Способ получения соединения, применимого в качестве ингибитора tafia
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (IV) с диэфиром щавелевой кислоты формулы (V). Также изобретение относится к промежуточным соединениям и способам их получения. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), обладающего полезными биологическими свойствами. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 пр.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, которое ингибирует фермент TAFIa (активированный ингибитор активируемого тромбином фибринолиза), и к используемым в нем новым промежуточным соединениям.
Фермент TAFIa образуется, например, путем активирования тромбина из зимогена ингибитора активируемого тромбином фибринолиза (TAFI). Фермент TAFI называют также прокарбоксипептидазой В, прокарбоксипептидазой U или прокарбоксипептидазой R плазмы, и он представляет собой профермент, сходный с карбоксипептидазой В (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, страницы 2511-2518).
Во время образования сгустка крови тромбин образуется в качестве конечного продукта каскада коагуляции и вызывает превращение растворимого фибриногена плазмы в нерастворимый фибриновый матрикс. Одновременно тромбин активирует эндогенный ингибитор фибринолиза TAFI. Таким образом, активированный TAFI (TAFIa) образуется во время образования тромба и лизиса из зимогена TAFI путем активации тромбина; тромбомодулин в комплексе с тромбином усиливает этот эффект примерно в 1250 раз. TAFIa расщепляет основные аминокислоты в карбокси-конце фибриновых фрагментов. После этого потеря карбокси-терминальных лизинов в качестве сайтов связывания плазминогена приводит к ингибированию фибринолиза. Эффективные ингибиторы TAFIa предотвращают потерю данных высокоаффинных лизиновых сайтов связывания плазминогена и, таким образом, способствует эндогенному фибринолизу за счет плазмина: ингибиторы TAFIa обладают профибринолитическим эффектом.
Для поддержания гемостаза в крови развиваются механизмы, приводящие к свертыванию крови и к разрушению сгустков крови; они находятся в равновесии. Если нарушенное равновесие благоприятствует коагуляции, фибрин образуется в больших количествах, так что патологические процессы тромбообразования могут привести к серьезным заболеваниям у людей.
Так же, как чрезмерная коагуляция может привести к серьезным патологическим состояниям, вызванным тромбозом, антитромботическое лечение вызывает риск нежелательного кровотечения за счет нарушения образования необходимой гемостатической пробки. Ингибирование TAFIa повышает эндогенный фибринолиз - без влияния на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов - то есть нарушенное равновесие сдвинуто в сторону фибринолиза. Таким образом, возможно как противодействовать образованию клинически существенного тромба, так и повышать лизис уже существующего сгустка крови. С другой стороны, не ухудшается образование гемостатической пробки, так что, вероятно, не следует ожидать геморрагического диатеза (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, страницы 1566-1574).
Ингибиторы TAFIa уже были описаны в международных заявках WO 03/013526 и WO 2005/105781. Сайт-специфический синтез N-замещенных имидазолов из α-аминокислот описан Ning Xi et al.; Tetrahedron Letters, Vol. 46, No. 43, 2005, страницы 7315-7319.
Стратегия синтеза в синтетических подходах, используемых для получения соединений формулы I в предшествующей области, включала позднее введение группы R1. Это показано на схеме 1 и имеет большое преимущество для выяснения взаимосвязей структура-активность, поскольку данная стратегия допускает большое разнообразие конечных продуктов. Описанные синтетические подходы являются длинными (7-8 стадий) и исходят из дорогостоящей имидазоилуксусной кислоты 1 для получения соединения 6 или 7. Такая стратегия приводит к необходимости использования защиты и последующего снятия защиты, таким образом жестко ограничивая эффективность синтеза.
Схема 1
В настоящее время было найдено, что упомянутых недостатков можно избежать при помощи короткого и эффективного синтетического пути, в котором, кроме того, обходятся без дорогостоящих и неудобных стадий очистки, таких как колоночная хроматография.
Данная цель достигается путем использования N1-замещенных производных имидазоилуксусной кислоты в качестве исходных соединений для данного синтетического подхода, который дает возможность получать соединение формулы I в несколько стадий химических реакций, с хорошими выходами и с высокой чистотой.
Таким образом, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы I
и/или всех стереоизомерных форм соединения формулы I и/или смесей данных форм в любом соотношении, в которой
A2 представляет собой аминопиридил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя атомами галогена или метилами,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
где A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, в котором алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил,
который включает
A) взаимодействие соединения формулы IV
с диэфиром щавелевой кислоты формулы V
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил, с получением соединения формулы VI
B) взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы VII
W-CH2-A2-R15 (VII)
в которой W представляет собой атом галогена или сложный сульфониловый эфир, и R15 представляет собой аминозащитную группу, с получением соединения формулы VIII
C) и взаимодействие соединения формулы VIII с получением соединения формулы I, или
D) необязательно соединение формулы I, полученное на стадиях A), B) и C) данного способа, и существующее благодаря своей химической структуре в виде энантиомерных форм, разделенных путем образования солей с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографией на хиральных стационарных фазах или путем получения производных с использованием хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения диастереомеров, полученных таким образом, и удаление хиральных вспомогательных групп с получением чистых энантиомеров.
2) Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, в котором
A2 представляет собой аминопиридил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя атомами галогена или метилами,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
в которой A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C0-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил или
4) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
3) Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, в котором
A2 представляет собой 2-аминопиридил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя F, Cl, Br, I или метилами,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III, в котором
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, в котором Het представляет собой пирролидин или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где A5 связан с атомом азота A3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) фтор,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) хлор,
h) триазолил или
i) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
b) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
c) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой -(C1-C6)-алкил или бензил.
4) Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, в котором
A2 представляет собой 2-аминопиридил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами, или -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин или пиперидин, и Het замещен -C(O)-(CH2)m-фенилом или -C(O)-CH-(фенил)2, и m представляет собой целое число ноль, 1 или 2,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
5) Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, в котором
A2 представляет собой 2-аминопиридил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
Термин “(C1-C6)-алкил” или “(C1-C10)-алкил” означает углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и включает от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 10 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2,3-диметилбутан, неогексил, гептил, октил, нонил или децил.
Термин “-(C0-C4)-алкилен” означает углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и включает от 1 до 4 атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, изопропилен, изобутилен, бутилен или третичный бутилен. Термин “-C0-алкилен” означает ковалентную связь.
Термин “-(C2-C10)-алкенилен” означает углеводородные радикалы, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и включает от 2 до 10 атомов углерода, и содержит, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойных связи, например этенилен, пропенилен, изопропенилен, изобутенилен или бутенилен; заместители при двойной связи, если такая возможность существует в принципе, могут располагаться в виде Е- или Z-конфигурации.
Термин “(C3-C8)-циклоалкил” означает такие радикалы, как соединения, полученные из 3-8-членных моноциклов, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
Термин “-(CH2)r-, в котором r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3” означает такие радикалы, как метилен, этилен или пропилен. В случае, когда r представляет собой целое число ноль, данный радикал означает ковалентную связь. Термин “-(CH2)m-, в котором m представляет собой целое число ноль, 1 или 2” означает такие радикалы, как метилен или этилен. В случае, когда m представляет собой целое число ноль, данный радикал означает ковалентную связь.
Следует отметить в частичной формуле III, что связь с 1H-имидазолом осуществляется через A3, а не через A5.
Термин "(C1-C6)-алкил-OH" означает спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, пентанол или гексанол.
Термин “-CH2-фенил” означает бензил. Термин “-CH2-CH=CH2” означает аллил. Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.
6) Следующий аспект данного изобретения относится к соединениям формулы VI
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
в которой A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, в которых алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
7) Изобретение также относится к соединению формулы VI, в которой
R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
в которой A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C0-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил или
4) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
8) Изобретение относится также к соединениям формулы VI, в которой
R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами, или -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин или пиперидин, и Het замещен -C(O)-(CH2)m-фенилом или -C(O)-CH-(фенил)2, и m представляет собой целое число ноль, 1 или 2,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил или бензил.
9) Изобретение относится также к соединениям формулы VI, в которой
R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
10) Изобретение относится также к способу получения соединений формулы VI, который включает взаимодействие соединения формулы IV
в которой Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил,
с диэфиром щавелевой кислоты формулы V
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
с получением соединения формулы VI.
Соединение формулы VI может существовать в виде двух таутомерных форм, которые являются следующими:
или 
11) Следующий аспект изобретения относится к соединениям формулы VIII
в которой
R15 представляет собой аминозащитную группу, выбранную из трет-бутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, п-метоксибензилкарбонила, N-формила, N-ацетила, N-бензила, N-1-(дифенил)метила, N-тритила, (4-метоксифенил)дифенилметила, амидов N-диалкилфосфорных кислот и N-п-толуолсульфонила.
A2 представляет собой аминопиридил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя атомами галогена или метилами,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
в которой A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r представляет собой целое число ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и независимо представляют собой
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
12) Следующий аспект изобретения относится к соединениям формулы VIII
R15 представляет собой трет-бутоксикарбонил,
A2 представляет собой 2-аминопиридил,
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами, или -(CH2)r-Het, в котором Het представляет собой пирролидин или пиперидин, и Het замещен -C(O)-(CH2)m-фенилом или -C(O)-CH-(фенил)2, m представляет собой целое число ноль, 1 или 2,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил или бензил.
13) Изобретение также относится к способу получения соединений формулы VIII, который включает взаимодействие соединение формулы VI с соединением формулы VII
W-CH2-A2-R15 (VII),
где W представляет собой галоген или сложный сульфониловый эфир, и R15 представляет собой аминозащитную группу с получением соединения формулы VIII
Реакцию стадии способа А), представляющую собой получение соединения формулы VI, можно осуществить в условиях конденсации Кляйзена (W. Wislicenus, Chem. Ber. 1886, 19, 3225). Эфир имидазоилуксусной кислоты формулы IV взаимодействует с диэфиром щавелевой кислоты формулы V в основных условиях, получая сложный β-кетоэфир формулы VI (показан в виде енольной формы).
Производные имидазоилуксусных кислот формулы IV можно получить классическим синтезом Марквальда (W. Marckwald, Chem. Ber. 1892, 25, 2354, N. Xi et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315-7319), как показано на схеме 2. Сложные γ-амино β-кетоэфиры (формула II) можно получить согласно литературе (N. Xi et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315-7319).
Схема 2
Диэфиры щавелевой кислоты хорошо известны в данной области и коммерчески доступны у многочисленных поставщиков (например, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Eschenstraße 5, 82024 Taufkirchen, Germany). Одним из диэфиров щавелевой кислоты является диэтиловый эфир щавелевой кислоты.
При получении соединения формулы VI следуют методике таким образом, что сначала в растворитель вводят эфир имидазоилуксусной кислоты формулы IV, и затем добавляют диэфир щавелевой кислоты и основание. Полученный раствор или суспензию медленно охлаждают.
