Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, и касается состава из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Состав содержит в качестве активных компонентов фенотерола гидробромид и ипратропия бромида моногидрат, в качестве вспомогательных веществ спирт этиловый абсолютный, триэтилцитрат, пропеллент 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) и фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 30% и получение оптимального профиля высвобождения частиц. 2 ил., 6 пр.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается состава и способа получения препарата из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких и лечения болезней органов дыхания.
При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование аэрозольного облака с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.
Уровень техники
Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания являются их портативность и удобство использования.
Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и нетоксичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижения давления паров стали применять вспомогательные вещества. Самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это в свою очередь дало возможность устранить такую сложную стадию технологии, как микронизацию порошков, и позволило получать при ингаляции стабильно респирабельную фракцию. Для формирования частиц аэрозоля при ингаляции с наиболее подходящими респирабельными размерами в раствор необходимо добавлять вспомогательные вещества, выбираемые из группы биологически приемлемых жидкостей. Это должны быть тяжелые, малолетучие жидкости, желательно, смешивающиеся с пропеллентом.
Известен патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего диспергирующий агент, такой как олеиновая кислота, суспендированный в пропелленте 1.1.1.2-тетрафторэтане. Нахождение активного компонента в виде суспензии, а не в виде раствора, приводит к уменьшению респирабельной фракции.
Патент РФ 2126248 C1 касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Композиция содержит активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента и дополнительно по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. В качестве фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт. Неорганические кислоты выбирают из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты выбирают из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. Активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерола. Введение кислоты обеспечивает стойкость к разрушению или разложению активного вещества, но не дает оптимального распыляемого облака.
В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль Беродуал-Н, производимый на рынке немецкой фирмой BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View.aspx?idReg=5738&t=e93bdl55-f2cf-4a28-8d60-be22eedc0bl7), имеющий состав на одну дозу:
Компоненты
| Ипратропия бромида моногидрат | 0,021 мкг |
| Фенотерола гидробромид | 0,050 мкг |
| Этанола абсолютированного | 8,415 мг |
| Вода очищенная | 0,799 мг |
| Кислота лимонная | 0,001 мг |
| HFA-134a | До 54 мг |
Для определения респирабельной фракции используют несколько аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.
Респирабельную фракцию известного препарата определяли с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для препарата, не содержавшего регулятора размера частиц, она составляет 15-18%. Низкие значения можно объяснить формированием большого количества мелких частиц из-за отсутствия регулятора размера частиц.
Это хорошо иллюстрируется эпюрой распределения частиц фенотерола гидробромида на каскадах импактора (фиг.1).
Здесь по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки» в мкм, по оси ординат - проценты масс препарата, осевшего на каскадах импактора. Обращает внимание значительное количество мелких, менее 0,5 мкм частиц, которые не обеспечивают лечебный эффект, т.к. в основном выводятся из организма при выдохе.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного стабильного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается использованием состава в форме аэрозоля, содержащего в качестве активных компонентов фенотерола гидробромид и ипратропия бромида моногидрат, в качестве вспомогательных веществ спирт этиловый абсолютный, триэтилцитрат, пропеллент 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) и фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот при следующем содержании компонентов в мг/дозу:
| Фенотерол гидробромид | 0,025-0,100 |
| Ипратропий бромид | 0,010-0,030 |
| Моногидрат | |
| фармацевтически приемлемая кислота | 0,002-0,050 |
| Триэтилцитрат | 0,025-2,000 |
| Этанол безводный | 9,000-20,000 |
| HFA-134a и/или | |
| HFA-227ea | До 54,000-65,000 |
Из-за нестабильности активных веществ в нейтральной среде препарат необходимо подкислять, поэтому при испытаниях в препарат вводились приемлемые кислоты.
Маленькие терапевтические дозы активных веществ и низкие концентрации в растворе спирт-пропеллент обуславливают особую роль регулятора размеров частиц. Испытания ряда биологически инертных соединений показало, что наиболее перспективным соединением является триэтилцитрат.
Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г). Т.о., безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.
Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате от нуля до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,5 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержание триэтилцитрата до 1,0% мало влияет на респирабельную фракцию, но уширяет распределение частиц. Таким образом, удалось получить препарат с эффективным профилем распределения частиц, вдыхаемых пациентами. Это иллюстрируется эпюрой распределения для фенотерола гидробромида (фиг.2).
Здесь также по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки» в мкм, по оси ординат - проценты масс. препарата, осевшего на каскадах импактора.
В качестве пропеллента использовались 1,1,1,4 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea). Необходимо отметить, что респирабельная фракция зависит от правильно подобранных клапана дозирующего распылителя и их сочетаний.
Технический результат - увеличение респирабельной фракции до 30% и получения оптимального профиля распределения частиц.
Приготовление препарата.
Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.
В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводятся активные вещества, регулятор размера частиц-триэтилцитрат, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.
По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютном, в раствор добавляются активные вещества, регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещается клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.
В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.
Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для фенотерола бромида выбрана дозировка 50 мкг, для ипратропия бромида - 21 мкг.
Пример 1
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота лимонная | 0,005 мг |
| Триэтилцитрат | 0,160 мг |
| Этанол безводный | 16,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 31,2%
Пример 2
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота хлористоводородная | 0,002 мг |
| Триэтилцитрат | 0,030 мг |
| Этанол безводный | 20,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 17,6%
Пример 3
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота ортофосфорная | 0,002 мг |
| Триэтилцитрат | 0,154 мг |
| Этанол безводный | 20,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 21,0%
Пример 4
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота лимонная | 0,005 мг |
| Триэтилцитрат | 0,350 мг |
| Этанол безводный | 16,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 27,5%
Пример 5
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота лимонная | 0,005 мг |
| Триэтилцитрат | 0,700 мг |
| Этанол безводный | 16,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 25,6%
Пример 6
| Фенотерола бромид | 0,050 мг |
| Ипратропий бромид моногидрат | 0,021 мг |
| Кислота лимонная | 0,005 мг |
| Этанол безводный | 16,000 мг |
| HFA-134a | до 65 мг |
Результат - респирабельная фракция 15,4%
Таким образом, разработана и получена новая стабильная при хранении форма комбинированного препарата ипратропия фенотерола и гидробромида бромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.
Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активных компонентов фенотерола гидробромид и ипратропия бромида моногидрат и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит спирт этиловый абсолютный, триэтилцитрат, пропеллент 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) и фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот при следующем содержании компонентов в мг/дозу:
| Фенотерол гидробромид | 0,025-0,100 |
| Ипратропий бромид | 0,010-0,030 |
| Моногидрат | |
| фармацевтически приемлемая кислота | 0,002-0,050 |
| Триэтилцитрат | 0,025-2,000 |
| Этанол безводный | 9,000-20,000 |
| HFA-134a и/или | |
| HFA-227ea | до 54,000-65,000 |
