Фармацевтическая композиция, содержащая дезлоратадин (варианты)
Владельцы патента RU 2537169:
Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" (RU)
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, крапивница. Фармацевтическая композиция согласно первому варианту включает активное вещество - дезлоратадин и вспомогательные вещества - лимонную кислоту, кальция гидрофосфата дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, лактозу, стеарат магния, тальк. Фармацевтическая композиция согласно второму варианту включает активное вещество - дезлоратадин и вспомогательные вещества - маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol», кальция гидрофосфата дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, стеарат магния, тальк. Фармацевтическая композиция согласно третьему варианту включает активное вещество - дезлоратадин и вспомогательные вещества - карбоксиметилкрахмал натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кремния диоксид коллоидный, стеарил фумарат натрия. Фармацевтическая композиция по четвертому варианту включает активное вещество - дезлоратадин и вспомогательные вещества - карбоксиметилкрахмал натрия, микрокристаллическую целлюлозу, маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol», стеарат магния, тальк. Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Фармацевтическая композиция по изобретению является стабильной при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 табл., 20 пр.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергическая астма, крапивница, симптоматический дермографизм, отек Квинке, аллергические реакции на укусы насекомых, зудящие дерматозы (контактные аллергодерматиты, хроническая экзема), но не ограничивается этим.
Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из активного вещества - дезлоратадина, вспомогательных веществ и оболочки, выполненная в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Основное направление применения изобретения - лечение аллергического ринита и крапивницы.
Фармакотерапия аллергического ринита в зависимости от степени тяжести заболевания осуществляется следующими лекарственными препаратами:
1. Антигистаминные препараты (дезлоратадин, левоцетиризин и другие) в форме таблеток покрытых оболочкой;
2. Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромогликат натрия в форме назального спрея);
3. Интраназальные глюкокортикостероиды (беклометазона дипропионат, будесонид и другие);
4. Ипратропия бромид в форме назального спрея [1].
При крапивнице применяют антигистаминные препараты, холодные компрессы и успокаивающие зуд лосьоны. В тяжелых случаях иногда приходится прибегать к глюкокортикостероидам [2].
Недостатком применения левоцетиризина является наличие таких побочных эффектов, как сонливость, когнитивные и психомоторные нарушения [3].
Недостатком применения кромогликата натрия является медленное развитие мембраностабилизирующего эффекта (через 2-4 недели) [3].
Недостатками применения интраназальных глюкокортикостероидов являются медленное развитие клинического эффекта (1-3 суток), необходимость 4-разового применения (беклометазона дипропионат), наличие таких побочных эффектов, как зуд в носу, чихание, сухость и жжение слизистой оболочки носа и глотки, что создает существенные неудобства для больных, ипратропия бромид также обладает короткой продолжительностью действия (4-8 часов) [3].
Дезлоратадин - активный метаболит лоратадина, хорошо известного селективного блокатора H1-гистаминовых рецепторов второго поколения. Дезлоратадин обладает сходными фармакодинамическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин (в 2,5-4 раза) и другие препараты этой группы. В экспериментальных исследованиях было показано, что дезлоратадин отличается наибольшим сродством к H1-гистаминовым рецепторам и медленной диссоциацией из связи с ними. По аффинности он в 200 раз превосходит фексофенадин, в 50 раз - лоратадин и цетиризин, в 3 раза - левоцетиризин [4].
Было доказано, что дезлоратадин обладает в 60 раз большей аффинностью к H1-рецепторам, чем к H2-мускариновым рецепторам. Селективность препарата подтверждают результатами плацебо-контролируемых фармакологических и клинических исследований, в которых дезлоратадин не вызывал антихолинергических симптомов таких как сухость во рту и нарушение зрения [4].
Доклинические исследования показали, что дезлоратадин обладает выраженным противовоспалительным действием, ингибирует многие медиаторы, принимающие участие в развитии системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины, а также молекулы адгезии [4].