После реакции соответствующей продолжительности соединение формулы VI высаживают, используя буферный раствор или кислоту. Соединение формулы VI выделяют, например, кристаллизацией или экстрагированием, например, при использовании тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира. Кристаллизации способствует охлаждение суспензии или дополнительное выпаривание растворителей.
Растворители, которые можно использовать на стадии реакции A), представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол. Предпочтительным является этанол.
Основание, используемое на стадии реакции A), представляет собой алкоголят щелочного металла, например, этилат натрия или калия. Предпочтительным является этилат натрия. Алкоголяты щелочных металлов коммерчески доступны (Sigma-Aldrich). Кроме того, алкоголяты щелочных металлов можно получить in situ из натрия или гидрида натрия в спирте, или из третичного алкоголята, такого как трет-бутилат калия или амилат натрия или калия.
Применяемая температура изменяется в интервале от 0ºC до 100ºC в зависимости от температуры кипения растворителя.
В стадии реакции A) изобретения используют от 100 моль до 200 моль (предпочтительно 157 моль) соединения формулы V и от 100 до 200 моль основания (предпочтительно 133 моль) на 100 моль соединения формулы IV. Используемое количество растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л (предпочтительно 10 л) на кг соединения формулы IV.
Реакцию способа стадии В), представляющую собой получение соединения формулы VIII, можно осуществить в условиях конденсации ретро-Кляйзена (W. Wislicenus, Chem. Ber. 1891, 24, 1257; J. M. Cook et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 318). Сложный β-кетоэфир формулы VI взаимодействует с алкилирующим реагентом формулы VII в основных условиях с получением соединения формулы VIII.
Алкилирующий реагент формулы VII, используемый на стадии способа В), известен в предшествующей области и может быть получен, как описано в международных заявках WO 03/013526 и WO 2005/105781.
R15 представляет собой аминозащитную группу и может быть выбран из множества групп, например, перечисленных, но не ограниченных группами, упомянутыми у T. W. Greene и P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New York, 1999, 518-525, 531-540. Выбранная аминозащитная группа стабильна в основных условиях на стадии способа B) и может быть выбрана, например, из карбаматов, таких как трет-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил или п-метоксибензилкарбонил, амидов, таких как N-формил или N-ацетил, N-алкиларилов, таких как N-бензил, N-1-(дифенил)метил, N-тритил или (4-метоксифенил)дифенилметил, или N-Р и N-сульфонилзащитные группы, такие как N-диалкилфосфорамиды и N-толуолсульфонил. Конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонильная.
Остаток W в алкилирующем реагенте формулы VII можно выбрать из галогенов, таких как хлор, бром, йод, или из сульфониловых эфиров, таких как мезилат, тозилат, нозилат, брозилат, трифлат или нонафлат. Конкретный остаток W представляет собой бром и хлор.
При получении соединения формулы VIII следуют методике таким образом, что сначала в растворитель вводят соединение формулы VI и затем прибавляют основание. Полученный раствор или суспензию перемешивают некоторое время. После этого добавляют соединение формулы VII. Необязательно можно также добавить каталитические количества йодида тетра-(н)-бутиламмония (nBu4NI). После реакции соответствующей продолжительности добавляют воду и доводят рН реакционной смеси до значения, превышающего 9,0, предпочтительно 10,5. Соединение формулы VIII выделяют, например, кристаллизацией или экстрагированием, например, при использовании тетрагидрофурана или метил-трет-бутилового эфира. Кристаллизации способствует охлаждение суспензии или дополнительное выпаривание растворителей.
Подходящими основаниями для стадии реакции В) являются все основания, которые достаточно сильны для образования енолят-аниона из соединения формулы VI. Примеры подобных оснований представляют собой амиды щелочных металлов, гидриды, алкоголяты металлов, основания аминов или фосфазены. Применимыми основаниями являются, например, гексаметилдисилазид щелочного металла (MHMDS), другим основанием является литиевое основание (LiHMDS), которое можно получить промышленным образом (Sigma-Aldrich). Другие основания представляют диизопропиламид лития (LDA) или алкоголяты щелочных металлов, такие как трет-бутилат лития, натрия или калия, или этилат лития, натрия или калия, или основания аминов, такие как 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), или основания фосфазенов, такие как 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (ВЕМР).
Растворители, которые можно использовать на стадии реакции В), представляют собой растворители, совместимые с основными условиями реакции, такие как простые эфиры или спирты. Примеры простых эфиров представляют собой, но не ограничиваются, тетрагидрофураном (ТГФ), метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ), диоксаном, диметоксиэтаном (DME) или 2-метилтетрагидрофураном. Предпочтительным является тетрагидрофуран. Примеры спиртов представляют собой, но не ограничиваются, метиловым спиртом (МеОН), этиловым спиртом (этанол), пропиловым спиртом (PrOH), изопропиловым спиртом (iPrOH), бутиловым спиртом (BuOH), изобутиловым спиртом (iBuOH). Предпочтительным является этанол.
Используемая температура изменяется в интервале от -78°С до 100°С в зависимости от температуры замерзания и температуры кипения растворителя.
В стадии реакции В) изобретения на 100 моль соединения формулы VI используют от 100 моль до 300 моль соединения формулы VII и от 100 до 250 моль основания. Количество используемого растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л на кг соединения формулы VI.
