлоридом (регистрационный № CAS 288315-03-7) в ацетонитриле при 90°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 579,3 [М+Н]⁺.

Пример 457

(2S,4R)-1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид

а) (1S,4S)-5-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он

1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (8,58 г) и диметилформамид (136 мг) суспендировали в толуол (20 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры затем в течение 10 мин по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (5,25 г) в толуоле (6,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. При 0-5°С к реакционной смеси добавляли (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-онметансульфонат (регистрационный № CAS: 769167-53-5; 8 г) и тетрагидрофуран (13,2 мл), затем по каплям добавляли триэтиламин (14,5 г). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Добавляли водный раствор лимонной кислоты (10%, 30 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь кристаллизовали из смеси дихлорметана, этилацетата и гептана и получали 10,6 г (95%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 292,07 [М+Н]⁺.

b) (2S,4S)-1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Смесь (1S,4S)-5-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-она (пример 457а; 10,578 г), 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (5,94 г), 2-этилгексаноата натрия (9,44 г) в воде (54 мл) перемешивали при 52-54°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 36 мл тетрагидрофурана. Добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1,9 мл) и хлорид натрия (18,09 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь кристаллизовали из смеси этилацетата и гептана и получали 11,94 г (88%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 374,12 [M+H]⁺.

c) (3S,5S)-1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-5-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-3-илбензолсульфонат

К раствору (2S,4S)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида (пример 457b; 5 г) в тетрагидрофуране (22 мл) при 0-5°С в течение 5 мин добавляли бензолсульфонилхлорид (2,89 г, 2,1 мл, 16,2 ммоля, 1,21 экв.), диметиламинопиридин (88,7 мг) и триэтиламин (2,41 г). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 15 мин, затем при 22°С в течение 22 ч. При 0-5°С добавляли воду (6,7 мл) и метанол (15,6 мл) и смесь концентрировали в вакууме и получали смолу. Эту смолу промывали метанолом и сушили в вакууме и получали 6,82 г (99%) искомого соединения в виде светло-коричневого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 531,15 [M+NH₄]⁺.

d) (2S,4R)-1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилтио)пирролидин-2-карбоксамид

К суспензии (3S,5S)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-5-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-3-илбензолсульфоната (пример 457 с; 200 мг) и карбоната калия (134 мг) в диметилацетамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли тетрагидрофуран (1,2 мл) и бензолтиол (50,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 20 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (184 мг; 89%). МС (ИЭР): m/z = 466,13 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-1-(1-(4-Хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид

К суспензии оксона (873 мг) в метаноле (0,7 мл) и воде (0,2 мл) при 10-15°С в течение 45 мин добавляли раствор (2S,4R)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилтио)пирролидин-2-карбоксамида (пример 457d, 147 мг) в метаноле (0,5 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали метанолом. Добавляли воду (2 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме (50°С, 150-80 мбар). Водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и объединенные органические слои промывали водным раствором метабисульфита натрия (10% мас./мас.), водным раствором гидрокарбоната калия (1М) и рассолом затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали через слой силикагеля. Слой промывали метил-трет-бутиловым эфиром, фильтрат концентрировали в вакууме и получали 42 мг (30%) искомого соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 498,12 [М+Н]⁺.

Пример 458

(2S,4R)-4-(Бензилсульфонил)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

a) (2S,4R)-4-(Бензилтио)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 457d) с использованием (3S,5S)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-5-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-3-илбензолсульфоната (пример 457, стадия 3; 200 мг) и фенилметантиола (57 мг) и получали 109 мг (53%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 480,15 [М-Н]^-.

b) (2S,4R)-4-(Бензилсульфонил)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 457е) с использованием (2S,4R)-4-(бензилтио)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида (пример 458, стадия 1; 96 мг) и получали 50 мг (55%) белой смолы. МС (ИЭР): m/z = 512,14 [М+Н]⁺.

Пример 459

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-йодфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 и получали 112 мг (64%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 624,1 [M+H]⁺.

Пример 460

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения примера 461 и получали 22 мг (11%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 596,2 [M+H]⁺.

Пример 461

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Синтез 1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбонитрила

2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)ацетонитрил (1 г, 4,9 ммоля, 1,00 экв.) растворяли в толуоле (4 мл). К полученной суспензии добавляли 1,2-дибромэтан (1,38 г, 634 мкл, 7,35 ммоля, 1,50 экв.), водный раствор NaOH (4,31 мл, 12,5 М; 53,9 ммоля, 11,0 экв.) и тетрабутилбромид аммония (348 мг, 1,08 ммоля, 0,22 экв.) и энергично перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью AcOEt. Органический раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, затем рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, от 0 до 50% EtOAc в гептане) и получали соединение примера 461а) (1,13 г; 100%) в виде почти белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) δ [част./млн]: 7,51 (1 протон, d, 6,7 Гц); 7,16 (1, протон, d; 8,9 Гц); 1,76-1,80 (2 протона, m); 1,31-1,36 (2 протона, m)

b) Синтез 1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбоновой кислоты и 1-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-циклопропанкарбоновой кислоты (смесь 1:1)

1-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)циклопропанкарбонитрил (1,13 г, 4,91 ммоля, 1,00 экв.) растворяли в метаноле (2,5 мл). Добавляли 9 н. водный раствор NaOH (10 мл, 90,0 ммоля, 18,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Реакционную смесь подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 1:1 смесь искомых соединений.

F-производное: ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) δ [част./млн]: 11,15 (широкий, 1 протон); 7,43 (1 протон, d, 6,86 Гц); 7,10 (d; 1 протон, 9,29 Гц); 1,78-1,82 (2 протона, m); 1,23-1,29 (2 протона, m)

метоксипроизводное: ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 250 МГц) δ [част./млн]: 11,15 (широкий, 1 протон); 7,38 (1 протон, s); 6,85 (s; 1 протон); 3,88 (s, 3 протона); 1,78-1,82 (2 протона, m); 1,23-1,29 (2 протона, m)

с) (1-Цианоциклопропил)-амид 2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 425 с использованием смеси, полученной в примере 461b), в качестве исходного вещества и получали 42 мг (21%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 586,0 [М+H]⁺.

Пример 462

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 448с) вводили в реакцию с 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 432,0 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-Метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 418,4 [М+Н]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 482,4 [М+Н]⁺.

Пример 463

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 448с) вводили в реакцию с (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразином (регистрационный № CAS 700811-29-6) и получали искомое соединение.

b) (2S,4R)-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 449,6 [М+Н]⁺.

Пример 464

(2S,4R)-4-(2-Хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

a) (2S,4R)-Метил-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат

По методике, аналогичной описанной в примере 192г, (2S,4R)-метил-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-оксобутаноил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 375b) вводили в реакцию с реагентом Лавессона (регистрационный № CAS 19172-47-5) и получали искомое соединение в виде оранжевого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 421,9 [М+Н]⁺.

b) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)-гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 116312-69-7) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 486,2 [М+Н]⁺.

c) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 472,1 [М+Н]⁺.

d) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 536,1 [М+Н]⁺.

e) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид вводили в реакцию с 3,3-дифторазетидингидрохлоридом (регистрационный № CAS 288315-03-7) в ацетонитриле при 90°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 609,2 [М+Н]⁺.

