Фармацевтическая композиция для лечения вагинального кандидоза и способ ее получения
Владельцы патента RU 2538703:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для лечения гинекологических заболеваний. Композиция включает в качестве активного вещества бутоконазол, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, и гелеобразующий полимер. В качестве гелеобразующего полимера предпочтительно используется гидроксипропилкрахмала фосфат. Способ получения заявленной композиции заключается в том, к смеси бутоконазола с частью гидрофильного компонента, гидрофобным компонентом и эмульгатором прибавляют дисперсию гелеобразующего полимера в оставшейся части гидрофильного компонента и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, добавляя при необходимости консервант. Новый фармацевтический состав характеризуется высоким уровнем антифунгальной активности, стабильностью как при температуре хранения (25°C), так и при температуре применения (37°C) и хорошей экструзией из упаковки. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащей высокоэффективное действующее вещество антифунгального действия, и пригодно для лечения гинекологических заболеваний.
Вагинальный кандидоз (ВК) - одно из наиболее распространенных заболеваний, поражающее до 75% женщин детородного возраста. Широкое распространение вагинальных кандидозов связывают с воздействием на организм женщины различных факторов внешней среды, изменением экологической ситуации, широким применением антибиотиков и их взаимодействием, что приводит к снижению иммунологической активности организма.
Препараты, использующиеся в лечении ВК, предназначены как для местного, так и/или для системного применения.
Системная противогрибковая терапия назначается в случае выраженной клинической картины ВК, хронического течения заболевания, резистентности к местной терапии, при иммунодефиците (ВИЧ-инфекции). Наиболее эффективными препаратами системного действия являются азольные соединения: флуконазол и итраконазол.
При неосложненном течении ВК применяют препараты системного действия (флуконазол 150 мг однократно, итраконазол по 200 мг 2 раза в день в течение 3 дней).
В случаях осложненного течения ВК курс терапии должен быть увеличен вдвое, при этом продолжительность использования препаратов местного действия должна составлять 14 дней. Системные антимикотики во всех случаях рецидивирующего ВК рекомендуются в качестве основного курса терапии.
В последние годы отмечается снижение чувствительности условно-патогенных микроорганизмов к антимикотикам. В связи с этим разрабатываются новые патогенетически обоснованные методы лечения ВК и смешанных бактериально-грибковых инфекций влагалища, в том числе с местным использованием антисептиков. Хотя все более популярным становится самолечение системными антимикотиками, местная терапия остается наиболее востребованным и безопасным методом лечения.
Среди доступных в настоящее время противогрибковых средств местного применения имеются вагинальные суппозитории/шарики или таблетки, а также специальные вагинальные кремы. Выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения вагинального кандидоза, наличия микстинфекции, сопутствующей патологии, предрасполагающих факторов.
Действующие вещества включают, как правило, имидазольные или полиеновые антимикотики. К последним относятся разные препараты нистатина и натамицина. Среди имидазолов наиболее часто используют препараты клотримазола. Кроме того, имеются вагинальные формы мионазола, эконазола, изоконазола, омоконазола и других производных имидазола. Имидазолы остаются препаратами выбора для лечения вагинальных кандидозов. Однако признано, что 50% пациенток прекращают лечение после того, как испытывают облегчение симптомов. Чтобы повысить соблюдение режима лечения, врачи развили тенденцию сокращать время применения лекарственного средства, и, как результат, курсы лечения миконазола нитратом и клотримазолом были укорочены от первоначальных 14 дней до 7 и 3 дней.