Конденсацию ретро-Кляйзена, приводящую к моноалкилированному продукту формулы VIII, можно осуществить в водных основных условиях при рН>9,0, предпочтительно, 10,5. Применимые основания представляют собой водный карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, или гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия. Основание добавляют, когда завершается предшествующая реакция алкилирования, или его можно генерировать из основания, используемого на стадии алкилирования, добавляя воду.
Полученное при этом неочищенное соединение формулы VIII можно выделить путем стандартной методики водной обработки и можно очистить, например, хроматографически. Более применима очистка кристаллизацией или нагреванием в растворе. Подходящими растворителями для данной операции снова, помимо прочих, являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), и более предпочтительно, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ).
Реакцию стадии С), представляющую собой получение соединения формулы I, осуществляют снятием защиты аминозащитной группы R15. Снятие защиты можно осуществить в стандартных условиях, описанных у T. W. Green and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New York, 1999, 518-525, 531-540, и зависит от типа используемой защитной группы R15.
В случае, когда R15 представляет собой трет-бутоксикарбонил, снятие защиты можно осуществить в кислых условиях. Возможным способом является применение кислоты в протонном растворителе. Применимыми кислотами являются минеральные кислоты, такие как HBr, HCl, HI, H2SO4, H3PO-4, можно также использовать органические кислоты, такие как уксусная, трифторметансульфоновая или трифторуксусная, при этом предпочтительной является уксусная кислота. Растворители, используемые на данной стадии, представляют собой растворители типа простого эфира, такие как ТГФ, диоксан или МТВЕ, или протонные растворители, такие как вода или спирты. Определенным сложным эфиром Z является этиловый, и вода является определенным растворителем, который можно использовать на стадии способа С).
Применяемая температура изменяется в интервале от 0°С до 100°С в зависимости от температуры кипения растворителя.
На стадии С) реакции данного изобретения на 100 моль соединения формулы VIII используют от 1400 моль до 3000 моль кислоты. Количество используемого растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л на 1 кг соединения формулы VIII.
На стадии способа D) соединение формулы I, если оно существует в виде смеси энантиомеров или диастереомеров, или образуется в виде их смесей, разделяют на чистые стереоизомеры либо при помощи хроматографии, необязательно на носителе из хирального вещества, либо, если соединение формулы I способно образовывать соли, при помощи дробной кристаллизации диастереомерных солей, полученных с оптически активным основанием или кислотой в качестве вспомогательных веществ. Хиральные стационарные фазы, подходящие для тонкослойной или колоночной хроматографии для разделения энантиомеров представляют собой, например, носители из модифицированного силикагеля (так называемые фазы Пиркле) и высокомолекулярные углеводы, такие как триацетилцеллюлоза. Кроме того, в аналитических целях можно использовать методы газовой хроматографии на хиральных стационарных фазах, после соответствующей функционализации, которая известна опытному специалисту. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот получают диастереомерные соли, различающиеся по растворимости, с использованием оптически активного, обычно коммерчески доступного основания, такого как (-)-никотин, (+)- или (-)-фенилэтиламин, хининовые основания, L-лизин, или L- и D-аргинин, при этом менее растворимый компонент выделяют в виде твердого вещества, и более растворимый диастереомер высаживают из маточного раствора, а чистые энантимеры получают из полученных таким образом диастереомерных солей. Кроме того, для разделения рацемических смесей на чистые энантиомеры можно использовать ферменты, такие как эстеразы. Кроме того, таким образом можно, в принципе, превращать в чистые энантиомеры рацемические соединения формулы I, содержащие основную группу, такую как аминогруппа, с оптически активными кислотами, такими как (+)-камфор-10-сульфокислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота и (+)- и (-)-миндальная кислота. Хиральные соединения, содержащие спиртовую или аминную функцию, можно также перевести, при помощи соответствующим образом активированных или, при необходимости, N-защищенных энатиомерно чистых аминокислот, в соответствующие сложные эфиры или амиды, или наоборот, хиральные карбоновые кислоты можно перевести при помощи карбоксил-защищенных энантиомерно чистых аминокислот в амиды, или, при помощи энантиомерно чистых гидроксикарбоновых кислот, таких как молочная кислота, в соответствующие хиральные сложные эфиры. После этого хиральность аминокислотного или спиртового остатка, введенного в энантиомерно чистую форму, можно использовать для разделения изомеров, осуществляя разделение существующих в настоящий момент диастереомеров кристаллизацией или хроматографией на подходящих стационарных фазах, а затем удаляя включенную хиральную группу подходящими способами.
Следующая возможность в отношении некоторых соединений данного изобретения заключается в использовании диастереомерно или энантиомерно чистых исходных веществ, для получения каркасных структур. Таким образом, при необходимости можно также использовать другие, или упрощенные, способы для очистки конечных продуктов.
Можно изменять последовательность стадий реакции.
14) Следующий аспект изобретения относится к соединениям формулы IV
в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r является целым числом ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
15) Изобретение относится также к соединениям формулы IV, в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами, или -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин или пиперидин, и Het замещен -C(O)-(CH2)m-фенилом или -C(O)-CH-(фенил)2, и m является целым числом ноль, 1 или 2,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
16) Изобретение относится также к соединениям формулы IV, в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
17) В следующем варианте осуществления способ согласно настоящему изобретению используют для получения соединений формулы IV,
в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r является целым числом ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил,
который включает
a) взаимодействие соединения формулы II
с солью тиоцианата с получением соединения формулы IX
и
b) соединение формулы IX десульфируют с получением соединения формулы IV.
18) Следующий аспект изобретения относится к соединениям формулы IX
в которой Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r является целым числом ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил.