Пример 465

(2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)гидразин-2,2,2-трифторацетатом (регистрационный № CAS 693287-87-5) и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 484,1 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 470,0 [М+Н]⁺.

c) (2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 534,1 [М+Н]⁺.

Пример 466

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 448с) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтилгидразином (регистрационный № CAS 5042-30-8) и получали искомое соединение. МС (ИЭР): m/z = 370,4 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-Метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 356,3 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 420,0 [М+Н]⁺.

Пример 467

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445с) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтилгидразином (регистрационный № CAS 5042-30-8) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 409,9 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-Циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 396,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 460,0 [М+Н]⁺.

Пример 468

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445с) вводили в реакцию с (2-хлорпиридин-4-ил)-гидразином (регистрационный № CAS 700811-29-6) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 439,4 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-1-[2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 425,0 [М+Н]⁺.

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 489,0 [М+Н]⁺.

Пример 469

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445с) вводили в реакцию с 4-(трифторметил)фенилгидразином (регистрационный № CAS 368-90-1) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,6 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-Циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 458,0 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 522,0 [М+Н]⁺.

Пример 470

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445с) вводили в реакцию с 1-(2-фенилэтил)гидразином (регистрационный № CAS 51-71-8) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 432,6 [M+H]⁺.

b) (2S,4R)-4-Циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 417,6 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 482,7 [М+Н]⁺.

Пример 471

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, метиловый эфир (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(3-оксотиобутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 445с) вводили в реакцию с циклобутилгидразином (регистрационный № CAS 742673-64-9) и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 382,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-1-(2-Циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 367,2 [М+Н]⁺.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 381,8 [M+H]⁺.

Пример 472

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромнафталин-1-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (4-бромнафталин-1-ил)-уксусной кислоты

К раствору 2-(нафталин-1-ил)уксусной кислоты (2 г) в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре добавляли бром (1,7 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры в течение выходных дней (при перемешивании образовывались кристаллы). Реакционную смесь разбавляли водой и кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили и получали 2,5 г неочищенной смеси, содержащей (4-бромнафталин-1-ил)-уксусную кислоту в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору этого твердого вещества (2,5 г) диметиламинопиридина (86,4 мг) и триэтиламина (787 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли метилхлорформиат (668 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, хлористоводородной кислотой (0,1 н.) и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и затем дополнительно очищали с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ на Reprosil Chiral-NR и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (669 мг; 23%). МС (ИЭР): m/z = 278 [М+Н]⁺.

b) 1-(4-Бромнафталин-1-ил)-циклопропанкарбоновая кислота

К раствору метилового эфира (4-бромнафталин-1-ил)-уксусной кислоты (пример 472а), 687 мг) в тетрагидрофуране (13 мл) и гексаметилфосфорамиде (1,3 мл) при -78°С в течение 5 мин добавляли раствор диизопропиламида лития (2М, 2,71 мл) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Быстро добавляли 1,2-дибромэтан (695 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенную смесь, содержащую метиловый эфир 4-бром-2-(4-бромнафталин-1-ил)-масляной кислоты. Это неочищенное вещество растворяли в тетрагидрофуране (13 мл) при комнатной температуре и добавляли карбонат калия (692 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, концентрировали в вакууме, подвергали распределению между этилацетатом и хлористоводородной кислотой (0,1 н.). Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (215 мг; 30%). МС (ИЭР): m/z = 290 [М-Н]^-.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромнафталин-1-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 15 (112 мг) и 1-(4-бромнафталин- 1-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты (пример 472b) и получали 95 мг (53%) бесцветного полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 627,1 [М+Н]⁺.

Пример 473

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) 3-(4-Хлорфенокси)-дигидрофуран-2-он

Фторид цезия (7,6 г) добавляли к раствору 4-хлорфенола (1,29 г) в диметилформамиде (35 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 мин. Добавляли 3-бромдигидрофуран-2(3Н)-он (3,3 г) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (1,17 г; 55%). МС (ИЭР): m/z = 212 [M]⁺.

b) Метиловый эфир 2-(4-хлорфенокси)-4-гидроксимасляной кислоты

3-(4-Хлорфенокси)дигидрофуран-2(3Н)-он, (пример 473а), 1,136 г), йод (30,0 мг) и метанол (28,9 мл) перемешивали при 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Избыток йода удаляли путем добавления водного раствора сульфита натрия (10% мас./мас., 15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (433 мг; 33%). МС (ИЭР): m/z = 244 [М]⁺.

c) Метиловый эфир 2-(4-хлорфенокси)-4-(толуол-4-сульфонилокси)-масляной кислоты

К раствору метилового эфира 2-(4-хлорфенокси)-4-гидроксимасляной кислоты (пример 473b), 0,225 г) в дихлорметане (1,88 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (116 мг) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (177 мг). Смесь перемешивали при 22°С в течение 48 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (169 мг; 46%). МС (ИЭР): m/z = 419 [M+NH₄]⁺.

d) Метиловый эфир 1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбоновой кислоты

Суспензию гидрида натрия в масле (55% мас./мас., 36,4 мг) при комнатной температуре добавляли к раствору метилового эфира 2-(4-хлорфенокси)-4-(толуол-4-сульфонилокси)-масляной кислоты (пример 473 с), 145 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2,27 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли воду. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Неочищенную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (56 мг; 68%). МС (ИЭР): m/z = 226 [M]⁺.

e) 1-(4-Хлорфенокси)-циклопропанкарбоновая кислота в форме литиевой соли

Смесь метилового эфира 1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбоновой кислоты (пример 473d), 51 мг) и моногидрата гидроксида лития (15,1 мг) в тетрагидрофуране (0,6 мл), воде (0,3 мл) и МеОН (0,2 мл) перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (49 мг; 99%). МС (ИЭР): m/z = 211,6 [М-Н]^-.

f) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Искомое соединение получали аналогично получению в примере 239 с использованием соединения примера 42 (75 мг) и 1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбоновой кислоты в форме литиевой соли (пример 473 стадия 5) и получали 31 мг (30%) белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 549,5 [M+H]⁺.

Пример 474

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-фенилпропил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с 1-(3-фенилпропил)гидразином (регистрационный № CAS 3381-02-0) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 502,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 486,2 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-фенилпропил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(3-фенилпропил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновМ вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого полужидкого вещества. МС (ИЭР): m/z = 552,2 [М+Н]⁺.

Пример 475

Формиат 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-этил)-морфолин-4-ия

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с 4-(2-гидразиноэтил)морфолином (регистрационный № CAS 2154-24-7) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 497,3 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 483,4 [М+Н]⁺.

c) Формиат 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-этил)-морфолин-4-ия

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием муравьиной кислоты в качестве соэлюента получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 545,2 [М-Н]^-.