Бутоконазола нитрат представляет интерес в силу его очень приемлемого профиля безопасности и доказанной клинической эффективности. Бутоконазола нитрат - производное имидазола, обладает фунгицидной активностью в отношении грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и некоторых грамположительных бактерий. Наиболее эффективен при кандидозах. Блокируя в клеточной мембране образование эргостерола из ланостерола, увеличивает проницаемость мембраны, что приводит к лизису клетки гриба. Проведенные анализы показали широкий спектр его противогрибкового действия: он последовательно показал высокую активность в отношении самых важных восьми разновидностей Candida, не относящихся к классу albicans. Бутоконазол превзошел применяемые в настоящее время имидазолы (миконазол, клотримазол, кетоконазол, терконазол) при ингибировании роста C.albicans и патогенных разновидностей Candida, не относящихся к роду albicans.
В патенте RU 2320322 описана система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающая эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащая глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку. Система доставки включает терапевтически активный препарат, который представляет собой противогрибковое средство, выбранное из группы, состоящей из бутоконазола нитрата, клотримазола, кетоконазола нитрата, миконизола, полиеновых противогрибковых препаратов и других. Однако известная композиция характеризуется досточно сложной технологией изготовления.
В патенте РФ № 2379027 описана композиция, которая представляют собой эмульсию с высоким содержанием дисперсной фазы, включающую активное вещество, 4,0 мас.% или меньше пропиленгликоля, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые способствуют высвобождению активного вещества в вагинальной полости. Конкретно описана система доставки в виде крема с нитратом бутоконазола (содержание 2%). Известная композиция предназначена для лечения грибковых инфекций вагинальной полости женщины. В качестве примера системы доставки описана композиция, которая включает активный ингредиент (бутоконазола нитрат), гидрофобный компонент (минеральное масло, микрокристаллический воск, гидрофобный диоксид кремния), гидрофильный компонент (пропиленгликоль, вода, водный раствор сорбита), эмульгатор (глицерилмоноизостеарат, полиглицерил-3-олеат), консервант (метилпарабен, пропилпарабен).
В патентном документе US 20110251141 описана фармацевтическая композиция, включающая комбинацию противогрибкового компонента бутоконазола или его соли и другого активного ингредиента (клиндамицина фосфат, метронидазол). В качестве вспомогательных ингредиентов известная композиция содержит гидрофобный компонент (минеральное масло, микрокристаллический воск), гидрофильный компонент (вода, водный раствор сорбита), эмульгатор (глицерилмоноизостеарат, ПЭГ-30 диполигидроксистеарат), консервант (метилпарабен, пропилпарабен). Однако известные композиции не обеспечивают достаточной пролонгации действия активного ингредиента бутоконазола нитрата, как это достигается известной композицией бутоконазола [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007 г, с.1003, препарат Гинофорт]. В известном составе пролонгация действия препарата достигается гидрофобной основой, что обеспечивает высокую адгезию (липкость) к стенкам влагалища, вследствие чего крем из него не вытекает в течение нескольких дней. Однако данная композиция имеет существенные отрицательные моменты: во-первых, препарат очень трудно вымыть из влагалища; во-вторых, бутоконазол находится в этой основе в виде суспензии; это требует использования микронизированного порошка бутоконазола, в противном случае в суспензии присутствуют крупные частицы размером 100-250 мкм, а препарат не всегда выдерживает испытание на однородность по Госфармакопее; в-третьих, очень трудно отмыть от такой композиции производственное оборудование.
Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего вещество антифунгального действия (бутоконазола нитрат), на модифицированной основе, обеспечивающей эффективность и продолжительность действия препарата, а также разработка способа получения композиции.
Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества бутоконазол или его соль в эффективном количестве, и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, отличающуюся тем, что содержит дополнительно гелеобразующий полимер и не содержит другой активный ингредиент.
Бутоконазол относится к группе имидазолов. Обладает фунгицидной активностью в отношении грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и некоторых грамположительных бактерий. В предпочтительном варианте композиция включает бутоконазол в виде нитрата. Предпочтительно композиция содержит 2 г/на 100 г композиции бутоконазола.
