Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения

Авторы патента:

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

Владельцы патента RU 2537136:

Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом стерилизующей мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения новых препаративных форм нейролептиков.

В последние десятилетия наблюдается тенденция к увеличению распространенности психогенных заболеваний, таких как невроз и другие заболевания с нерезко выраженными нарушениями психической деятельности, возникновение, течение, компенсация и декомпенсация которых определяются преимущественно психогенными факторами.

Среди препаратов, используемых для лечения подобных заболеваний, показал свою эффективность Алимемазина тартрат. Впервые препарат был синтезирован в 1958 г. в лаборатории французской фирмы «Theraplix». Этот препарат быстро стал лидером рынка в своем сегменте, как в Европе, так и в Америке. В Канаде алимемазин выпускался под брендом «РапесШ»; в США - «Temaril» (trimeprazine tartrate), «Theralen» - во Франции и Италии, «Repeltin» - в Германии, «Vallergan» - в Англии, «Терален» - в СССР.

Алимемазин является антипсихотическим средством с умеренной активностью. При выраженных психозах относительно малоэффективен; действует преимущественно как мягкое седативное и противотревожное средство, оказывает положительное действие при сенестопатии, навязчивости и фобии. Применяется, главным образом, при психосоматических проявлениях, развивающихся вследствие сосудистых, травматических, соматогенных, инфекционных нарушений функций ЦНС и при нейровегетативных расстройствах.

Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием Тералиджен® (Teraligen) (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/teraligen.htm).

Известен патент на фармацевтическую композицию алимемазина тартрата (RU 2384336 C1). Предложенные таблетки предназначены для перорального введения пациентам для коррекции психосоматических проявлений различной этиологии.

Однако в случае ряда неотложных состояний требуется инъекционное введение препарата.

Известен патент US 2928767 (A) - 1960-03-15, раскрывающий составы раствора для инъекций, содержащие производные фенотиазина. Например, описан состав тримепразина тартрата, включающий натрия сахарин, натрия сульфит, винную кислоту и воду для инъекций. Получают растворы смешением или растворением, фильтруют в ампулы через бактериологические фильтры и стерилизуют ампулы автоклавированием. Данное решение может быть указано в качестве ближайшего аналога (прототипа).

Задачей при разработке известного состава являлась защита от действия света. Не раскрывается возможность для приготовления растворов для инфузионного введения.

Задача решается новым способом получения инъекционного раствора алимемазина тартрата, который может быть введен путем инфузии.

Способ характеризуется тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом мембранной стерилизующей фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут.

Предпочтительно после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.

В случае необходимости перед фасовкой доводят pH раствора до 4,5-5,5.

Полученный раствор может храниться по крайней мере 2 года.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1

Состав для внутримышечного введения.

Активное вещество:

Алимемазина тартрат в пересчете на сухое вещество

5,0 мг

Вспомогательные вещества:

Аскорбиновая кислота (ЛСР-006666/08 или ЛСР-001713/07)	1,0 мг
Натрия сульфит (ГОСТ 195-77, ч.д.а.)	0,5 мг
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97)	до 1 мл
pH	от 4,5 до 5,5

Описание. Бесцветная или слегка окрашенная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость

В реактор подают свежеприготовленную воду для инъекций. Охлаждают воду до температуры 20-25°C и барботируют двуокисью углерода в течение 20 минут. Через люк загружают при работающей мешалке натрия сульфит и аскорбиновую кислоту. После загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут. После полного растворения вспомогательных компонентов, в реактор загружают алимемазина тартрат и перемешивают 15 минут. По окончании перемешивания отбирают пробу раствора на анализ. Ультрафиолетовые спектры поглощения растворов препарата и CO алимемазина тартрата в области от 250 до 700 нм должны иметь максимум и минимум при одних и тех же длинах волн.

При получении положительных результатов анализа раствор передают на фильтрацию. Фильтруют через мембранный стерилизующий фильтр (0,2 мкм).

Полученный раствор передают на розлив в предварительно промытые ампулы светозащитного стекла на 5 мл с использованием газовой защиты (двуокись углерода) и запаивают.

Проводят стерилизацию раствора в ампулах при температуре 100-105°C в течение 30 минут, проводят контроль ампул на герметичность. Ампулы с раствором упаковывают.

Раствор стерилен, имеет предел эндотоксинов около 2,8 ЕЭ/мг алимемазина тартрата, в то время как известный состав имеет предел около 3,5 ЕЭ.