Пример 476

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) (2S,4R)-Метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксилат

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с 5-(гидразинилметил)-1-метил-1H-имидазолом (регистрационный № CAS 887592-51-0) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 478,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксилат лития

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксилат омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 462,1 [М-Н]^-.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксилат лития вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 528,2 [М+Н]⁺.

Пример 477

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с циклогексилгидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 24214-73-1) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 466,2 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 450,0 [М-Н]^-.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 516,3 [М+Н]⁺.

Пример 478

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 253с) вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)гидразингидрохлоридом (регистрационный № CAS 194543-22-1) и получали искомое соединение в виде оранжевого масла. МС (ИЭР): m/z = 468,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 453,8 [M+H]⁺.

с) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 518,2 [М+Н]⁺.

Пример 479

(2S,4R)-4-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-N-(1-цианоциклопропил)-1-[1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил]-L-пролинамид

К охлажденному льдом раствору (2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамида (20 мг, 37,4 мкмоля; соединение примера 465с) в дихлорметане (0,4 мл) добавляли МХПБК (5,45 мг, 77,9 мкмоля). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Дополнительно добавляли МХПБК (5,45 мг, 77,9 мкмоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Добавляли МХПБК (5,45 мг, 77,9 мкмоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды, выливали в 25 мл водного раствора сульфита натрия и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×25 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и получали 15 мг бесцветного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, дихлорметан/МеОН) и получали искомое соединение (2 мг, 3,4 мкмоля; 9%) в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 518,2 [М+Н]⁺.

Пример 480

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 385b) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтанолом (регистрационный № CAS 75-89-8 99) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 586,0 [М+Н]⁺.

Пример 481

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 464d) вводили в реакцию с 1-трет-бутилпиперазином (регистрационный № CAS 38216-72-7) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 658,4 [М+Н]⁺.

Пример 482

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 464d) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтанолом (регистрационный № CAS 75-89-899) и получали искомое соединение после очистки с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 616,1 [М+Н]⁺.

Пример 483

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 192h, (2S,4R)-метил-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-оксобутантиоил)пирролидин-2-карбоксилат (пример 464а) вводили в реакцию с 2-фенетилгидразинсульфатом (регистрационный № CAS 56-51-4) и получали искомое соединение в виде желтого масла. МС (ИЭР): m/z = 506,1 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-фенетил- 1H-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 492,1 [M+H]⁺.

c) (2S,4R)-4-(2-Хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 556,2 [М+Н]⁺.

d) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 389, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид вводили в реакцию с 3,3-дифторазетидингидрохлоридом (регистрационный № CAS 288315-03-7) в ацетонитриле при 90°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 629,2 [М+Н]⁺.

Пример 484

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 484с) вводили в реакцию с 2,2,2-трифторэтанолом (регистрационный № CAS 75-89-899) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 636,2 [М+Н]⁺.

Пример 485

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 484с) вводили в реакцию с 1-трет-бутилпиперазином (регистрационный № CAS 38216-72-7) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 678,3 [М+Н]⁺.

Пример 486

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

a) Метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 335а, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 253а) вводили в реакцию с 3,5-дихлор-[1,2,4]тиадиазолом (регистрационный № CAS 2254-88-8) в качающемся реакторе при 55°С в течение 48 ч и получали искомое соединение в виде красного масла. МС (ИЭР): m/z = 422,0 [М+Н]⁺.

b) (2S,4R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 253е, метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты омыляли в присутствии гидроксида лития и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z = 406,0 [М-Н]^-.

c) (1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 472,0 [М+Н]⁺.

Пример 487

(1-Цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

Пример 488

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 464d) вводили в реакцию с 2-метоксиэтанолом (регистрационный № CAS 109-86-4) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 592,2 [M+H]⁺.

Пример 489

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 385b) вводили в реакцию с 2-метоксиэтанолом (регистрационный № CAS 109-86-4) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 562,2 [М+Н]⁺.

Пример 490

(1-Цианоциклопропил)-амид 2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 416, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (пример 464d) вводили в реакцию с пиразолом (регистрационный № CAS 288-11-9) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 584,2 [М+Н]⁺.

Пример 491

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 392, (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 385b) вводили в реакцию с пиразолом (регистрационный № CAS 288-11-9) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла. МС (ИЭР): m/z = 554,3 [М+Н]⁺.

Пример 492

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-фенетил-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (пример 484b) вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого вспененного вещества. МС (ИЭР): m/z = 556,2 [М+Н]⁺.

Пример 493

(1-Цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты

По методике, аналогичной описанной в примере 237, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (пример 464с) вводили в реакцию с 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлоридом (регистрационный № CAS 127946-77-4) в присутствии HATU и ДИЭА и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z = 536,1 [М+Н]⁺.

Пример 494

Исследование ингибирования фермента катепсина.

Ферментативную активность определяли по увеличению интенсивности флуоресценции, вызванной расщеплением пептидного субстрата, содержащего флуорофор, излучение которого потушено в интактном пептиде.

Буфер для исследования: 100 мМ фосфат калия рН 6,5, Na соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 5 мМ, Triton Х-100 0,001%, DDT 5 мМ.

Ферменты (все по 1 нМ): человека и мыши катепсин S, Cat К, Cat В, Cat L. Субстрат (20 мкМ): Z-Val-Val-Arg-AMC, кроме Cat К, для которого используют Z-Leu-Arg-AMC (оба выпускающиеся фирмой Bachem).

Z = бензилоксикарбонил.

АМС = 7-амино-4-метилкумарин.

Конечный объем: 100 мкл.

Длина волны возбуждения 360 нм, Длина волны испускания 465 нм.

Фермент добавляли разведенным соединениям в 96-луночных планшетах для микротитрования и реакцию начинали с субстратом. Испускание флуоресценции измеряли в течение 20 мин и за это время при отсутствии ингибитора наблюдается линейное увеличение интенсивности. IC₅₀ рассчитывают по стандартным методикам. Результаты, выраженные в мкМ, представлены в приведенной ниже таблице.

По данным этого исследования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями IC₅₀ для катепсина S, равными от 0,00001 до 100 мкМ, предпочтительно от 0,00001 до 50 мкМ, более предпочтительно от 0,00001 до 20 мкМ.

По данным этого исследования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями IC₅₀ для катепсина L, равными от 0,00001 до 200 мкМ, предпочтительно от 0,00001 до 100 мкМ, более предпочтительно от 0,00001 до 80 мкМ.