В предпочтительном варианте композиция имеет следующее соотношение компонентов, г/100 г композиции:
| Бутоконазола нитрат | 1,0-3,0, |
| Гелеобразующий полимер | 2,0-14,0 |
| Основа | Остальное |
В качестве полимера-гелеобразователя используют производное целлюлозы, например метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или модифицированный крахмал, например гидроксипропилкрахмала фосфат, или различные редкосшитые акриловые полимеры (карбополы) - «Карбополы гомополимеры», «Карбополы сополимеры» и «Пемулены». «Карбополы гомополимеры» - полимеры акриловой кислоты с аллилсахарозой или аллилпентаэритритом. «Карбополы сополимеры» и «Пемулены» - полимеры акриловой кислоты, модифицированные длинной цепочкой (С10-С30) алкилакрилатов и сшитые с аллилпентаэритритом, предпочтительно гелеобразующий полимер в количестве, г/100 г композиции: 3-12. Предпочтительнее применять в качестве гелеобразующего агента гидроксипропилкрахмала фосфат в количестве, предпочтительно г/100 г композиции: 6-9.
Введение в состав гелеобразующего полимера способствует образованию стабильного крема как при температуре хранения (25°C), так и при температуре применения (37°C). При этом выбранная концентрация вещества обеспечивает необходимые реологические свойства крема и сохранение консистенции даже при повышении температуры до 40°C. Одновременно обеспечивается стабильность композиции в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.
В качестве основы-носителя предлагается модифицированная гидрофильная основа, представленная эмульсией 1 рода, которая в комбинации с водорастворимым полимером обеспечивает гелеобразную консистенцию при температуре тела и биоадгезию препарата к слизистой оболочке влагалища, что препятствует его вытеканию. Предпочтительно основа имеет следующий состав, г/на 100 г композиции:
| Гидрофобный компонент | 3,0-17,0 |
| Гидрофильный компонент | 50,0-90,0 |
| Эмульгатор | 3,0-15,0 |
В качестве гидрофобного компонента в композиции предпочтительно применяется изопропилмиристат, который является растворителем бутоконазола, более предпочтительно в количестве 6-9 г/100 г композиции, возможно также применение изопропилпальмитата, цетостеарил изонаноата, допускается использование вместо или в сочетании с ними следующих вспомогательных веществ: октил додеканол, этилгексил октаноат, кокоил каприлокапрат, олеил олеат.
В качестве гидрофильного компонента предпочтительно используется комбинация пропиленгликоля и воды, которая более предпочтительно содержит корректор pH. В качестве альтернативы возможно применение других многоатомных спирты, такие как гликоли, например бутиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы H(O-CH2-CH2)nOH, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений. Для корректировки pH используются гидроксиды щелочных металлов, предпочтительно натрия гидроксид, также могут быть использованы амины, например трометамол или диэтиламин.
Предпочтительное соотношение составляющих гидрофильного компонента, г/100 г композиции:
| Пропиленгликоль | 2,0-15,0 |
| Корректор pH | до pH 3,5-6,5 |
| Вода очищенная | 48,0 - 75,0 |
Предпочтительно pH композиции находится в пределах 4,5-6,5, благодаря чему бутоконазол находится в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а также повышает эффективность его действия.
Для обеспечения коллоидной стабильности эмульсии в состав вводятся эмульгаторы 1 и 2 рода, суммарное содержание которых более предпочтительно составляет от 3,7 до 12,3 г/100 г композиции. При этом предпочтительно используются макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1-3,5 |
| Цетостеариловый спирт | 4,7-6,8 |
В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит консервант. Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственных средств для локального применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве антимикробных консервантов используют метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, феноксиэтанол в количестве 0,3-1,0 г/100 г композиции. Предпочтительно феноксиэтанол в количестве 0,45-0,9 г/100 г композиции. Предпочтительно в виде комбинации с этилгексилглицирином, который повышает антимикробную активность феноксиэтанола. Предпочтительно в соотношении 9:1.
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и является оптимальным.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема на эмульгелевой основе, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (масло/вода) и раствором (по отношению к активному ингредиенту). Предлагаемая композиция характеризуется однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофобного компонента эмульсии.
