4-гидрокси-n-(2-карбоксифенил)1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий диуретическую активность

Авторы патента:

ДЗЮБЕНКО Сергей Петрович (UA)

УКРАИНЕЦ Игорь Васильевич (UA)

ПЕТРУШОВА Лидия Александровна (UA)

C07D279/02 - 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины

A61P7/10 - противоотечные средства; мочегонные средства

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

Владельцы патента RU 2535997:

Открытое акционерное общество "Международная научно-технологическая корпорация" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к медицинской химии и касается биологически активных веществ, в частности 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида, проявляющего диуретическую активность, благодаря чему может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и медицине.

Мочегонные препараты относятся к числу жизненно важных лекарств, поскольку уже давно и успешно применяются для спасения людей, находящихся в тяжелых патологических состояниях: различного рода отравления, отек легких или головного мозга, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и другие [1]. В последнее время наметилась устойчивая тенденция к расширению перечня показаний к применению препаратов этой фармакологической группы. Так, диуретики оказались весьма успешными в борьбе с бронхиальной астмой, несахарным диабетом, глаукомой и даже с онкологическими и нервно-психическими заболеваниями, что явно выходит за рамки их традиционного применения [2]. Поэтому поиск новых более активных и безопасных веществ, способных эффективно усиливать мочевыделительную функцию почек не теряет своей актуальности.

Наиболее близким аналогом заявленного соединения по действию и структуре является широко применяемый в медицинской практике диуретик гипотиазид (гидрохлортиазид). Этот препарат обладает выраженными диуретическими свойствами и относится к разряду ценных и проверенных временем лекарств. Вместе с тем он имеет и существенные недостатки, являющиеся причиной ряда ограничений к его применению. Основные из них - относительно высокая токсичность и необходимость приема довольно больших доз препарата для достижения лечебного эффекта [1].

В основу настоящего изобретения поставлена задача получения нового химического соединения, обладающего низкой токсичностью и выраженным мочегонным действием в низких дозах.

Поставленная задача достигается путем получения 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида формулы (1):

проявляющего диуретическую активность.

В соответствии с настоящим изобретением заявлено 1 индивидуальное химическое соединение. Его синтезируют взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-карбоксианилином при температуре 150°C в ксилоле и в атмосфере аргона с последующим отделением образовавшегося осадка.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Получение 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида. Смесь 2.69 г (0.01 моль) метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1.37 г (0.01 моль) 2-карбоксианилина и 5 мл ксилола выдерживают на металлической бане при 150°C в атмосфере аргона в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют 5 мл этанола и оставляют на несколько часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным этиловым спиртом, сушат. Выход 3.48 г (93%). Т.пл. 226-228°C (ДМФА-этанол, 1:3). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 15,76 (1H, с, 4-ОН); 13,52 (1Н, с, СООН); 11,83 (1Н, с, NH); 8.35 (1Н, д, J=8,4, Н-3′); 8.07 (1H, д, J=8,1, Н-6′); 8,03 (1Н, д, J=7.8, Н-5); 7,74 (1Н, т, J=7.7, Н-5′); 7.58 (1Н, т, J=7.8, Н-7); 7,44 (1Н, д, J=8,4, Н-8); 7.36 (1H, т, J=7.6, Н-6); 7,24 (1H, т, J=7.4, Н-4′); 348 (3Н, с, NCH₃). Найдено, %: С 54.63; Н 3.85; N 7.37; S 8.49. C₁₇H₁₄N₂O₆S. Вычислено, %: С 54.54; Н 3.77; N 7.48; S 8.56.

Спектр ЯМР ¹Н заявленного соединения записан на приборе Varian Mercury-400 (400 МГц) в растворе ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ выполнен на микроанализаторе EuroVector ЕА-3000. Температура плавления определена в капилляре на цифровом анализаторе точки плавления SMP10 Stuart.

Пример 2. Острую токсичность 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на интактных белых мышах весом 18-23 г по 6 животных в серии с каждой дозой. Исследуемые вещества вводили в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80, перорально (при высоких дозах в 2-3 приема с интервалом 10 минут). Количество выживших животных регистрировали каждые 24 часа в течение 14 суток. Среднесмертельные дозы (LD₅₀) рассчитывали по методу Кербера [3]. Приведенные в табл.1 данные свидетельствуют о том, что заявленное вещество, по крайней мере, более чем в 2 раза менее токсично гипотиазида, среднесмертельная доза которого (LD₅₀) для мышей перорально по данным литературы [4] составляет всего лишь 1175 мг/кг.