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
1	0,015	25	248	0,00055	54,675
2	0,0435	25	249	0,000255	25,81
3	0,011	25	250	0,000347	1,55
4	0,0052	16,5	251	0,00029	1,25
5	0,0008	9,7733	252	0,00175	25
6	0,0385	25	253	0,0011	1,3825
7	0,0027	25	254	0,00083	2,265
8	0,0007	25	255	0,00565	50
9	0,0006	25	256	0,00026	45,725
10	0,0007	25	257	0,000195	48,21
11	0,03	25	258	0,00019	58,04
12	0,018	42,23	259	0,00019	79,525
13	0,0465	25	260	0,000245	16,545
14	0,0032	25	261	0,012	27,04
15	0,0045	4,925	262	0,0044	28,72
16	0,0132	25	263	0,00033	50
17	0,032	25	264	0,000495	8,38
18	0,0033	30,29	265	0,00135	2,05
19	0,0013	25	266	0,0013	22,14
20	0,001	25	267	0,0023	7,81
21	0,0008	40,79	268	0,00235	47,32
22	0,0005	25	269	0,0016	75,07
23	0,0009	25	270	0,000395	25
24	0,0026	25	271	0,00175	85,59
25	0,0023	25	272	0,0006	17,1
26	0,0028	25	273	0,00029	0,00806
27	0,0022	25	274	0,000935	9,135
28	0,0015	25	275	0,00038	2,685
29	0,0008	39,86	276	0,000392	9,4325
30	0,003	25	277	0,00014	0,445
31	0,002	25	278	0,000003	2,75

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
32	0,005	25	279	0,00002	1,31
33	0,6752	25	280	0,0245	46,54
34	0,7656	25	281	0,00028	0,145
35	4,0976	25	282	0,00024	0,27
36	0,0005	1,275	283	0,00012	0,024
37	1,03	25	284	0,00007	0,463333
38	0,005	25	285	0,000227	2,6
39	0,0022	50,21	286	0,015	50
40	0,0052	41,41	287	0,000175	3,165
41	0,0312	25	288	0,00008	3,48
42	0,005	9,43	289	0,000385	35,095
43	0,0022	25	290	0,00013	1,6
44	0,1515	25	291	0,014667	50
45	0,3783	25	292	0,000157	4,13
46	0,2078	25	293	0,00018	1,4
47	0,0014		294	0,000353	7,835
48	0,235	25	295	0,00003	0,925
49	0,0018	6,92	296	0,000123	1,183333
50	0,0044	8,77	297	0,00008	1,336667
51	0,026	25	298	0,00022	1,58
52	0,014	25	299	0,00017	1,176667
53	0,0052	25	300	0,000885	50,74
54	0,21	5,34	301	0,00012	1,535
55	0,0148	25	302	0,00003	0,575
56	0,0427	25	303	0,00003	1,485
57	0,0143	16,9767	304	0,000445	0,805
58	0,0016	27,36	305	0,019667	50
59	0,0018	12,155	306	0,000555	64,47
60	0,0005	12,79	307	0,000205	52,125
61	0,0012	22,465	308	0,000745	25
62	0,0012	21,025	309	0,0365	25

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
63	0,1	25	310	0,00026	0,22
64	0,109	25	311	0,000155	0,745
65	0,0006	25	312	0,000195
66	0,0006	25	313	0,00046	1,39
67	0,0002	25	314	0,00037	1,68
68	0,0003	25	315	0,00039	2,5
69	0,0004	25	316	0,0003	5,236667
70	0,0016	25,175	317	0,02282	25
71	0,0005	25	318	0,000437	11,32333
72	0,0008	25	319	0,001433	40,82333
73	0,0127	25	320	0,0805	25
74	0,0066	25	321	0,068333	25
75	0,0008	6,7867	322	0,0003	28,48333
76	0,0014	8,8	323	0,00044	4,816667
77	0,0002	8,2533	324	0,00009
78	0,0185	25	325	0,00008
79	0,0014	29,715	326	0,00018
80	0,0008	9,7733	327	0,000175
81	0,0032	6,035	328	0,00016	0,13
82	0,0087	6,8	329	0,000115
83	0,0305	62,15	330	0,00008
84	0,055	25	331	0,00018	1,055
85	0,0094	25	332	0,000195	0,58
86	0,023	14,57	333	0,0019	7,985
87	0,0375	4,7167	334	0,78	25
88	0,275	25	335	0,000484	25
89	0,11	25	336	0,00033
90	0,0845	25	337	0,00165	13,04
91	0,12	25	338	0,375	25
92	0,041	61,72	339	0,0625	25
93	0,9655	25	340	0,000975	26,405

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
94	0,945	39,985	341	0,15	25
95	0,0076	25	342	0,00008	0,0495
96	0,0026	31,5433	343	0,099333	25
97	0,0024	22,79	344	0,00054	25
98	0,0011	15,6767	345	0,000915	70,28
99	0,0026	25	346	0,000101	0,0285
100	0,0077	25	347	0,000855	0,06
101	0,0067	25	348	0,00017	0,051
102	0,0036	25	349	0,00003	0,22
103	0,0016	25	350	0,00006	0,26
104	0,0002	25	351	0,0195	25
105	0,0003	25	352	0,00025	7,225
106	0,0004	25	353	0,00099	13,475
107	0,025	16,64	354	0,000175	25
108	0,0058	47,705	355	2,45	25
109	0,0127	25	356	0,00006	31,77
110	0,0605	25	357	0,0175	25
111	0,0007	25	358	0,0005	25
112	0,0008	25	359	0,00067	1,05
113	3,135	25	360	0,000185	1,1825
114	3,505	25	361	0,00002	0,995
115	0,048	3,47	362	0,38	25
116	0,0355	25	363	0,0015	10,775
117	0,0865	25	364	0,295	25
118	0,0009	25	365	0,24	25
119	0,0071	25	366	0,000327	25
120	0,0028	25	367	0,001567	25
121	0,0041	23,695	368	0,00021	0,266667
122	0,0094	23,815	369	0,00007	0,026333
123	2,61	25	370	0,00007	0,021667
124	0,0125	25	371	0,00008	0,026333

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
125	0,195	25	372	0,00008	0,044333
126	1,25	25	373	0,00008	0,042667
127	0,002	5,995	374	0,00007	0,050333
128	0,0014	17,3	375	0,00029	5,37
129	0,008	20,42	376	0,000657	1,756667
130	0,0024	25	377	0,00024	0,293333
131	0,0009	33,93	378	0,0001	0,2
132	0,0038	34,955	379	0,00175	2,71
133	0,0009	23,36	380	0,00005	0,13
134	0,0062	25	381	0,000295	0,1015
135	0,0003	3,15	382	0,00004	0,068
136	0,0022	12,565	383	0,014	19,995
137	0,001	25	384	0,00005	0,1
138	0,0034	28,6	385	0,00054	6,46
139	0,0078	25	386	0,00175	4,025
140	0,0059	24,53	387	0,0067	52,455
141	0,0006	3,46	388	0,00048	35,61
142	0,0003	2,48	389	0,0002	8,06
143	0,0043	28,075	390	0,00083	0,12
144	0,0097	28,2033	391	0,00022	16,74
145	0,0006	11,755	392	0,00091	25
146	0,0064	25,5367	393	0,00375	25
147	0,0004	13,644	394	0,00295	25
148	0,016	25	395	0,155	25
149	0,0007	8,1033	396	0,00165	57,46
150	0,0017	27,9367	397	0,000435	7,2
151	0,0058	25	398	0,000555	18,805
152	0,0022	30,83	399	0,00098	>25
153	0,0025	43,98	400	0,0033	25
154	0,0018	6,63	401	0,00046	1,076667
155	0,0025	8,32	402	0,0014	25