Введением в состав бутоконазола обеспечивается одновременное достижение антифунгального и антибактериального действия. Как уже было отмечено, бутоконазол присутствует в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а также повышает эффективность терапевтического действия.
Фармакологические исследования показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия не уступает препаратам сравнения. Результаты изучения антимикробной активности заявляемого крема с бутоконазолом методом диффузии в агар приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Тест-микроорганизм | Диаметр зон задержки роста (мм) |
| S. aureus АТСС 6538 Р | 10,60±0,11 |
| S. aureus 1925 | 11,05±0,10 |
| S. aureus 1722 | 10,10±0,04 |
| S. aureus 620 | 9,70±0,04 |
| S.saprophyticus ATCC 15305 | 11,08±0,10 |
| M.luteus ATCC 9341 | 11,40±0,13 |
| C.xerosis 1911 | 12,15±0,14 |
| C.albicans ATCC 885-653 | 20,88±0,06 |
| C.tropicalis ВКПГу-547/Y-1003 | 19,80±0,27 |
| C.pseudotropicalis ВКПГу-601/33 | 22,43±0,29 |
| C.parapsilosis ВКПГу-488/10 | 22,58±0,24 |
| C.neoformans ВКПГу-881/ВКМу-753 | 17,03±0,08 |
Антифунгальное действие заявляемой композиции наблюдалось в отношении всех штаммов дрожжеподобных грибов, использованных в экспериментальных исследованиях.
Изучена острая, подострая токсичность, местнораздражающее и сенсибилизирующее действие данной композиции с бутоконазолом нитратом.
Результаты изучения острой токсичности свидетельствуют, что при интравагинальном пути введении самкам крыс в дозе 12,0 г/кг разработанная композиция не оказывает токсического действия на общее состояние и динамику массы тела животных, не вызывает изменений биохимических показателей сыворотки крови, не изменяет относительную массу внутренних органов крыс.
Результаты, полученные в подостром эксперименте (в течение двух недель), свидетельствуют, что интравагинальное введение разработанной композиции крысам в дозах 2,0 г/кг и 4,0 г/кг не оказывает токсического влияния на общее состояние, поведение, прирост массы животных, на электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, функциональное состояние ЦНС, печени и почек крыс.
По результатам проведенных патоморфологических исследований установлено, что крем с бутоконазолом при подостром воздействии не изменяет такой показатель, как относительная масса внутренних органов крыс. После воздействия исследуемого препарата отсутствуют морфологические признаки поражения жизненно важных органов животных.
Крем вагинальный 2% не проявляет местнораздражающего действия, что подтверждено гистологически, и не обладает сенсибилизирующим действием.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.
Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к смеси бутоконазола с частью гидрофильного компонента, гидрофобным компонентом и эмульгатором прибавляют дисперсию гелеобразующего полимера в оставшейся части гидрофильного компонента и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, прибавляя в необходимых случаях консервант. В предпочтительном варианте способа раствор бутоконазола готовят в эмульсии, полученной путем добавления эмульгаторов и гидрофобного компонента к смеси бутоконазола и пропиленгликоля. Более предпочтительным является корректировка рН полученной эмульсии для предотвращения кристаллизации активного вещества в процессе производства и хранения.