Пример 3. Диуретическую активность заявленного 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамида изучали на белых беспородных крысах весом 180-200 г по стандартной методике [3] параллельно и в сравнении с гипотиазидом. Все подопытные животные получали через желудочный зонд водную нагрузку из расчета 25 мл/кг. Контрольная группа животных получала только аналогичное количество воды с твином-80. Заявленное соединение вводили перорально в дозе 10 мг/кг, а гипотиазид - в его эффективной дозе (40 мг/кг) в виде тонкой водной суспензии, стабилизированной твином-80. После этого подопытные животные помещались в ′′обменные клетки′′. Показателем интенсивности мочевыделения служило количество мочи, выделенное животными за 4 часа. Представленные в таблице экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что заявленное соединение по диуретическому действию значительно превышает препарат сравнения гипотиазид, причем в 4 раза меньшей дозе и при более низкой токсичности.

Таблица
Соединение	LD₅₀, мг/кг	Диурез за 4 ч, мл	Диуретическая активность, %
Заявленное соединение	>3000	9,71±0,42	228
Гипотиазид	1175 [4]	6,43±0,38	151
Контроль	-	4,26±0,33	100

Таким образом, заявленный 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид как мочегонное средство по своим фармакологическим характеристикам существенно превосходит известный препарат сравнения гипотиазид. Это соединение синтезируют из доступных реагентов и по простой методике, которая может быть воспроизведена в условиях химико-фармацевтических предприятий или лабораторий с использованием стандартного оборудования.

4-Гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид может быть использован как субстанция при создании диуретических средств в различных лекарственных формах.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2009. - С.498-514.

2. Украинец И.В., Березнякова Н.Л. Гетероциклические диуретики // Химия гетероцикл. соедин., 2012, №1, С.161-174.

3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: ППП ′′Типография ′′Наука′′. - 2000. - С.117-318.

4. Kleemann A., Engel J. / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. - Multimedia Viewer, Version 2.00. - Stuttgart: Georg Thime Verlag, 2001.

4-Гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ⁶,1-бензотиазин-3-карбоксамид формулы:

проявляющий диуретическую активность.

Похожие патенты:

Производные циклоалкиламина // 2402526

Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы // 2334743

Производные фенилсульфонилмочевины (варианты) // 2220962

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Производные диоксида бензотиазина, фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способ ингибирования рецептора эндотелина // 2164225

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным диоксида бензотиазина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способу ингибирования рецептора эндотелина.

Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 2109738

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы где R - CH3, C2H5.

Производные бензатиазинов // 2032679

Изобретение относится к новым химическим соединениям производным бензотиазинов, отвечающим общей формуле I где R1 низший алкил С1-С4. .

Способ получения 2-метил-3-n-(2-пиридил)-карбамоил-4- замещенный алкокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 1535382

Способ получения енольных производных оксикамов // 1503682

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB>-группа - (R<SB POS="POST">2</SB>)CH-O-(O)C-R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, или метил R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R<SP POS="POST">4</SP>)CH-O-(O)C-OR<SP POS="POST">5</SP>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R<SB POS="POST">1</SB> - группа -(R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB> - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB> - группа (R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - указаны выше, которые могут найти применение в медицине.

Способ получения 2-метил-4-гидрокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1- диоксид-3-n-(2-пиридил)-карбоксамида // 1405703

Способ получения сложных эфиров 2-метил-4-гидрокси-2 @ -1,2- бензотиазин-3-карбоновой кислоты // 1240357

Средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием // 2522925

Предложено средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием. Показано, что натриевая соль 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида увеличивала суточный диурез в 2 и более раза, при этом экскреция ионов натрия и калия снижалась по сравнению с контролем; его противовоспалительная активность была несколько выше, чем у нимесулида.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2517091

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2500407

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью.

Амид нонапептида, препятствующий повышению гиперпроницаемости сосудистого эндотелия // 2493164

Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным предотвращать острое повышение проницаемости сосудистого эндотелия при введении реципиенту. Предложен пептид формулы H-(N-Me)-Arg-Lys-Lys-Tyr-Lys-Tyr-Arg-D-Arg-Lys-NH2.

Способ получения растительного средства, обладающего диуретической и антикоагулянтной активностью // 2491951

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания средства растительного происхождения на основе биологически активных веществ льнянки обыкновенной, обладающего диуретическим и антикоагулянтным действием.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2487714

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2484826

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков, и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Фармацевтический твердый препарат, содержащий бензоазепины, и способ его получения // 2466717

Изобретение относится к медицине. .

Бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения // 2456276

Мочегонное средство // 2456002

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к фармакологии. .

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-ht6, способы получения их хлоргидратов и фармакологическое средство на их основе // 2530881

Изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов общей формулы 1 в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-НТ6, фармакологическому средству на их основе, в частности, для лечения нейродегенеративных заболеваний.