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
156	0,0004	4,395	403	0,00049
157	0,0004	4,405	404	0,000405
158	0,12	25	405	0,000935	25
159	2,605	25	406	0,004	25
160	0,006	25	407	0,0385	25
161	0,0004	6,065	408	0,042	25
162	0,0235	25	409	2,53	25
163	0,0003	2,62	410	0,0048	29,71
164	0,0008	25	411	0,000525	0,55
165	0,1097	25	412	0,00275	0,785
166	0,0006	25	413	0,00031	1,095
167	0,0014	17,445	414	0,000295	5,45
168	0,0006	8,7975	415	0,000215	11,67
169	0,0004	7,585	416	0,000338	21,415
170	0,001	18,38	417	0,00245	0,0555
171	0,007	25	418	0,004	1,62
172	0,0004	8,93	419	0,000415	16,885
173	0,0059	27,33	420	0,000395	14,05
174	0,0033	41,5133	421	0,0115	4,955
175	0,00049	15,8733	422	0,00185	4,36
176	0,00098	35,825	423	1,47	25
177	0,00029	5,8333	424	0,41	25
178	0,00016	0,036	425	0,00026	0,335
179	0,00042	17,6333	426	0,00047	0,045
180	0,00047	21,37	427	0,00051	0,095
181	0,0037	16,4733	428	0,000415	0,335
182	0,0097	25	429	0,000365	0,46
183	0,00044	9,6682	430	0,00082	2,59
184	0,032	25	431	0,000875	0,13
185	0,0032	25	432	0,000595	0,115
186	0,0034	25	433	0,00195	0,945

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
187	0,0463	25	434	0,0012	3,44
188	0,0064	16,72	435	0,000535	0,525
189	0,665	25	436	0,00048	0,109
190	0,0015	5,1567	437	0,00145	0,335
191	0,107	25	438	0,00052	0,13
192	0,0005	43,74	439	0,000895	0,0295
193	0,0002	28,54	440	7,475	25
194	0,0004	16,585	441	0,0855	25
195	0,0036	25	442	0,000615	0,24
196	0,0003	41,39	443	0,000605	0,022
197	0,0009	19,0233	444	0,000895	0,26
198	0,027	25	445	0,725	25
199	0,0005	7,74	446	0,000275	0,0215
200	0,0467	25	447	6,13	25
201	0,0034	25	448	8,37	25
202	0,0001	0,606	449	10,47	25
203	0,0008	9,33	450	0,675	25
204	0,205	25	451	0,000758	6,375
205	0,0002	71,99	452	0,001168	7,925
206	0,0002	25	453	0,845	25
207	0,0003	25	454	1,665	25
208	0,0008	25	455	0,077	25
209	0,0002	25	456	0,000725	3,995
210	0,0004	25	457	34,01546	0,53
211	0,0003	63,862	458		61,855
212	0,0003	25	459	0,000505	0,0065
213	0,0004	7,9667	460	0,00585	0,0525
214	0,0005	11,26	461	0,000985	0,0225
215	0,0002	0,022	462	9,495	>25
216	0,0002	0,285	463	5,13	>25
217	0,0007	13,9567	464	0,00115	3,02

Пример	Катепсин S	Катепсин L	Пример	Катепсин S	Катепсин L
IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀
218	0,0004	14,5533	465	0,00305	2,74
219	0,0003	12,64	466	8,6	95% при 25 мкМ
220	0,0004	17,8	467	2,08	95% при 25 мкМ
221	0,13	25	468	0,5065	96% при 25 мкМ
222	0,0012	18,5967	469	0,84	97% при 25 мкМ
223	0,0001	0,045	470	2,795	94% при 25 мкМ
224	0,0002	1	471	3,69	96% при 25 мкМ
225	0,0012	18,28	472
226	0,0006	13,55	473	0,07	4,41
227	0,0006	15,5733	474	0,0024	1,54
228	0,0009	15,3767	475
229	0,014667	23,88333	476	0,0066	4,76
230	0,015333	14,83	477	0,0006	0,3185
231	0,0005	>25	478	0,0031	3,67
232	0,00021	12,76	479	0,00324	3,07
233	0,000465	21,095	480	0,00105	5,365
234	0,001567	25	481	0,0006	1,275
235	0,00095	0,55	482	0,000765	2,71
236	0,24	25	483	0,00134	0,521
237	0,000168	25	484	0,00331	1,547
238	0,00005	20,82	485	0,0009	0,275
239	0,00008	0,084	486	0,00085	21,95
240	0,00009	0,59	487
241	0,00033	31,82	488	0,0025	3,88
242	0,00475	1,43	489	0,00051	3,538
243	0,000455	12,275	490	0,00094	4,33
244	0,00315	5,9	491	0,000655	5,285
245	0,000168	39,165	492
246	0,000245	0,185	493
247	0,000385	3,44

Пример А

Соединение формулы (I) можно использовать общеизвестным образом в качестве активного ингредиента для приготовления таблеток следующего состава:

Для одной таблетки

Активный ингредиент	200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	155 мг
Кукурузный крахмал	25 мг
Тальк	25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	20 мг
	425 мг

Пример В

Соединение формулы (I) можно использовать общеизвестным образом в качестве активного ингредиента для приготовления капсул следующего состава:

Для одной капсулы

Активный ингредиент	100,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Лактоза	95,0 мг
Тальк	4,5 мг
Стеарат магния	0,5 мг
	220,0 мг

1. Соединение формулы (I)