Дезлоратадин характеризуется большой скоростью достижения максимальной плазменной концентрации и быстрым началом действия (через 1,25-3 ч). Фармакокинетика дезлоратадина является линейной и пропорциональной дозе. Период полувыведения препарата составляет 21-24 ч, что позволяет назначать его 1 раз/сутки [4].
Прием пищи не оказывает влияния на скорость и степень всасывания препарата. Препарат можно принимать как после еды, так и натощак, что свидетельствует об удобстве его применения. Таким образом, предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противоэкссудативным действием, уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, спазма гладкой мускулатуры [4].
Известны лекарственные препараты, с активным веществом дезлоратадин с дозировкой 5 мг - «Эриус», «Лордестин», «Дезлоратадин-Тева» в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Наиболее близким аналогом (прототипом) настоящего изобретения является лекарственный препарат «Дезлоратадин-Тева». Состав препарата:
- активное вещество: дезлоратадин 5 мг;
- вспомогательные вещества таблетки-ядра: целлюлоза микрокристаллическая 65,800 мг; магния оксид 2,250 мг; крахмал прежелатинизированный 4,750 мг; лактоза 4,500 мг, гипромеллоза - 4 тыс. 1,700 мг; цинка стеарат 1,000 мг;
- вспомогательные вещества-оболочки: опадрай голубой 03B90819 - 2,975 мг (гипромеллоза 60,00%, титана диоксид 27,21%, макрогол 400 - 8,00%, индигокармин 4,79%) [6].
Недостатком данного состава является наличие магния оксида, обладающего абсорбирующими свойствами, и как следствие, снижающего активность действующего вещества.
А также известно, что предпочтительно использовать нереакционноспособные с дезлоратадином вспомогательные вещества, либо реакционноспособные с дезлоратадином, имеющие хорошие технологические свойства, например лактозу, предложенную в данном составе, но вместе с фармацевтически приемлемым антиоксидантом, например динатрий эдетатом, лимонной кислотой [5].
Цель настоящего изобретения - расширение арсенала лекарственных средств для лечения аллергических заболеваний с помощью фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества дезлоратадин. При этом полученная фармацевтическая композиция должна соответствовать требованиям действующей Государственной Фармакопеи, обладать хорошей прочностью и распадаемостью, быть стабильной при хранении и быстро высвобождать действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.
Поставленная цель достигнута разработкой фармацевтической композиции, состоящей из активного вещества - дезлоратадина, вспомогательных веществ и оболочки. При этом используется один или комбинация следующих факторов:
а) введение фармацевтически приемлемого антиоксиданта в состав фармацевтической композиции, например, лимонной кислоты, преимущественно с дозировкой 1-10% масс., предпочтительно 1% масс.;
б) использование в составе фармацевтических композиций инертных, стабильных, негигроскопичных наполнителей, не вступающих в реакцию с дезлоратадином: маннит, предпочтительно маннит марки Pearlitol 100SD-Mannitol, готовых смесей для прессования, таких как Prosolv Easytab SP, но не ограничиваясь этим;
в) нанесение покрытия на таблетку-ядро распылением.
Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из активного вещества - дезлоратадина, предпочтительно с дозировкой 5% масс., вспомогательных веществ и оболочки, выполненную в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой.
Разработана фармацевтическая композиция следующего состава, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
лимонная кислота - 1-10
кальция гидрофосфата дигидрат - 5-10
микрокристаллическая целлюлоза- 10-50
крахмал - 1-20
лактоза - 20-70
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки - до 7% масс. включительно от таблетки-ядра.
В качестве наполнителя в данной твердой лекарственной форме используется лактоза по причине ее хорошей прессуемости, дешевизны, а также приятных вкусовых качеств. Дозировка лактозы - 20-70% масс., но, не ограничиваясь этим, предпочтительная дозировка - 40% масс.
Однако, известно, что лактоза гигроскопична, может вступать в реакцию с дезлоратадином.