19) Изобретение также относится к соединениям формулы IX, в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами, или -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин или пиперидин, и Het замещен -C(O)-(CH2)m-фенилом или -C(O)-CH-(фенил)2, и m является целым числом ноль, 1 или 2,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
20) Изобретение также относится к соединениям формулы IX, в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или двумя метилами,
и Z представляет собой -(C1-C4)-алкил.
21) В следующем варианте осуществления способ согласно настоящему изобретению используют для получения соединений формулы IX,
в которой
Y представляет собой -(C3-C8)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
радикал формулы III
-A3-A5 (III)
A3 представляет собой -(CH2)r-Het, где Het представляет собой пирролидин, бензотиофен или пиперидин, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
A5 представляет собой
a)1) -C(O)-R3,
a)2) -C(O)-N(R4)-R5,
a)3) -(SO2)-R6 или
a)4) -C(O)-O-R7,
r является целым числом ноль, 1, 2 или 3,
где R1 представляет собой
a) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя -(C1-C4)-алкилами,
b) галоген,
c) -(C1-C4)-алкил,
d) -(C3-C6)-циклоалкил,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) триазолил или
h) пиридинил,
где R3, R6 и R7 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
где R4 и R5 идентичны или различны и представляют собой независимо
a) атом водорода,
b) -(C1-C6)-алкил или -(C2-C6)-алкенил, где алкил или алкенил не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1,
c) фенил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, или
d) -(C3-C6)-циклоалкил, который не замещен или замещен независимо одним, двумя или тремя R1, и
Z представляет собой
1) -(C1-C6)-алкил,
2) -(C1-C6)-алкил-OH,
3) -(C1-C4)-алкилен-(C3-C6)-циклоалкил,
4) -CH2-фенил, который не замещен или замещен одним или двумя NO2 или метокси,
5) -CH2-CH=CH2 или
6) -(C1-C10)-алкилен-O-C(O)-O-(C3-C6)-циклоалкил,
который включает взаимодействие соединения формулы II
с солью тиоцианата с получением соединения формулы IX.
При получении соединения формулы IV следуют методике таким образом, что сначала α-аминокарбонильное соединение формулы II или его соль помещают в смесь растворителей, состоящую из воды и спирта, и затем добавляют соль тиоцианата, такую как KSCN или NaSCN. Полученный раствор или суспензию нагревают. После реакции соответствующей продолжительности смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют или кристаллизуют соединение формулы IX из водной фазы. Экстрагирование можно осуществить с использованием этилацетата. Кристаллизации способствует охлаждение суспензии или дополнительное выпаривание растворителей.
Растворители, которые можно использовать в данной реакции, представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол или бутанол. Предпочтительным является трет-бутанол.
Применяемая температура изменяется в интервале от 0ºC до 100ºC в зависимости от температуры кипения растворителя.
В стадии реакции данного изобретения для получения соединений формулы IX на 100 моль соединения формулы II используют от 100 моль до 300 моль соли тиоцианата. Используемое количество спирта обычно составляет от 0,2 л до 5 л на кг соединения формулы II. Соотношение воды и спирта обычно находится в интервале от 5:1 до 1:3.
Соединение формулы II можно получить при помощи способов, которые известны из литературы, такие как описанные у K. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 587.
Превращение циклических тиомочевин формулы IX в соответствующие имидазолы можно осуществить в условиях окисления, чтобы удалить серу. Сначала соединение формулы IX растворяли в подходящем растворителе и медленно добавляли к раствору H2O2 в том же растворителе. Полученный раствор или суспензию охлаждали до температуры в интервале, например, от 0ºC до 10ºC. После прибавления охлаждение прекращали и оставляли смесь перемешиваться в течение 1 часа.
Полученную смесь выливали в раствор Na2SO3 в смеси воды со льдом. Суспензию концентрировали и обрабатывали кислый остаток насыщенным водным раствором K2CO3 и насыщенным водным раствором NaHCO3 (pH 8). Смесь экстрагировали этилацетатом.
Растворители, которые можно использовать в реакции окислительного десульфирования, представляют собой органические кислоты, такие как уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, необязательно в сочетании со спиртами, такими как метанол или этанол, сложными эфирами, такими как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, необязательно в присутствии основания, такого как пиридин, 2-метилпиридин, 2,6-диметилпиридин, или спиртами, такими как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, необязательно в присутствии каталитического количества производных вольфрама, таких как вольфрамовая кислота или дигидрат вольфрамата натрия.
Концентрация раствора H2O2 может находиться в интервале от 10% до 100% в используемом растворителе; предпочтительно около 30%.
В стадии реакции данного изобретения для получения соединений формулы IV на 100 моль соединения формулы IX используют от 300 моль до 500 моль H2O2. Количество кислоты обычно составляет от 1 л до 8 л на кг соединения формулы IX. Соотношение кислоты и спирта обычно находится в интервале от 5:1 до 1:1.
По-видимому, превращение циклических тиомочевин формулы IX в соответствующие имидазолы возможно также в условиях восстановления для удаления серы.
Изобретение подробно иллюстрировано далее со ссылкой на примеры.
Конечные продукты обычно идентифицировали методом 1H-ЯМР (400 МГц, в CDCl3 или ДМСО-d6). Температурные данные выражены в градусах Цельсия, КТ означает комнатную температуру (от 22ºC до 26ºC), мин означает минуту, tR означает время удерживания. ТФА означает трифторуксусную кислоту. MeCN означает ацетонитрил. Использованные сокращения либо разъяснены, либо соответствуют общепринятым договоренностям.