в которой
R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил, галогенфенилциклоалкил, алкоксикарбониламиноциклоалкил, цианоалкилциклоалкил, галогенфенилалкил, пиридинилциклоалкил, аминоциклоалкилалкил, аминокарбонилфенилциклоалкил, галогеналкилоксифенилциклоалкил, алкилпиразолилфенилциклоалкил, бис(галогенфенил)алкил, фенилциклоалкил, алкилфенилциклоалкил, галогенфенилциклоалкил, галогенфенилдиоксолан, нафтилциклоалкил, галогенпиридинилциклоалкил, бензо[1,3]диоксолил, нафтилдиоксолан, галоген-1H-индазолил, галогенфенилгидроксиалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбониламино)алкил, алкилтиазолилциклоалкил, галогенпиримидинилалкил, (галогенфенил)(амино)алкил, (галогенфенил)(галогеналкиламино)алкил, галогеналкилпиразолилалкил, (галогенфенил)(алкоксикарбонилпиперидинил), (галогенфенил)(морфолинил)алкил, галогенфенилгалогеналкил, алкилфенилциклоалкил, гидроксиалкилциклоалкил, (галогенфенил)(алкениламино)алкил, алкоксигалогенфенилциклоалкил, галогеннафтилциклоалкил, галогенфенилоксициклоалкил, фенилтетрагидропиранил или R¹¹;
A обозначает -CH₂-, -CH₂CH₂-, карбонил, -C(O)O-, -SO₂- или отсутствует;
R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или фенилсульфонилалкил;
или A, R¹ и R² вместе образуют -CH₂CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-; -CH₂CH₂OCH₂- или -CH₂CH₂CH(CN)-;
R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил, фенилалкил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6H-пиридазинил, алкил-6-оксо-6H-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу, оксетанилоксигруппу, алкилпиразолил, галогенпиридинил, алкилпиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогенфенил, алкилкарбониламиноциклоалкилалкил, галогеналкилпиперазинил, алкиламиногруппу, алкоксиалкилпиперазинил, циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-a]пиразинил, 5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил, алкилимидазолил, азетидинил, циклоалкилпиперазинил, алкилимидазолил, алкоксиалкоксигруппу, имидазо[4,5-c]пиридинил, алкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-a]пиразинил, галогеназетидинил, пиримидинил и алкенилоксигруппу;
R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, алкилфенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;
R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкилоксигруппу, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилоксигруппу, фенил и фенилалкилоксигруппу;
или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и
R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, алкилоксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, нафтил, бифенил, галогеналкил-[1,3,4]тиадиазолил, алкоксикарбонилпиперидинил, галоген-[1,2,4]тиадиазолил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил, нитрогруппу, тиазолил, галогеналкилфенил, алкилфенил, фенил, алкилпиридинил, тетрагидропиранил, пиридазинил, циклоалкил, фенилалкил, оксазолил, алкоксифенил, хинолинил, алкилкарбониламинофенил, галогеналкоксигруппу, алкилсульфонил, фенилалкоксикарбонилпиперидинил, пиперидинил, тиопиранил, диоксотиопиранил, морфолинилалкил и алкилимидазолил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил или R¹¹;
A обозначает -CH₂-, -CH₂CH₂-, карбонил, -C(O)O-, -SO₂- или отсутствует;
R² обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил или фенилалкил;
или A, R¹ и R² вместе образуют -CH₂CH₂-, -CH₂CF₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂-;
R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галогеналкилоксигруппу, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6H-пиридазинил, алкил-6-оксо-6H-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галогеналкилпиперидинил, пиперидинилалкоксигруппу и оксетанилоксигруппу;
R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, фенил, галогенфенил, фенилоксигруппу или галогенфенилоксигруппу;
R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкилоксигруппу, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилоксигруппу, фенил и фенилалкилоксигруппу;
или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и
R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, галогеналкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, галогеналкилциклоалкил, фенилциклоалкил, галогенциклоалкил, фенилгалогеналкил или R¹¹, где R¹¹ является таким, как определено в п.1.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает водород, алкил, фторалкил, фенилфторалкил, алкоксигруппу, алкоксиметил, алкилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

5. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает водород, метил, этил, пропил, бутил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, трифторпропил, фенилтрифторэтил, метоксигруппу, пропилоксигруппу, бутилоксигруппу, метоксиметил, метилциклопропил, дифторциклопропил, трифторметилциклопропил, фенилциклопропил, хлорфенилциклопропил, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил или циклопентилоксигруппу.

6. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает трет-бутил, трифторметилциклопропил, метилциклопропил или хлорфенилциклопропил.

7. Соединение по п.1, в котором A обозначает -CH₂-, -CH₂CH₂-, карбонил или отсутствует.

8. Соединение по п.1, в котором A обозначает карбонил.

9. Соединение по п.1, в котором R² обозначает водород или алкил.

10. Соединение по п.1, в котором R² обозначает водород.

11. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гидроксиалкил, галоген, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6H-пиридазинил, алкил-6-оксо-6H-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

12. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, трифторметил, трифторэтилоксигруппу, трифторметоксигруппу, гидроксиметил, фтор, бром, хлор, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6H-пиридазинил, алкил-6-оксо-6H-пиридазинил, пиперазинил, N-алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксопирролидинил, оксооксазолидинил, морфолинил, оксоморфолинил, оксопиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, трифторметилпиперидинил, пиперидинилметоксигруппу и оксетанилоксигруппу.

13. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает фенил, содержащий 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, трифторэтилоксигруппу и пиразолил.

14. Соединение по п.1, в котором R³ обозначает дихлорфенил, (хлор)(пиразолил)фенил, (хлор)(трифторэтокси)фенил, (хлор)(трифторпропокси)фенил, трифторметилфенил, (трифторэтокси)(трифторметил)фенил или хлорфенил.

15. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает водород.

16. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает водород, алкил, циклоалкил или фенил.

17. Соединение по п.1, в котором R⁵ обозначает водород, метил, циклопропил или фенил.

18. Соединение по п.1, в котором R⁶ обозначает водород.

19. Соединение по п.1, в котором R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил или циклогексил.

20. Соединение по п.1, в котором R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.

21. Соединение по п.1, в котором R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, алкилпиридинил, алкилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, алкилпирролидинил, пиримидинил, галогеналкилпиримидинил, алкилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галогеналкил, галоген, алкоксигруппу, алкоксикарбонил, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галогенфенил, галогенпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

22. Соединение по п.1, в котором R¹¹ обозначает фенил, замещенный фенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил или замещенный пиразолил, где замещенный фенил и замещенный пиразолил представляют собой фенил и пиразолил, каждый из которых содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метил, фтор, метоксигруппу, метоксикарбонил, трифторметоксигруппу, трифторметил, хлорфенил, фторфенил, хлорпиридинил, оксодигидропиридинил и нитрогруппу.

23. Соединение по п.1, в котором R¹¹ обозначает фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, метоксикарбонилфенил, трифторметилфенил, нитрофенил, тетрагидропиранил, пиридинил, метилпиримидинил, трифторметилпиридинил, оксетанил, пирролидинил, метилпирролидинил, пиримидинил, трифторметилпиримидинил, метилпиперидинил, пиразолил, метилфенилпиразолил, хлорпиридинилметилпиразолил, хлорфенилметилпиразолил, фторфенилметилпиразолил или оксодигидропиридинилметилпиразолил.