Для предотвращения взаимодействия дезлоратадина с лактозой в состав фармацевтической композиции вводится фармацевтически приемлемый антиоксидант - лимонная кислота 1-10% масс., преимущественно 1-2% масс.
В указанной фармацевтической композиции кальция гидрофосфата дигидрат является наполнителем. Дозировка кальция гидрофосфата дигидрата - 5-10% масс. Предпочтительная дозировка кальция гидрофосфата дигидрата - 10% масс., но не ограничиваясь этим.
Микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и связующего вещества, обеспечивает высокую прессуемость и сыпучесть в составе с дезлоратадином. Предпочтительно (но не ограничиваясь) использовать микрокристаллическую целлюлозу марки МКЦ-102. Дозировка микрокристаллической целлюлозы - 10-50% масс., преимущественно 37,0% масс.
Крахмал, предпочтительно (но не ограничиваясь), крахмал кукурузный прежелатинизированный, выполняет функцию дезинтегранта, то есть вещества улучшающего распадаемость таблетки. Дозировка крахмала - 1-20% масс. (но не ограничиваясь), предпочтительно 4% масс.
С целью повышения текучести таблетируемых масс., предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния, преимущественно с дозировкой 0,5-1% масс., предпочтительно 1,0% масс., а в качестве скользяющего вещества используется тальк, преимущественно с дозировкой 1-3% масс., предпочтительно 2,0% масс.
Предлагаемое сочетание активного вещества и вспомогательных веществ определено экспериментально и является оптимальным. В результате получают смесь веществ, обладающую хорошими технологическими свойствами в процессе таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на лекарственное средство, то есть имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью.
Наличие оболочки придает фармацевтической композиции, во-первых, стабильность композиции при хранении, во-вторых, улучшает ее внешний вид.
Оболочка наносится на таблетки-ядра распылением суспензии, приготовленной из готовой смеси Opadry Blue (например, Opadry II 85F205015 Blue), или VivaCOAT (например, VivaCoat РА-8Р-000), но не ограничивается этим. Преимущественное содержание оболочки в фармацевтической композиции - до 7% масс. от массы таблетки-ядра, предпочтительно - 5% масс. от массы таблетки-ядра.
Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами (но не ограничиваясь ими), представленными в таблице 1.
Проанализированы физико-химические свойства полученных образцов фармацевтической композиции по примерам 1-4. Прочность на сжатие определяли на приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека». Тест «Растворение», характеризующий скорость высвобождения активного вещества из фармацевтической композиции в среде, приближенной к среде желудочно-кишечного тракта, проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04. Количественное определение содержания дезлоратадина в таблетках, а также содержание примесей определяли методом ВЭЖХ.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
В таблице 2 также представлены нормативные значения показателей в соответствии с проектом фармакопейной статьи предприятия (ФСП), разработанным ОАО «Татхимфармпрепараты».
Данный проект фармакопейной статьи разработан на основе действующих требований Государственной фармакопеи и Европейской фармакопеи 8.0.
Так, нормативное значение показателя «Растворение» в проекте ФСП соответствует нормативному значению, указанному в ОФС 42-0003-04 «Растворение» - не менее 75%.
Интервал количественного содержания дезлоратадина в таблетках, указанный в проекте ФСП (от 0,0045 до 0,0055 г), рассчитан исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±10%, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).
Нормативное значение содержания примеси - N-формилдезлоратадина не указано, ни в ГФ, ни в Европейской фармакопее. В связи с этим в проекте ФСП прописано нормативное значение - не более 1%, указанное к научно-технической литературе, посвященной разработке лекарственных препаратов с активным веществом дезлоратадин.
