Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина



Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина
Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина
Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина

Владельцы патента RU 2537848:

Федеральное государственное казенное учреждение "33 Центральный научно-исследовательский испытательный институт Министерства обороны Российской Федерации" (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина, который включает активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида. Способ характеризуется тем, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют раствором боргидрида натрия в воде в течение 10 минут. Технический результат - получение 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом не менее 87%, повышение безопасности проведения процесса, активацию карбоксильной группы осуществляют при температуре реакционной смеси 20°C, а восстановление сложного активированного эфира сокращают до 10 минут. Полученное соединение находит применение в органическом синтезе биологически активных веществ, моделирующих активность протеинкиназ и иохимбановых алкалоидов. 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.

2-Хлор-5-гидроксиметилпиридин используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности для синтеза лекарственных препаратов, модулирующих активность протеинкиназ [1], и иохимбановых алкалоидов [2].

Известно несколько способов получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина из коммерчески доступной 6-хлорникотиновой кислоты.

Известен способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина восстановлением 6-хлорникотиновой кислоты в растворе диоксана 1М раствором гидрида бора в тетрагидрофуране при температуре реакционной смеси 75°C в течение 2,5 часов. Реакцию проводят по схеме 1. Выход целевого соединения составляет 54% от теоретического [1].

Недостатками данного способа являются применение пожароопасного раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, повышенная температура реакционной смеси, а также невысокий выход целевого 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.

Наиболее близким к предлагаемому способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина является способ, представленный на схеме 2 [2, 3].

По данному способу целевое вещество получают путем последовательного проведения двух реакций, включающих активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора при температуре реакционной смеси 100°C в течение 1 часа и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида раствором боргидрида натрия в воде при температуре реакционной смеси 20°C в течение 1 часа [2]. Общий выход целевого соединения составляет 88% от теоретического.

Недостатком указанного способа является повышенная температура реакции активации, продолжительное время восстановления 6-хлорникотиноилхлорида, а также использование в процессе активации карбоксильной группы оксихлорида фосфора, который относится к чрезвычайно опасным веществам (ПДК 0,05 мг/м3, 1 класс опасности) [4].

Задачей предлагаемого изобретения является повышение безопасности проведения процесса и оптимизация условий получения целевого вещества: снижение температуры реакционной среды при активации карбоксильной группы и сокращение времени восстановления сложного активированного эфира.

Поставленная задача решается за счет того, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.

Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, выражается в использовании менее опасного для здоровья человека цианурхлорида (ПДК 0,1 мг/м, 2 класс опасности), снижении температуры реакционной среды до 20°C при активации карбоксильной группы и сокращении времени восстановления сложного активированного эфира до 10 минут. Выход целевого соединения по заявленному способу составляет не менее 87% от теоретического.

Отличие предлагаемого способа, представленного на схеме 3, состоит в том, что активацию карбоксильной группы осуществляют цианурхлоридом в присутствии N-метилморфолина при температуре реакционной смеси 20°C, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.

Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами протонного магнитного резонанса с использованием ЯМР-спектрометра модели FT-80A фирмы «Varian», хромато-масс-спектрометрии с использованием ХМС модели Agilent 6890N/5973N.

Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример.

Пример

В колбу, снабженную перемешивающим устройством, помещают раствор, содержащий 0,92 г (5 ммоль) цианурхлорида в 30 мл диметоксиэтана. При перемешивании добавляют 0,55 мл (0,55 моль) N-метилморфолина. К полученной суспензии добавляют раствор, содержащий 0,78 г (5 ммоль) 6-хлорникотиновой кислоты в 20 мл диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и добавляют при перемешивании к охлаждаемому на бане со льдом раствору, содержащему 0,28 г (7,5 ммоль) боргидрида натрия и 15 мл воды. Выдерживают в течение 10 минут, добавляют 20 мл диэтилового эфира и подкисляют 10% раствором гидросульфата калия. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 5 раз по 15 мл диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют с эфирными вытяжками, промывают 10% раствором карбоната натрия в воде, насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, остаток перегоняют, собирают фракцию кипящую при температуре 120°C и давлении 0,4 мм рт.ст. Получают 0,62 г 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом 87% от теоретического и Тпл=39-40°C.

Спектр 1H ЯМР ((CD3)2SO, δ, м.д.): 8,33 (1Н, д, J 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J1 8,2, J2 2,7 Гц), 5,35 (1Н, т, J 5,0 Гц), 4,52 (2Н, д, J 5,0 Гц).

Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 143 (70,7) [M+], 78 (100), 114 (79,4), 142 (61,1), 51 (59,2), 50 (36,2), 53 (32,8), 52 (29,6), 108 (25,5), 116 (23,5).

Таким образом, предлагаемый способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина позволяет повысить безопасность проведения процесса, снизить температуру активации карбоксильной группы до 20°C и сократить время восстановления сложно активированного эфира до 10 минут.

Литература

1. Пат. США 2002103203 (А1), МПК 7 A61K 31/519. Amide compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use [Текст] // S.L. Bender, D. Bhumralkar, M.R. Collins и др.; заявитель и патентообладатель Shanks & Herbert TransPotomac Plaza, US-№09/76306 заявл. 19.01.2001. - 203 с.

2. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids // Journal of Organic Chemistry - 1969. - V.34. - №11. P.3545-3548.