Типовой пример. Активный ингредиент (бутоконазола нитрат) смешивают с пропиленгликолем при температуре 65-75°C и добавляют эмульгатор (комбинация макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта), гидрофобный компонент (изопропилмиристат), при необходимости корректируют pH (10% раствором натрия гидроксида), тщательно перемешивают и прибавляют к дисперсии гелеобразующего полимера (гидроксипропилкрахмала фосфата в воде), гомогенизируют. Затем добавляют консервант, гомогенизируют и охлаждают полученный крем до комнатной температуры. Получают однородный крем белого или почти белого цвета, который расфасовывают в тубы.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 2. В примерах 4-6 в качестве гелеобразующего полимера используется гидроксипропилметилцелюлоза, в примерах 7,8 - карбоксиметилцеллюлоза и в примерах 9-10 - гидроксипропилцеллюлоза. В примерах 2, 7 в качестве гидрофобного компонента применяют изопропилпальмитат, в примерах 3 и 9 - цетостеарил изонаноат и в примере 4 - комбинацию изопропилмиристата и октилдодеканола в равном соотношении. В примере 2 вместо пропиленгликоля используют бутиленгликоль и в качестве корректора pH гидроксид калия, в примере 3 - полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид 6000) и в примере 4 в качестве корректора pH используют трометамол. Полученная по примерам 1, 2, 3, 4 фармацевтическая композиция отвечает нормативным требованиям (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.
| Таблица 2 | |||||
| Ингредиенты | Содержание, г/на 100 г композиции | ||||
| Примеры | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Бутоконазола нитрат | 2,0 | 1,0 | 2,0 | 3,0 | 2,2 |
| Гелеобразующий полимер | 8,0 | 2,0 | 14,0 | 13,0 | 6,0 |
| Гидрофобный компонент | 3,0 | 6,0 | 17,0 | 8,0 | 9,0 |
| Гидрофильный компонент | 78,0 | 82,5 | 51,0 | 70,1 | 74,22 |
| Эмульгатор | 8,0 | 8,0 | 16,0 | 5,5 | 7,8 |
| Консервант | 1,0 | 0,5 | - | 0,4 | 0,78 |
| Ингредиенты | Содержание, г/на 100 г композиции | ||||
| Примеры | |||||
| 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| Бутоконазола нитрат | 1,85 | 1,0 | 2,05 | 2,15 | 2 |
| Гелеобразующий полимер | 8,8 | 2,0 | 13,0 | 6,8 | 7,7 |
| Гидрофобный компонент | 6,5 | 4,0 | 8,3 | 8,7 | 7,8 |
| Гидрофильный компонент | 73.86 | 90,0 | 82,82 | 68,18 | 73,83 |
| Эмульгатор | 8,1 | 3,0 | 7,8 | 8,1 | 8,0 |
| Консервант | 0,89 | - | 0,67 | 0,5 | 0,67 |
1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы, которая включает в качестве действующего вещества бутоконазол или его соль в эффективном количестве и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гелеобразующий полимер и не содержит другой активный ингредиент.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве действующего вещества бутоконазола нитрат.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Бутоконазола нитрат | 1,0-3,0, |
| Гелеобразующий полимер | 2,0-14,0 |
| Основа | Остальное |
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты основы в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Гидрофобный компонент | 3,0-17,0 |
| Гидрофильный компонент | 50,0-90,0 |
| Эмульгатор | 3,0-16,0 |
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофильного компонента пропиленгликоль, воду и корректор pH.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит пропиленгликоль, воду и корректор pH в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Пропиленгликоль | 2,0-15,0 |
| Вода очищенная | 48,0-75,0 |
| Корректор pH | До pH 3,0-6,5 |
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента изопропилмиристат.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит в качестве эмульгатора комбинацию макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1-3,5 |
| Цетостеариловый спирт | 4,7-6,8 |
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно консервант.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит в качестве консерванта комбинацию феноксиэтанола и этилгексилглицерина.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что содержит феноксиэтанол и этилгексилглицерин в соотношении 9:1.
13. Способ получения композиции, охарактеризованной в пп.1-12, по которому к смеси бутоконазола с частью гидрофильного компонента, гидрофобным компонентом и эмульгатором прибавляют дисперсию гелеобразующего полимера в оставшейся части гидрофильного компонента и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, добавляя при необходимости консервант.
14. Способ по п.13, по которому бутоконазола нитрат смешивают с пропиленгликолем и эмульсию бутоконазола нитрата получают в присутствии корректора pH.