Нормативное значение содержания суммы неидентифицированных примесей, установленное в ФСП - не более 0,5%, соответствует требованию Европейской фармакопеи 8.0 (также не более 0,5%).
| Таблица 2 | |||||
| Наименование показателя и единица измерения | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Требования ФСП |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Прочность на сжатие, кгс | 6-7 | 8-10 | Больше 15 | 6-7 | Не регламентируется |
| Тест «Растворение», % масс. (среднее 12 значений) | 91,39 | 100,15 | 86,78 | 102,86 | Не менее 75% |
Как видно из таблицы 2, технический результат изобретения достигается
- все представленные примеры осуществления изобретения 1-4 по ключевым физико-химическим свойствам соответствуют требованиям проекта фармакопейной статьи предприятия.
По совокупности физико-химических показателей оптимальным примером является пример 2 - фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 105 мг, содержащая компоненты в следующих соотношениях, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
лимонная кислота - 1,0
кальция гидрофосфата дигидрат - 10,0
микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102) - 37,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный (Starch 1500) - 4,0
лактозы моногидрат (таблеттоза 80) - 40,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки:
Opadry II 85F205015 Blue - 5,0.
Способ получения фармацевтической композиции включает перемешивание дезлоратадина в емкости с лимонной кислотой, добавление кальция гидрофосфата дигидрата, перемешивание, добавление микрокристаллической целлюлозы, перемешивание, добавление лактозы моногидрата и крахмала кукурузного, перемешивание, пропускание через сито, добавление стеарата магния и талька, таблетирование, приготовление покрывающей суспензии, покрытие полученных таблеток-ядер оболочкой.
Разработана фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
маннит - 20-70
кальция гидрофосфата дигидрат - 5-10
микрокристаллическая целлюлоза - 15-50
крахмал - 1-20
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки - до 7% масс. включительно от таблетки-ядра
Маннит используется в качестве наполнителя в данном составе, выбор данного вспомогательного вещества обусловлен тем что, он не гигроскопичен и может быть использован для таблетирования влагочувствительных веществ (в частности, дезлоратадина). Дозировка маннита - 20-70% масс., предпочтительно - 40,0% масс., но не ограничивается этим.
Микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и связующего вещества. Дозировка микрокристаллической целлюлозы - 15-50% масс., предпочтительно 38,0% масс.
Кальция гидрофосфата дигидрат выполняет функцию наполнителя. Дозировка - 5-10% масс., предпочтительно - 10,0% масс.
Крахмал, преимущественно (но не ограничиваясь) крахмал кукурузный прежелатинизированный, выполняет функцию связующего вещества и дезинтегранта. Дозировка крахмала - 1-20% масс., предпочтительно 4,0% масс.
Стеарат магния является смазывающим веществом. Дозировка стеарата магния - 0,5-1,0% масс., предпочтительно 1,0% масс.
Тальк - скользящее вещество, дозировка 1-3% масс., предпочтительная дозировка 2,0% масс., но не ограничивается этим.
Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 5-10, представленными в таблице 3, но не ограничивается ими.
Исследованы физико-химические свойства примеров 5-10 по вышеуказанным методам анализа, результаты представлены в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, технический результат изобретения достигается
- все представленные примеры осуществления изобретения 5-10 по ключевым физико-химическим свойствам соответствуют требованиям проекта ФСП.
По совокупности физико-химических показателей, представленных в таблице 4, оптимальным примером является пример 6 - фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 105 мг, содержащая компоненты в следующих соотношениях, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
маннит (Pearlitol 100SD-Mannitol) - 40,0
кальция гидрофосфата дигидрат - 10,0
микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102) - 38,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный (Starch 1500) - 4,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки:
Viva COAT PA-8P-000 - 5,0.
В данном составе предложен маннит «Pearlitol 100SD-Mannitol» - второе поколение маннита, полученное с помощью распылительной сушки. Он отличается лучшими технологическими свойствами: обладает мелкопористой структурой частиц и низкой плотностью. Данная марка маннита характеризуется превосходной прессуемостью, отличной сыпучестью, химической стабильностью и не гигроскопична [7].