Пример 2

Для введения раствора инфузионным путем, 5 ампул с инъекционным раствором разводят 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Пример 3

Изучение фармакологической активности

В соответствии с результатами предварительного исследования отбирали больных с интенсивным психомоторным возбуждением, имеющих жалобы неврологического характера и анамнестические указания на вегетативную дисфункцию.

Методика испытания соответствовала принятым в настоящее время международным стандартам клинического исследования: больные в случайном порядке были разделены на две группы, первая из которых (32 человека) получала инъекции алимемазина тартрата, а вторая (9 человек) - плацебо.

Состояние больных оценивали традиционными методами, с помощью шкал депрессии Гамильтона и Михаленко-Нуллера, шкалы тревоги Гамильтона. Помимо этого проводили психологическое исследование, включающее оценку показателя стресса в тесте Люшера, а также оценку согласно «Вопроснику для выявления вегетативных изменений». Обследование больных проводилось двукратно перед назначением исследуемого препарата и спустя 2 недели после начала лечения. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента.

Результаты показали значительный терапевтический эффект. 93% пациентов перестали беспокоить состояние возбудимости, ощущения сердцебиения, «замирания» или «остановки сердца», чувство нехватки воздуха и учащенное дыхание, головные боли по типу напряжения, желудочно-кишечный дискомфорт и боли в животе. Отмечалось повышение работоспособности. Пациенты стали быстрее засыпать, сон стал более глубоким и без частых ночных пробуждений.

Препарат хорошо переносился и может быть внедрен в клиническую практику.

1. Способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом стерилизующей мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что после загрузки каждого компонента ведут перемешивание в течение 10 минут.

Изобретение относится к концентрированному кислотному компоненту для получения гемодиализирующего раствора. Кислотный компонент включает из расчета для получения 1 литра раствора в очищенной для гемодиализа воде следующие компоненты: 204,7-215,0 г натрия хлорида NaCl, 6,2-9,0 г кальция хлорида CaCl2*2Н2O, 3,56-7,12 г магния хлорида MgCl2*6H2O, 5,22-10,44 г калия хлорида KCl, 0,021-6,28 г уксусной кислоты и 0,02-6,2 г янтарной кислоты.

Лекарственное средство для лечения катаракты и способ его получения (варианты) // 2536958

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения катаракты. Лекарственное средство для лечения катаракты на основе действующего вещества дигидроазапентацена полисульфоната натрия (азапентацена) выполнено в виде глазных капель.

Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления // 2536425

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с содержанием действующего вещества 3-30 масс.%.

Комбинация для коррекции неврологического и психоэмоционального статуса при органических нарушениях цнс // 2536270

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Композиция для наружного применения на коже, содержащая соль и сахар в качестве активных ингредиентов, для предотвращения и лечения вагиноза, и ее применение // 2536264

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения, содержащую в качестве активного ингредиента комбинацию природной соли или чистого хлорида натрия и глюкозы, смешанных в соотношении 1:1-30 (масс./масс.), в количестве, эффективном для лечения бактериального вагиноза, вызванного Cardnerella vaginalis, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Комбинированный аэрозольный препарат для лечения болезней органов дыхания // 2536253

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, и касается состава из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Композиция для лечения рака предстательной железы // 2536245

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения рака предстательной железы, включающий введение пациенту композиции, содержащей лиофилизат дегареликса или его фармацевтически приемлемой соли и эксципиента, растворенный в растворителе, в начальной дозе 200-300 мг дегареликса в концентрации 20-80 мг дегареликса на мл растворителя с последующей, через 14-56 суток после начальной дозы, поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, возможно с одной или более чем одной последующей дополнительной поддерживающей дозой 320-550 мг дегареликса в концентрации 50-80 мг дегареликса на мл растворителя, вводимыми с интервалом от 56 суток до 112 суток между каждой поддерживающей дозой.

Гелеобразная композиция широкого спектра биологического действия // 2535141

Изобретение относится к медицине и представляет собой гелеобразную биологически активную композицию для нанесения на кожу, содержащую гидрохлорид хитозана в количестве 10-20 % масс., органическую кислоту в количестве 1-10 % масс., дистиллированную воду - остальное.