24. Соединение, выбранное из группы, включающей:
цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-бензоилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(4-трифторметилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
циклопентиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
4-фторфениловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-фенетилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-метиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты; соль с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторэтил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-фторбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-циклогексанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-пропионилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-метоксиацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-оксетан-3-илпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-бензоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(4-фторбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(4-метилбензоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-циклогексанкарбонил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(пиридин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
циклопентиловый эфир (2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид 6-бензолсульфонил-2,2-дифтортетрагидропирролизин-7a-карбоновой кислоты;
цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7a-карбоновой кислоты;
цианометиламид 1-бензолсульфонил-6,6-дифтортетрагидропирролизин-7a-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианофенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианометилфенилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиридин-4-илметил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(цианофенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(цианометилфенилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[(цианодиметилметил)-карбамоил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклобутилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклогексилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклогексил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклобутил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-((S)-1-метилпирролидин-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пропионил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-этилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-гидроксиметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-[(цианоциклопропилметил)-карбамоил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2R,4S,5R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-5-(4-фторфенил)-2-изобутил-4-метансульфонилпирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S,5R)-4-бензолсульфонил-5-(4-фторфенил)-2-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-формил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6H-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бензимидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-[(2S,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбонил]-бензойной кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6H-пиридазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-фенилимидазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-оксо-2H-пиразин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-имидазол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-ацетил-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-фенил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид(2S,4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(4-метоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
цианометиламид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-нитрофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2-нитрофенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклобутанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-трифторметилбензоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-формилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-фторфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-циклопропанкарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[4-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-изобутирилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3,3,3-трифторпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(3-метилбутирил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

25. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-диметилпропионил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,2-диметилпропионил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

26. Соединение, выбранное из группы, включающей
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-хлорфенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-тиазол-2-ил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифторциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир {1-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-циклопропил}-карбаминовой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-цианоциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-фенилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2,2-дифтор-2-фенилацетил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
4-хлорфениловый эфир (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2′,4′-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-бензолсульфонил-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2′,4′-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-аминоциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-ацетиламиноциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2,2-бис-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-м-толил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-карбамоилфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R-)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-трифторметоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(3,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-пиридин-4-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(4-фенилтетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-{1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-циклопропанкарбонил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-диметиламинобензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(3-метилоксетан-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2,5-диметил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопентанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-фенилциклогексанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изопропил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-трифторметилфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(нафталин-2-сульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклогексанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(бифенил-4-сульфонил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиридазин-3-ил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(4-оксазол-5-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-азетидин-1-ил-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(3-бромфенил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-2Н-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-изобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-бифенил-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-нафталин-1-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксолан-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-1-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-нафталин-2-илциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-c]пиридин-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазо[4,5-с]пиридин-5-илбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-хинолин-4-ил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1-(3-трифторметилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-(2-трет-бутилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-[2-(3-ацетиламинофенил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-цианофенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-(тетрагидропиран-4-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[5-циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-[2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропилметил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 1-(3-трифторметоксифенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил]-бензолсульфонил}-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с муравьиной кислотой;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-бензолсульфонил]-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-имидазол-1-илбензолсульфонил)-1-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (6R,7aS)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-циано-тетрагидропирролизин-7a-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-трет-бутил-2-метил-2H-пиразол-3-карбонил)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-нафталин-1-ил-[1,3]диоксолан-2-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2R,4S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-циклопропил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-метансульфонилфенил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-1-ил]-3-метилпиразол-1-ил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(5-метил-2-пиперидин-4-ил-2H-пиразол-3-ил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-пиримидин-2-ил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(6-хлор-1H-индазол-3-карбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[(R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-метилтиазол-2-ил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(5-хлорпиримидин-2-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-амино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-(4-пиримидин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-фторфенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(1-(3-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(3-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(2-(4-хлорфенил)пропаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(2-(4-хлорфенил)пропаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
трет-бутил-4-(4-хлорфенил)-4-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-п-толилциклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R,5S)-5-(4-трет-бутилфенил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)-2-(2-(фенилсульфонил)этил)пирролидин-2-карбоксамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-ацетил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид 4-бензолсульфонил-5-(4-трет-бутилфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[(R)-2-аллиламино-2-(4-хлорфенил)-ацетил]-4-(2-аллилоксибензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-циклобутил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(бензилсульфонил)-1-(1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-йодфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-метансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[2-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-метил-2H-пиразол-3-ил]-4-циклопропилметансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-циклопропилметансульфонил-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-4-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-бромнафталин-1-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(4-хлорфенокси)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-4-(дифенилметансульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(4-бромфенилметансульфонил)-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-фенилметансульфонил]-1-[1-(4-хлорфенил)-циклопропанкарбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(2-циклогексил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(4R)-4-[(2-хлорфенил)сульфонил]-N-(1-цианоциклопропил)-1-[1-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]-L-пролинамид;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-[5-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-1-(5-метил-2-фенетил-2H-пиразол-3-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-(3-хлор-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(3-фенилпропил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты; и
(1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[5-метил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2H-пиразол-3-ил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

27. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

28. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

29. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

30. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

31. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

32. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-илбензолсульфонил)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

33. Соединение по любому из пп.1-26, которое представляет собой (1-цианоциклопропил)-амид (2S,4R)-1-(1-метилциклопропанкарбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты.

34. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R¹ обозначает водород, а A отсутствует, включающий
реакцию соединения формулы (Ia)

в присутствии реагента, удаляющего защитную группу аминогруппы;
где Y обозначает защитную группу аминогруппы, а R²-R⁶ являются такими, как определено в п.1.

35. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-33, включающий
реакцию соединения формулы (Ic)

в присутствии H₂N-CR⁵R⁶-CN;
в которой A, R¹-R⁶ являются такими, как определено в одном из пп.1-23.

36. Соединение по любому из пп.1-33, предназначенное для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью в качестве ингибиторов катепсина.

37. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов катепсина, содержащая соединение по одному из пп.1-33 и терапевтически инертный носитель.

38. Применение соединения по любому из пп.1-33 для приготовления лекарственных средств, ингибирующих фермент катепсина.

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний.

Пестицидные композиции // 2532470

Описываются новые гетероарил-N-арил-карбаматы общей формулы где: Ar1 - фенил, возможно замещенный C1-C6галогеналкилом или C1-C6галогеналкокси; Het - триазолил; Ar2 - фенил; X1 представляет собой О или S; X2 - О; R4 - Н или C1-C6алкил; n=0, 1 или 2; и R1, R2 и R3 независимо выбирают из Н, CN, C1-C6алкила, C1-С6галогеналкила, С3-С6циклоалкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C(=O)O(C1-C6алкил)а, фенила и Het-1, где Het-1 - 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из серы или кислорода, или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, и Het-1 может быть замещен F, Cl, C1-C6алкилом, C1-C6галогеналкилом или C1-C6алкокси, и способ борьбы с насекомыми-вредителями Lepidoptera или Homoptera с использованием этих соединений в качестве инсектицидов и акарицидов.

Замещенные никотинамиды в качестве ксnq2-3 модуляторов // 2529904

Изобретение относится к замещенным никотинамидам общей формулы (1), к лекарственному средству на их основе и их применению для лечения заболеваний, опосредованных KCNQ2/3.

Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида // 2529468

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в // 2528406

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона // 2527948

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина // 2527269

Изобретение относится к новым производным хроменона формулы II или его фармацевтически приемлемым солям, где каждый R20 является водородом; R11 выбирают из фенила и 5-6-членного насыщенного или ароматического гетероцикла, включающего один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, где R11 необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C1-C4алкила, =O, -O-R13, -(C1-C4алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13), где каждый R13 независимо выбирают из водорода и -C1-C4алкила; или два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный O, где, когда R13 является алкилом, алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из -OH, фтора, и, когда два R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный насыщенный гетероцикл, насыщенный гетероцикл необязательно замещен на любом углеродном атоме -C1-C4алкилом; R12 выбирают из фенила и пиридила, где R12 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C2 фторзамещенного алкила, -O-R13, -S(O)2-R13, -(C1-C4алкил)-N(R13)(R13), -N(R13)(R13); R14 выбирают из водорода; и X1 выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, - -S(=O)2-NH-†, где † обозначает место, в котором X1 соединен с R11; и, когда R14 является H; R12 является фенилом; и X1 является - C(=O)-NH-†, тогда R11 не является 1H-пиразол-3-илом, обладающие стимулирующей активностью.

Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы // 2526618

Изобретение относится к производным пиридазина формулы II, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение // 2526253

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка.

Способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты // 2525115

Изобретение относится к способам лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, где заболевание выбирают из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни «сухой глаз».

Противомалярийные соединения // 2530899

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: (I) (III) (VIII) (II) (IV)(V) где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R9), O, S, S(=O) или S(O)2; каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет собой или ; другие значения радикалов описаны в формуле изобретения.

Апоптоз-индуцирующие средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2527450

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой H, OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17; R1 представляет собой R4 или R5; Z1 представляет собой R26 или R27; Z2 представляет собой R30; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой R37; R26 представляет собой фенилен; R27 представляет собой индолил; R30 представляет собой пиперазинил; R37 представляет собой R37A; R37A представляет собой C2-C4алкилен; Z3 представляет собой R38, R39 или R40; R38 представляет собой фенил; R39 представляет собой бензодиоксолил; R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен; остальные значения радикалов определены в п.1 формулы изобретения.

Соединения, которые являются ингибиторами erk // 2525389

Изобретение относится к соединениям формулы 1.0: где Q представляет собой тетрагидропиридинильное кольцо замещенное. R5, R1 выбирают из группы, состоящей из: (1) пиридила, замещенного заместителем, выбираемым из группы, состоящей из: -O-СН3, -O-C2H5, -O-СН(СН3)2, и -О-(СН2)2-O-СН3, R2 выбирают из группы, состоящей из: -ОСН3 и -SCH3; и R5 выбирают из группы, состоящей из: (a) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен одной или двумя алкильными группами, выбранными из группы, состоящей из: -С1-С4алкила, (b) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С1-С4алкилом, (c) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2алкилен-O-С1-С2алкилом, (d) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота -С2-С4алкилен-O-СН3, и (e) замещенного триазолилфенила-, где триазолил замещен на атоме азота гидрокси-замещенным -С1-С4алкилом, и где фенил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые заявлены в качестве ингибиторов ERK.

Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения // 2522456

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей // 2515968

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина // 2512541

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом азота в качестве гетероатома, замещенный 2-3 заместителями, такими, как указано в формуле изобретения, R5 представляет собой атом галогена, циано или C1-С6алкил, необязательно замещенный атомом галогена; R6 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный ОН; C1-С3 алкенил; 5-членный гетероарил, имеющий 2-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О, или S, замещенный 0-2 заместителями, такими, как указано в формуле изобретения, R10 представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий 2-3 гетероатома, каждый из которых выбран из N, О или S, замещенный 0-2 заместителями, представляющими собой C1-С3 алкил; R7, R8, R17 представляют собой атом водорода или галогена.

Положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона // 2507204

Изобретение относится к новым пираниларилметилбензохиназолиноновым соединениям формулы (I), которые являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора M1 и которые применимы для лечения заболеваний, в которых задействован рецептор M1, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болевые расстройства или нарушения сна.

8-замещенные производные изохинолина и их применение // 2504544

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения // 2504543

Описываются рацемически или энантиомерно обогащенные соединения 3-замещенного пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где A означает фенил, нафтил, возможно замещенные, или бензотиофенил; B - азол, выбранный из группы, состоящей из триазола, бензотриазола, 5-метил- или 5-фенилтетразола; Y - CH2 и X - N-R, где R - водород или C1-4алкил, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы лечения депрессии, тревожности и болевого расстройства у млекопитающего.

Производные замещенного индола // 2500677

Изобретение относится к производным замещенного индола формулы (I) где А и В независимо друг от друга представляют собой СН2 или С=O, Х представляет собой индолил, незамещенный или моно- или полизамещенный; Т представляет собой (CR5a-cR6a-c)n, n=1 или 2, Q представляет собой (CR7a-cR8a-c)m, m=0, 1 или 2, значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения, которые действуют на ORL1 рецептор.

Синтез лактонов резорциловой кислоты, используемых в качестве терапевтических агентов // 2534527

Изобретение относится к новым макроциклическим соединениям формулы I, I' или их таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сложному эфиру, в которой: X представляет собой O или NR; Y представляет собой -O-(СН2)mCOOR или -O-(СН2)mCON(R)2, в которой группы, связанные с атомом азота, могут находиться в Z- или E-конфигурации; R1 и R2 представляют собой независимо водород или галоген; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой независимо водород, алкил, OR, -O(СН2)mC(O)(СН2)pN(R)2, -O(СН2)mN(R)C(O)(СН2)pOR, -(СН2)mN3 или -O(СН2)mN3; и каждый R представляет собой независимо R11, водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, фенил или защитную группу; или два R на одном и том же азоте взяты вместе с азотом для получения 5-6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; в которой, где группа содержит более одного заместителя R; в которой R необязательно замещен и каждый R может быть одинаковым или различным, где защитная группа выбрана из этоксиметила, метоксиметила, трет-бутилдиметилсилила(ТВS), фенилметилсилила, триметилсилила(ТМS), 2-триметилсилилэтоксиметила(SEM), 2-триметилсилилэтила, бензила и замещенного бензила; R11 представляет собой группу, в которой Z представляет собой неорганический или органический противоион, выбранный из галогена, -O-алкила, толуолсульфоната, метилсульфоната, сульфоната, фосфата, формиата или карбоксилата; n представляет собой 0, 1 или 2; m и p представляют собой независимо 0, 1 или 2; и пунктирные линии обозначают или одинарную, или двойную связь, где необходимые условия валентности соблюдают с помощью дополнительных атомов водорода; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и двойная связь присутствует между атомами углерода, имеющими R9 и R10, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7, R8, R9 или R10 не является водородом; и в которой в формуле I′, когда n представляет собой 1 и X представляет собой O и связь между атомами углерода, имеющими R9 и R10, представляет собой одинарную связь, тогда, по меньшей мере, один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.