Способ получения фармацевтической композиции включает предварительную подготовку активного и вспомогательных веществ просеиванием через сито, смешение дезлоратадина и крахмала кукурузного прежелатинизированного, добавление маннита, перемешивание, добавление микрокристаллической целлюлозы, перемешивание, добавление талька и стеарата магния, таблетирование, приготовление покрывающей суспензии, покрытие таблеток-ядер оболочкой.
Разработана фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,9-6
микрокристаллическая целлюлоза - 80-92
кремния диоксид коллоидный - 1,5-10
стеарил фумарат натрия - 0,4-1
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки - до 7% масс. включительно от таблетки-ядра.
Микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и связующего вещества. Предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу марки МКЦ-102 с дозировкой 80-92% масс., но не ограничиваясь этим.
Карбоксиметилкрахмал натрия - супердезинтегрант, улучшающий распадаемость таблеток, используемый для таблетирования плохо растворимых в воде активных ингредиентов. Использование даже в минимальном количестве (1-2%) позволяет добиться лучшей распадаемости таблеток, и как следствие, их дальнейшего лучшего растворения в биологических жидкостях. Кроме того, карбоксиметилкрахмал натрия хорошо прессуется и смешивается с другими ингредиентами. Предпочтительная дозировка карбоксиметилкрахмал натрия - 0,9-1,0% масс., но не ограничивается этим.
Кремния диоксид коллоидный выполняет функцию скользяющего вещества, предпочтительная дозировка - 1,9-2,0% масс., но не ограничивается этим.
Стеарил фумарат натрия выполняет функцию смазывающего вещества, предпочтительная дозировка - 0,4-0,5% масс., но не ограничивается этим.
Стеарил фумарат натрия имеет высокую точку плавления, поэтому является хорошим смазывающим веществом для прямого прессования, у него отсутствует неприятный металлический привкус, является относительно инертным веществом.
Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 11-16, представленными в таблице 5, но не ограничивается ими.
У полученных образцов (примеры 11-16) анализировали физико-химические свойства. Результаты анализов представлены в таблице 6.
Как видно из таблицы 6, технический результат изобретения достигается
- все представленные примеры осуществления изобретения 11-16 по ключевым физико-химическим свойствам соответствуют требованиям проекта ФСП.
По совокупности физико-химических показателей, представленных в таблице 6, оптимальным примером является пример 12 - фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 105 мг, содержащая компоненты в следующих соотношениях, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,9
микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102) - 91,8
кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1,9
стеарил фумарат натрия - 0,4
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки:
Viva COAT PA-8P-000 - 5,0.
Следует отметить, что в качестве микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксида коллоидного (аэросила), стеарил фумарата натрия может использоваться готовая смесь “Prosolv Easytab SP”. Состав смеси: микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102) - 96,5% масс., карбоксиметилкрахмал натрия - 1,0% масс., кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 2,0% масс., стеарилфумарат натрия - 0,5% масс.
Использование данной смеси в составе с дезлоратадином позволяет исключить введение других вспомогательных веществ, что упрощает и ускоряет процесс производства, а также обеспечить высокую сыпучесть, и прессуемость таблетируемой смеси при нулевой сыпучести и плохой прессуемости субстанции дезлоратадина.
Пример 16 - фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 105 мг, содержащая компоненты в следующих соотношениях, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
Prosolv Easytab SP - 95,0
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки:
Viva COAT PA-8P-000 - 5,0.
Способ получения фармацевтической композиции включает предварительную подготовку активного и вспомогательных веществ просеиванием через сито, смешение дезлоратадина и смеси «Prosolv Easytab SP”, таблетирование, приготовление покрывающей суспензии, покрытие таблеток-ядер оболочкой.
Разработана фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,5-4
микрокристаллическая целлюлоза - 10-80
маннит - 10-80
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки - до 7% масс. включительно от таблетки-ядра
Предпочтительные дозировки вспомогательных веществ: маннит - 22% масс., микрокристаллическая целлюлоза - 68,0% масс., карбоксиметилкрахмал натрия - 2,0% масс., стеарат магния - 1,0% масс., тальк - 2,0% масс.
Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 17-20, представленными в таблице 7, но не ограничивается ими.
| Таблица 7 | |||||
| Наименование компонента | Диапазон дозировок компонента, % масс. | Содержание компонента, % масс. | |||
| Пример 17 | Пример 18 | Пример 19 | Пример 20 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Активное вещество: | |||||
| Дезлоратадин | 5 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Вспомогательные вещества таблетки-ядра: | |||||
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 0,5-4 | 4,0 | 2,0 | 1,5 | 3,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10-80 | 50,0 | 68,0 | 80,0 | 10,0 |
| маннит | 10-80 | 37,0 | 22,0 | 10,0 | 80,0 |
| стеарат магния | 0,5-1 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,5 |
| тальк | 1-3 | 3,0 | 2,0 | 2,5 | 1,0 |
| Итого-100% масс. |
У полученных образцов (примеры 17-20) анализировали физико-химические свойства. Результаты анализов представлены в таблице 8.
Как видно из таблицы 8, технический результат изобретения достигается
- все представленные примеры осуществления изобретения 17-20 по ключевым физико-химическим свойствам соответствуют требованиям проекта ФСП.
По совокупности физико-химических показателей, представленных в таблице 8, оптимальным примером является пример 18 - фармацевтическая композиция в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, массой 105 мг, содержащая компоненты в следующих соотношениях, % масс.:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 2,0
микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ 102) - 68,0
маннит (Pearlitol 100SD-Mannitol) - 22,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100% масс.
- оболочка таблетки:
Viva COAT РА-8Р-000 - 5,0
Способ получения фармацевтической композиции включает предварительную подготовку активного и вспомогательных веществ просеиванием через сито, смешивание дезлоратадина и карбоксиметилкрахмал натрия, добавление маннита, перемешивание, добавление микрокристаллической целлюлозы, перемешивание, добавление талька и стеарата магния, таблетирование, приготовление покрывающей суспензии, покрытие таблеток-ядер оболочкой.
Проведены экспериментальные исследования с целью сравнения физико-химических свойств изобретения (оптимальные примеры 2, 6, 12, 16, 18) с лекарственными препаратами «Дезлоратадин-Тева» и «Эриус» с аналогичной дозировкой дезлоратадина - 5% масс. Для достоверности исследования проводили в одинаковых условиях - анализировали таблетки, выдержанные в течение 1 года при температуре 25°C.
Результаты анализов представлены в таблице 9.
Следует отметить, что в таблицах 2, 4, 6, 8 показаны результаты анализа теста «Растворение» после изготовления таблеток, а в таблице 9 представлены результаты анализа, проведенного через 1 год после хранения при температуре +25°C, поэтому значения показателей различны.
Также следует отметить, что в таблицах 2, 4, 6, 8 показаны результаты анализов содержания N-формилдезлоратадина и содержание суммы единичных неидентифицированных примесей у образцов, выдержанных в течение 7 месяцев при температуре +40°C и относительной влажности воздуха 75%. В таблице 9 анализы на содержание указанных примесей проводили в образцах, выдержанных в течение 1 года при температуре +25°C.
Из таблицы 9 следует, что в разработанных фармацевтических композициях содержание суммы единичных неидентифицированных примесей ниже, чем у лекарственных препаратов «Эриус» и «Дезлоратадин-Тева». Содержание N-формилдезлоратадина в разработанных композициях несколько выше, чем у препаратов сравнения, тем не менее, полученные значения содержания N-формилдезлоратадина находятся в пределах нормы (не более 1% согласно проекту ФСП и Европейской фармакопеи 8.0), более того, значение ниже 0,5%, что свидетельствует о высоком качестве продукции.
Проведенные экспериментальные исследования позволяют сделать вывод, что разработанные фармацевтические композиции соответствуют европейским нормам, предъявляемым к лекарственным препаратам, содержащим в качестве активного вещества - дезлоратадин, выполненным в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Разработанные фармацевтические композиции позволяют расширить арсенал лекарственных средств для лечения аллергических заболеваний.