Пример 1
Диэтиловый эфир (E)-2-(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)-3-гидроксибут-2-ендиовой кислоты
54 г (0,23 моль) этилового эфира (1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты растворяли в 300 мл абсолютного этанола. Последовательно добавляли диэтилоксалат (77 мл, 0,57 ммоль), затем этилат натрия (23 г, 0,34 моль), в результате чего температура поднималась до 35ºC. Смесь оставляли медленно охлаждаться до 25ºC в течение одного часа. Раствор концентрировали и выливали в 1 литр (л) фосфатного буфера (pH=6,2, c=0,8 M). Желто-коричневый осадок отфильтровывали и промывали 300 мл воды. После этого твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60ºC. Сухой остаток перемешивали с 300 мл предпочтительно метил-трет-бутилового эфира (MTBE) при 40ºC в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили на воздухе, получая 53 г (0,16 моль, 69%) диэтилового эфира (E)-2-(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)-3-гидроксибут-2-ендиовой кислоты в виде почти белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,29 (м, 1H), 1,30-1,44 (м, 2H), 1,61-1,77 (м, 3H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 4,03 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,10 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,22-4,31 (м, 1H), 7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 13,4-14,1 (ушир.с, 1H);
ВЭЖХ: tR=1,10 мин (YMC J' sphere ODS H 80 20×2,1 мм, 4 мкм, A: H2O+0,05% ТФА, B: MeCN, 4%→95% B за 2 мин, 1 мл/мин, 30ºC);
Масс (ES+) (C17H24N2O5): вычислено 366, найдено 337 [M+H]+,
Температура плавления (т.пл.): >150ºC разложение (метил-трет-бутиловый эфир; MTBE).
Пример 2
Этиловый эфир 3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-2-(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты
Соединение, полученное согласно примеру 1 (5,0 г, 14,9 ммоль), суспендировали в 80 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и добавляли при комнатной температуре гексаметилдисилазид лития (LiHMDS) (16,4 мл, 16,4 ммоль, 1,0 M в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли йодид тетра-(н)-бутиламмония (каталитическое количество), затем трет-бутиловый эфир (5-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (4,48 г, 15,6 ммоль). Через одни час добавляли воду (20 мл), этилацетат (AcOEt; 50 мл) и доводили рН до 10,5 действием насыщенного K2CO3. Смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали AcOEt (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт красно-оранжевого цвета. Остаток обрабатывали 50 мл MTBE и перемешивали в течение 30 мин при 60ºC. После охлаждения до комнатной температуре осадок отфильтровывали и промывали холодным MTBE, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г, 7,0 ммоль, 47%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
1H-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): δ=1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,13-1,24 (м, 1H), 1,29-1,40 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,53-1,67 (м, 3H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 2H), 3,76-3,81 (м, 1H), 3,91-4,05 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 7,48 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,62 (с, 1H);
ВЭЖХ: tR=1,00 мин (YMC J' sphere ODS H 80 20×2,1 мм, 4 мкм, A: H2O+0,05% ТФА, B: MeCN, 4%→95% B за 2 мин, 1 мл/мин, 30ºC);
Масс (ES+) (C24H34N4O4): вычислено 442, найдено 443 [M+H]+, т.пл.: 161-163ºC (MTBE).
Пример 3
Этиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты
39,0 г (88,1 ммоль) этилового эфира 3-(6-трет-бутоксикарбониламинопиридин-3-ил)-2-(1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты, полученного в примере 2, суспендировали в 200 мл этанола (EtOH) при комнатной температуре. Смесь насыщали HCl и кипятили в течение 2 ч. Смесь концентрировали и обрабатывали остаток насыщенным водным раствором K2CO3 (pH 9,0). Водный слой экстрагировали AcOEt (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (30 г, 87,6 ммоль, 99%) в виде масла коричневого цвета.
ВЭЖХ: tR=0,69 мин (YMC J' sphere ODS H 80 20×2,1 мм, 4 мкм, A: H2O+0,05% ТФА, B: MeCN, 4%→95% B за 2 мин, 1 мл/мин, 30ºC);
Масс (ES+) (C19H26N4O2): вычислено 342, найдено 343 [M+H]+.
Пример 4
Этиловый эфир (1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты
200 г (0,758 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-циклогексиламино-3-оксомасляной кислоты растворяли в 360 мл воды и 120 мл трет-бутанола и нагревали до 90ºC. После этого добавляли 88,4 г (0,91 моль) KSCN и нагревали смесь в течение 20 с, в результате чего происходило разделение фаз. После охлаждения до комнатной температуры фазы разделяли и экстрагировали водный слой AcOEt. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Твердое вещество перемешивали в MTBE и фильтровали, получая 192 г (0,715 моль, 94%) этилового эфира (1-циклогексил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета.
ВЭЖХ: tR=1,16 мин (YMC J' sphere ODS H 80 20×2,1 мм, 4 мкм, A: H2O+0,05% ТФА, B: MeCN, 4%→95% B за 2 мин, 1 мл/мин, 30ºC);
Масс (ES+) (C13H20N2O2S): вычислено 268, найдено 269 [M+H]+.