3. Ziegler F.E., Sweeny J.G. A Synthesis of dihydrocoryantheol and 3-epi-dihydrocoryantheol // Tetrahedron Lett. - 1969. - №14. - P.1097-1100.

4. Вредные вещества в промышленности. Т.III. - Л.: Химия, 1977. - С.134-135.

Способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина взаимодействием 6-хлорникотиновой кислоты с активатором карбоксильной группы и последующим восстановлением полученного соединения раствором боргидрида натрия в воде, отличающийся тем, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу борьбы с заражением полезных растений фитопатогенными микроорганизмами или его предупреждения, в котором соединение формулы I или композицию, включающую это соединение в качестве активного ингредиента, наносят на растения, на их части или место их произрастания, где соединение формулы I представляет собой заместители являются такими, как определено в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к органическому соединению, представленному общей формулой (1). .

Изобретение относится к комплексу борана формулы (1) в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают C1-C8 -алкил, C1-C8-алкоксигруппу или галоген при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают метил, когда R2 находится в положении 4 или 6 пиридинового кольца.

Изобретение относится к новым замещенным циклическим соединениям нижеследующей общей формулы I или II или к его фармацевтически приемлемым солям и ко всем его стереоизомерам и оптическим изомерам: где n равно 1, Х и Y представляют собой NH; R1 и R2 независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из арила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-С4алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-С4 алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; R3 и R 4 независимо представляют собой один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из арила; 2-, 3- или 4-пиридила; арила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из С 1-С4алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио; 2-, 3- или 4-пиридила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из C1-С4алкила, нитро, карбоксила, альдегида, алкокси, амино, амидо, карбамида, меркапто, метилтио, этилтио.

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно к получению солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I), являющихся субстанцией лекарственного препарата бетагистина.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексана формулы (I): где U означает свободную электронную пару; V означает простую связь, -СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-O-, -С С-; W означает COO, CSO или SO2; m и n независимо друг от друга означают числа от 0 до 7 и m+n означают число от 0 до 7; А1 означает H, низший алкил, гидрокси(низш.)алкил или низший алкенил; А2 означает пирролил, пиримидинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или низший алкил, необязательно замещенный R2, или А1 и А2 связаны друг с другом с образованием кольца и -А1-А2 - означает низший алкилен, необязательно замещенный R2 , в котором одна группа -СН2- в -А1-А 2- может необязательно быть заменена NR3 или О; А3, А4, А5, А6 , А7, А8 означают Н; R9 означает Н, низший алкил; R10 означает (низш.)алкил, фенил, причем фенил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, (низш.)алкил; р означает 0, 1; R2 означает Н; R3 означает Н, низший алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к N-замещенным аминотетралинам формулы 1 где R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; гидрокси; галогена; C1-8-алкокси; замещенного C1-8-алкокси, где заместитель представляет собой галоген; n равен 0-2; Y представляет собой метилен; m равен 0-3; В1 означает водород; В2 означает водород; R2 выбирают из группы, состоящей из водорода; гидрокси; C1-6-алкила; C1-6-алкенила; фенила; замещенного фенила, где заместитель выбирают из галогена, C1-6-алкила, С1-6-алкокси, трифтор-С1-6-алкила, нитро; нафтила и пиридила; L выбирают из группы, состоящей из C1-8-алкилена; С1-4-алкилен-С3-7-циклоалкил-С1-4-алкилена; С1-4-алкилен-арил-С1-4-алкилена; R3 выбирают из фенила; замещенного фенила, где заместитель выбирают из галогена, нитро, C1-8-алкокси, трифторметила и амино-С1-8-алкила; нафтила; и тиенила и их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производным дигидронафталина формулы I, где R1 представляет водород, гидроксильную или алкилоксигруппу, R2 представляет водород, низший алкил, аралкил или фенил, а R3 представляет пиридил или имидазолил.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-хлор-5-хлорметилпиридина, который характеризуется тем, что в качестве исходного реагента используется 2-хлор-5-гидроксиметилпиридин, а в качестве хлорирующего средства - цианурхлорид, что позволяет осуществлять реакцию взаимодействия в течение 90 минут в стандартных условиях и получать 2-хлор-5-хлорметилпиридин с выходом не менее 90%. 2-хлор-5-хлорметилпиридин находит применение при производстве неоникотиноидов, в частности имидаклоприда, тиаклоприда, нитенпирама, широко применяемых в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями зерновых, плодовых и овощных культур, в быту - для уничтожения насекомых в жилых и производственных помещениях.

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к новому химическому соединению, производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2 CH2COOKRCOO-, где , обладающее противоишемической активностью.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3N+HCH2CH2COOKRCOO-, где обладающее противоишемической активностью.

Изобретение относится к новым 4-(2-нафтил)пиридинам формулы (I), где R2-R4-атом водорода, низший алкил, R1 - атом водорода, низший алкил, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения замещенных пиридил(арил)кетонов, которые могут найти применение в органическом синтезе, производстве биологически активных веществ, лекарственных препаратов, аналитических реагентов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 4-арилпиридинов общей формулы I где R1, R2 - H или низший алкил, которые могут быть использованы в органическом синтезе, в том числе в синтезе биологически активных соединений.

Изобретение относится к способу получения соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (1) ,в основной или гидратной форме, или в форме фармацевтически приемлемых солей, а также некоторых новых синтетических промежуточных соединений, полезных в этом способе получения. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-01-10 2015-01-10T14:59:25
Наверх