Список использованной литературы
1. Аллергический ринит: проблемы, диагностика, терапия [Электронный ресурс]. - Л.В. Лусс, доктор медицинских наук, Институт иммунологии МЗ РФ. - Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2002/04/4529344/
2. Колхир П.В. Крапивница и ангиоотек. - М.: Практическая медицина, 2012. - 363 с.
3. Туровский, А.Б. Аллергический ринит. Диагностика и лечение / А.Б. Туровский, М.А. Мирошниченко, Ю.С. Кудрявцева // Русский медицинский журнал. - 2011. - №6. - ст.409.
4. Горячкина, Л.А. Роль дезлоратадина (эриуса) в лечении аллергических заболеваний / Л.А. Горячкина, С.В. Моисеев // Consilium provisorum. - 2002. - №2. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/provisor/02_03/25.shtml
5. Патент РФ 2209627 «Не содержащие лактозы, не гигроскопичные и безводные фармацевтические препараты дескарбоэтоксилоратадина» / Редмон Мартин П., Балтер Хэл Т., Уолд Стивен А., Рубин Пол Д.
6. Инструкция по применению лекарственного препарата «Дезлоратадин-Тева».
7. Маннит Pearlitol [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.witec.com.ua
1. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
лимонная кислота - 1-10
кальция гидрофосфата дигидрат - 5-10
микрокристаллическая целлюлоза - 10-50
крахмал - 1-20
лактоза - 20-70
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100 мас.%:.
- оболочка таблетки - до 7 мас.%:. включительно от таблетки-ядра.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
лимонная кислота - 1,0
кальция гидрофосфата дигидрат - 10,0
микрокристаллическая целлюлоза - 37,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный - 4,0
лактоза - 40,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки, мас.% от таблетки-ядра:
Opadry Blue - 5,0.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol» - 20-70
кальция гидрофосфата дигидрат - 5-10
микрокристаллическая целлюлоза - 15-50
крахмал - 1-20
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки - до 7 мас.% включительно от таблетки-ядра.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol» - 40,0
кальция гидрофосфата дигидрат - 10,0
микрокристаллическая целлюлоза - 38,0
крахмал кукурузный прежелатинизированный - 4,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки, мас.% от таблетки-ядра:
VivaCOAT - 5,0.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная к форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,9-6
микрокристаллическая целлюлоза - 80-92
кремния диоксид коллоидный - 1,5-10
стеарил фумарат натрия - 0,4-1
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки - до 7 мас.% включительно от таблетки-ядра.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,9
микрокристаллическая целлюлоза - 91,8
кремния диоксид коллоидный - 1,9
стеарил фумарат натрия - 0,4
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки, мас.% от таблетки-ядра:
VivaCOAT - 5,0.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что в качестве микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксида коллоидного, стеарил фумарата натрия используется смесь ″Prosolv Easytab SP″.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
Prosolv Easytab SP - 95,0
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки, мас.% от таблетки-ядра:
VivaCOAT - 5,0.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество - дезлоратадин, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и оболочку, выполненная в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что содержит следующие компоненты, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 0,5-4
микрокристаллическая целлюлоза - 10-80
маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol» - 10-80
стеарат магния - 0,5-1
тальк - 1-3
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки - до 7 мас.% включительно от таблетки-ядра.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, мас.%:
- активное вещество:
дезлоратадин - 5,0
- вспомогательные вещества таблетки-ядра:
карбоксиметилкрахмал натрия - 2,0
микрокристаллическая целлюлоза - 68,0
маннит марки «Pearlitol 100SD-Mannitol» - 22,0
стеарат магния - 1,0
тальк - 2,0
Итого - 100 мас.%
- оболочка таблетки, мас.% от таблетки-ядра:
VivaCOAT - 5,0.