80,0 г (0,298 моль) этилового эфира (1-циклогексил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты, растворенного в 200 мл уксусной кислоты, медленно добавляли к H2O2 в 400 мл уксусной кислоты при 0ºC в течение 90 мин при 10ºC. После добавления охлаждение прекращали и оставляли смесь перемешиваться в течение 1 ч. Раствор осторожно выливали в 80 г Na2SO3 в 300 мл смеси воды со льдом. Суспензию концентрировали и обрабатывали кислый остаток насыщенным водным раствором K2CO3 и насыщенным водным раствором NaHCO3 (pH 8). Смесь экстрагировали AcOEt (1×400 мл, 2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, концентрировали и сушили при пониженном давлении, получая 70,0 г (0,296 ммоль, 99%) этилового эфира (1-циклогексил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты в виде масла коричневого цвета, которое можно было использовать без дополнительной очистки на стадии А примера 1.
ВЭЖХ: tR=0,77 мин (YMC J' sphere ODS H 80 20×2,1 мм, 4 мкм, A: H2O+0,05% ТФА, B: MeCN, 4%→95% B за 2 мин, 1 мл/мин, 30ºC);
Масс (ES+) (C13H20N2O2): вычислено 236, найдено 237 [M+H]+.
1. Способ получения соединения формулы I
и/или всех стереоизомерных форм соединения формулы I и/или смесей данных форм в любом соотношении, в котором
A2 представляет собой аминопиридил, который не замещен,
Y представляет собой -(С3-C8)-циклоалкил, который не замещен, и
Z представляет собой
-(C1-C6)-алкил,
который включает
А) взаимодействие соединения формулы IV
с диэфиром щавелевой кислоты формулы V
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил, с получением соединения формулы VI
в основных условиях путем выполнения следующих стадии:
в растворитель вводят эфир имидазоилуксусной кислоты формулы IV;
добавляют диэфир щавелевой кислоты и основание;
полученный раствор или суспензию медленно охлаждают;
после реакции соответствующей продолжительности соединение формулы VI высаживают, используя буферный раствор или кислоту; и выделяют соединение формулы VI кристаллизацией или экстрагированием; где
растворители представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, и используемое количество растворителя составляет от 5 л до 15 л (предпочтительно 10 л) на кг соединения формулы IV;
основание, используемое на стадии реакции А), представляет собой алкоголят щелочного металла;
температура изменяется в интервале от 0°C до 100°C в зависимости от температуры кипения растворителя;
используют от 100 моль до 200 моль соединения формулы V и от 100 до 200 моль основания на 100 моль соединения формулы IV.
В) взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы VII
в которой W представляет собой атом галогена, и R15 представляет собой аминозащитную группу с получением соединения формулы VIII
в основных условиях, где реакция включает следующие стадии:
в растворитель вводят соединение формулы VI и затем прибавляют основание;
полученный раствор или суспензию перемешивают некоторое время;
добавляют соединение формулы VII;
необязательно добавляют каталитические количества йодида тетра-(н)-бутиламмония (nBu4NI);
после реакции соответствующей продолжительности добавляют воду и доводят pH реакционной смеси до значения, превышающего 9,0, предпочтительно 10,5; и
выделяют соединение формулы VIII кристаллизацией или экстрагированием; где
основаниями являются все основания, которые достаточно сильны для образования енолят-аниона из соединения формулы VI, в частности, амиды щелочных металлов, гидриды, алкоголяты металлов, основания аминов или фосфазены;
растворители представляют собой простые эфиры или спирты, и количество используемого растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л на кг соединения формулы VI;
температура изменяется в интервале от -78°C до 100°C в зависимости от температуры замерзания и температуры кипения растворителя; и
на 100 моль соединения формулы VI используют от 100 моль до 300 моль соединения формулы VII и от 100 до 250 моль основания.
С) и взаимодействие соединения формулы VIII с получением соединения формулы I путем применения кислоты в протонном растворителе, где
применимыми кислотами являются минеральные кислоты, такие как HBr, HCl, HI, H2SO4, Н3РO4, органические кислоты, такие как уксусная, трифторметансульфоновая или трифторуксусная, при этом предпочтительной является уксусная кислота;
растворители, используемые на данной стадии, представляют собой растворители типа простого эфира, такие как ТГФ, диоксан или МТВЕ, или протонные растворители, такие как вода или спирты, и количество используемого растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л на 1 кг соединения формулы VIII;
определенным сложным эфиром Z является этиловый, и вода является определенным растворителем, который можно использовать на стадии способа С).
температура изменяется в интервале от 0°C до 100°C в зависимости от температуры кипения растворителя; и
на 100 моль соединения формулы VIII используют от 1400 моль до 3000 моль кислоты.
Или
D) необязательно разделение соединения формулы I, полученного на стадии С) данного способа, и существующего благодаря своей химической структуре в виде энантиомерных форм, путем образования солей с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями, хроматографией на хиральных стационарных фазах или путем получения производных с использованием хиральных энантиомерно чистых соединений, таких как аминокислоты, разделения диастереомеров, полученных таким образом, и удаление хиральных вспомогательных групп с получением чистых энантиомеров.
2. Соединение формулы VI
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
Y представляет собой -(С3-C8)-циклоалкил, который не замещен, и
Z представляет собой
-(C1-C6)-алкил.