Способ приготовления вискоэластичного протектора эндотелия роговицы // 2535137

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ приготовления вискоэластичного протектора эндотелия роговицы, включающий растворение исходного терапевтического компонента с избыточной вязкостью в фосфатном буфере, фильтрацию и стерилизацию до получения требуемого значения вязкости, отличающийся тем, что в качестве исходного терапевтического компонента используют 3% раствора нативной гиалуроновой кислоты, после растворения вводят 1% пептидный комплекс, состоящий из аминокислоты десмозин и следующих короткоцепочных пептидов-олигопептидов: GlyTrpIle; IleAspIle; PheArgPro; GlnHisHis; ProHisTyr; ThrTrpTrp; LysPheThr; LysArgMet; PheCysMet; IleIle; AspLysLys; TrpPro; GluThr, а стерилизацию проводят ионизирующим излучением в диапазоне радиационного излучения от 78×107 Мрад до 11×108 Мрад.

Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества // 2535094

Изобретение относится к композиции, адаптированной для внутривенного введения, которая предназначена для лечения или профилактики патологических процессов кристаллизации и кальцификации у человека, подвергающегося диализу.

4-гидрокси-n-(2-карбоксифенил)1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий диуретическую активность // 2535997

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью.

Производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-ht6, способы получения их хлоргидратов и фармакологическое средство на их основе // 2530881

Изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолсодержащих фенотиазинов общей формулы 1 в качестве ингибиторов холинэстераз и блокаторов серотониновых рецепторов 5-НТ6, фармакологическому средству на их основе, в частности, для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Производные фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b]индолов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, способы их получения, фармакологическое средство на их основе и способ снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе // 2529899

Изобретение относится к производным фенотиазинсодержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[4,3-b] индолов общей формулы 1 и их хлоргидратов в качестве средства для снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, способам их получения, фармакологическому средству на их основе и способу снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе.

Способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью // 2528904

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики тромбозов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью. Назначают препарат теноксикам в дозе 20 мг по 1 таблетке в сутки в период обострения болевого синдрома.

Производные бензотиазинов, их получение и применение в качестве лекарств // 2523791

Изобретение относится к производным бензотиазинов, которые представлены общей Формулой (I): , где R1 представляет собой атом водорода; C1-C6 алкил; COR5; SO2R5; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10; m имеет значение от 1 до 6; n имеет значение от 2 до 6; R2 представляет собой фенил; нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин, бифенил, фенилпиридин или бензоловое кольцо, конденсированное с насыщенным или ненасыщенным моноциклическим гетероциклом, содержащим 5-7 атомов и состоящим из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, отличным от индола, R3 представляет собой метил или этил; R4 и R′4 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; C1-C6 алкил; NR7R8; SO2Me; а также их стереоизомерам, солям и сольватам, приемлемым для терапевтического использования, и которые обладают способностью ингибировать 11β-HSD1 на ферментативном и на клеточном уровне.

Способ лечения пародонтита // 2522211

Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии, и может быть использовано при лечении различных форм пародонтитов. Способ лечения пародонтита включает снятие у пациента зубных отложений, полировку зубов, кюретаж пародонтальных карманов, функциональное пришлифовывание зубов и фотодинамическую терапию с использованием фотосенсибилизатора, при этом пациенту проводят сеанс фотодинамической терапии с использованием водного раствора 1% толуидинового синего в качестве фотосенсибилизатора, для этого предварительно ретракционную нить помещают в 1% водный раствор толуидинового синего до полного погружения, время экспозиции нити в растворе составляет 7-10 минут, после чего на предварительно изолированную от слюны десну в пародонтальные карманы в области пораженной группы зубов вводят ретракционную нить, предварительно выдержанную в водном растворе 1% толуидинового синего, на всю глубину карманов, нить оставляют в карманах на 5-7 мин и затем ее удаляют, далее проводят воздействие лазерным излучением на обработанные фотосенсибилизатором пародонтальные карманы.

Способ лечения пародонтита // 2522209

Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии, и может быть использовано при лечении различных форм пародонтитов. Способ лечения парадонтита включает снятие у пациента зубных отложений, полировку зубов, кюретаж пародонтальных карманов, функциональное пришлифовывание зубов и фотодинамическую терапию с использованием фотосенсибилизатора, при этом пациенту проводят сеанс фотодинамической терапии с использованием водного раствора 1% метиленового синего в качестве фотосенсибилизатора, для этого предварительно ретракционную нить помещают в 1% водный раствор метиленового синего до полного погружения, время экспозиции нити в растворе составляет 7-10 минут, после чего на предварительно изолированную от слюны десну в пародонтальные карманы в области пораженной группы зубов вводят ретракционную нить, предварительно выдержанную в водном растворе 1% метиленового синего, на всю глубину карманов, нить оставляют в карманах на 5-7 мин и затем ее удаляют, далее проводят воздействие лазерным излучением на обработанные фотосенсибилизатором пародонтальные карманы.