3. Способ получения соединений формулы VI по п.2, который включает взаимодействие соединения формулы IV
в которой Y представляет собой -(С3-С8)-циклоалкил, который не замещен; и
Z представляет собой -(C1-C6)-алкил,
с диэфиром щавелевой кислоты формулы V
в которой R14 представляет собой -(C1-C6)-алкил,
с получением соединения формулы VI
в основных условиях путем выполнения следующих стадий:
в растворитель вводят эфир имидазоилуксусной кислоты формулы IV;
добавляют диэфир щавелевой кислоты и основание;
полученный раствор или суспензию медленно охлаждают;
после реакции соответствующей продолжительности соединение формулы VI высаживают, используя буферный раствор или кислоту; и выделяют соединение формулы VI кристаллизацией или экстрагированием; где
растворители представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, и используемое количество растворителя составляет от 5 л до 15 л (предпочтительно 10 л) на кг соединения формулы IV;
основание представляет собой алкоголят щелочного металла;
температура изменяется в интервале от 0°C до 100°C в зависимости от температуры кипения растворителя;
используют от 100 моль до 200 моль соединения формулы V и от 100 до 200 моль основания на 100 моль соединения формулы IV.
4. Соединение формулы VIII
в которой
R15 представляет собой аминозащитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила,
А2 представляет собой аминопиридил, который не замещен,
Y представляет собой -(С3-С8)-циклоалкил, который не замещен, и
Z представляет собой
-(C1-C6)-алкил.
5. Способ получения соединений формулы VIII по п.4, который включает взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы VII
в которой W представляет собой галоген, и А2 и R15 такие, как определено в п.4, с получением соединения формулы VIII
в основных условиях, где реакция включает следующие стадии:
в растворитель вводят соединение формулы VI и затем прибавляют основание;
полученный раствор или суспензию перемешивают некоторое время;
добавляют соединение формулы VII;
необязательно добавляют каталитические количества йодида тетра-(н)-бутиламмония (nBu4NI);
после реакции соответствующей продолжительности добавляют воду и доводят pH реакционной смеси до значения, превышающего 9,0, предпочтительно 10,5; и
выделяют соединение формулы VIII кристаллизацией или экстрагированием; где
основаниями являются все основания, которые достаточно сильны для образования енолят-аниона из соединения формулы VI, в частности амиды щелочных металлов, гидриды, алкоголяты металлов, основания аминов или фосфазены;
растворители представляют собой простые эфиры или спирты, и количество используемого растворителя обычно составляет от 5 л до 15 л на кг соединения формулы VI;
температура изменяется в интервале от -78°C до 100°C в зависимости от температуры замерзания и температуры кипения растворителя; и
на 100 моль соединения формулы VI используют от 100 моль до 300 моль соединения формулы VII и от 100 до 250 моль основания.
6. Соединение формулы IV
в которой Y представляет собой -(С3-С8)-циклоалкил, который не замещен, и
Z представляет собой
-(C1-C6)-алкил.
7. Способ получения соединений формулы IV по п.6, который включает
а) взаимодействие соединения формулы II
в которой Z и Y такие, как определено в п.6, с солью тиоцианата, с получением соединения формулы IX
путем выполнения следующих стадий:
соединение формулы II или его соль помещают в смесь растворителей, состоящую из воды и спирта;
добавляют соль тиоцианата;
полученный раствор или суспензию нагревают;
после реакции соответствующей продолжительности смесь охлаждают до комнатной температуры; и
экстрагируют или кристаллизуют соединение формулы IX из водной фазы; где
растворители, которые можно использовать в данной реакции, представляют собой спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол или бутанол;
температура изменяется в интервале от 0°C до 100°C в зависимости от температуры кипения растворителя;
в стадии реакции данного изобретения для получения соединений формулы IX на 100 моль соединения формулы II используют от 100 моль до 300 моль соли тиоцианата;
используемое количество спирта обычно составляет от 0,2 л до 5 л на кг соединения формулы II; и
соотношение воды и спирта обычно находится в интервале от 5:1 до 1:3;
и
b) десульфирование соединения формулы IX с получением соединения формулы IV.
8. Соединение формулы IX
в которой Y представляет собой -(С3-С8)-циклоалкил, который не замещен, и
Z представляет собой
-(C1-C6)-алкил.
9. Способ получения соединений формулы IX по п.8, который включает
взаимодействие соединения формулы II
в которой Z и Y такие, как определено в п.8, с солью тиоцианата, с получением соединения формулы IX путем выполнения следующих стадий:
соединение формулы IX растворяют в подходящем растворителе;
медленно добавляют к раствору H2O2 в том же растворителе; полученный раствор или суспензию охлаждают до температуры в интервале от 0°C до 10°C;
после прибавления охлаждение прекращают и оставляют смесь перемешиваться в течение 1 часа;
полученную смесь выливают в раствор Na2SO3 в смеси воды со льдом;
суспензию концентрируют и обрабатывают кислый остаток насыщенным водным раствором K2CO3 и насыщенным водным раствором NaHCO3 (pH 8); и
смесь экстрагируют этилацетатом; где
растворители представляют собой органические кислоты, такие как уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, необязательно в сочетании со спиртами, такими как метанол или этанол, сложными эфирами, такими как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, необязательно в присутствии основания, такого как пиридин, 2-метилпиридин, 2,6-диметилпиридин, или спиртами, такими как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, необязательно в присутствии каталитического количества производных вольфрама, таких как вольфрамовая кислота или дигидрат вольфрамата натрия;
концентрация раствора Н2O2 может находиться в интервале от 10% до 100% в используемом растворителе; предпочтительно около 30%;
в стадии реакции данного изобретения для получения соединений формулы IV на 100 моль соединения формулы IX используют от 300 моль до 500 моль H2O2;
количество кислоты обычно составляет от 1 л до 8 л на кг соединения формулы IX; и
соотношение кислоты и спирта обычно находится в интервале от 5:1 до 1:1.