Оксазолидиниловые антибиотики // 2516701

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой алкоксигруппу или галоген; U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N; "----" обозначает связь или отсутствует; W представляет собой СН или N, или если "----" отсутствует, тo W представляет собой СН2 или NH, при условии, что U, V и W не все представляют собой N; А представляет собой связь или СН2; R2 представляет собой Н, или если А обозначает СН2, то также может представлять собой ОН; m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1; D представляет собой СН2 или связь; G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в мета- и/или пара-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой одну из групп G1 и G2: где Z1, Z2 и Z3 каждый представляет собой СН; и Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S; при этом следует иметь в виду, что если m и n каждый равен 0, тогда А представляет собой СН2; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

Меквитазин для лечения или предотвращения патологий, в которых задействованы н4 рецепторы гистамина // 2510273

Предложено применение 10-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазина, 10-[(3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазина или 10-[(3R,3S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илметил]-10Н-фенотиазина или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарства для предупреждения или лечения обструктивной бронхопневмопатии, характеризующееся тем, что лекарство представлено в пероральной форме, обеспечивающей дозу введения от 1 мкг/кг до 10 мг/кг, и характеризующееся тем, что лекарство представлено в форме раствора для пероральной пульверизации или порошка для ингаляции.

Производные оксазолидиновых антибиотиков // 2506263

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 представляет собой галоген, метоксигруппу или цианогруппу; каждый из Y1 и Y2 представляет собой СН, и один или два из U, V, W и X представляют N, а каждый оставшийся представляет собой СН, или в случае X, может также представлять собой CRa, или Ra представляет собой галоген; А представляет собой СН2СН(ОН), CH2CH(NH2), CH(OH)CH(NH2) или CH(NH2)CH2, В представляет собой СН2СН2, CH2NH или CONH, и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН(ОН)СН2, и В представляет собой CH2NH, N(R2)CO или CONH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой N(R2a)CH2, a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН(ОН)СН(ОН), В представляет собой CH2NH или CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН2СН2, и В представляет собой СН2СН2, CH2NR3, NHCO, CONR4, СН2O, СОСН2 или CH2CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или также А представляет собой СН2СН2, В представляет собой NR4bCH2 и D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН=СН, В представляет собой CH2NR5 или CONR6, и D представляет собой СН2, или А представляет собой С≡С, В представляет собой CH2NH и D представляет собой СО, или А представляет собой СОСН2, В представляет собой CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой CH2N(R7), и В представляет собой СН2СН2, a D представляет собой СН2, или В представляет собой СН2СН(ОН), a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой NHCH2, и В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или А представляет собой NHCO, В представляет собой CH(R8)NH или СН2СН2, и D представляет собой СН2, или А представляет собой ОСН2, В представляет собой СН=СН или CONH, и D представляет собой СН2; R2 представляет собой (С1-С4)алкил; R2a представляет собой водород; R3 представляет собой водород, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', (С2-С5)ацил или амино(С1-С4)алкил, или также R3 представляет собой (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен гидроксигруппой, p обозначает целое число от 1 до 4, и R3' представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R4 представляет собой водород или (C1-С4)алкил; R4b представляет собой водород; R5 представляет собой водород или (С1-С5)ацил; R6 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R7 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и аминогруппы, R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; Е представляет одну из следующих групп (a-a1), где Z представляет собой СН или N, и Q представляет собой О или S, или Е представляет собой фенильную группу, которая один или два раза замещена в мета- и/или пара-положении заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и трифторметил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

Способ лечения радикулярных кист // 2543031

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургической стоматологии, и может быть использовано при лечении радикулярных кист. Препарируют кариозную полость. Проводят ее инструментальную и антисептическую обработку. Расширяют отверстие апикального канала «причинного зуба». В область кисты через корневой канал вводят на 7-10 мин фотосенсибилизатор метиленовый синий. Через корневой канал диодным лазером облучают оболочку кисты в течение 30-60 сек посредством игольчатого световода. Продолжают облучение с вестибулярной или оральной поверхности в течение 60,0-120,0 сек посредством пластинчатого световода с мощностью 0,5-1 Вт, длиной волны 625-630 нм, в импульсном режиме. Вводят в полость кисты 1.0-1.5 мл «Коллап-Ан» геля с метрогилом перед герметичным пломбированием корневых каналов «причинного» зуба. Способ позволяет повысить эффективность лечения, исключить возможность возникновения осложнений за счет полного удаления оболочки кисты, что позволяет добиться восстановления структуры костного дефекта в полном объеме. 2 пр.