Способ дифференциальной диагностики анемии у детей

Авторы патента:

Ботвиньева Виктория Владимировна (RU)

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна (RU)

G01N33/68 - с использованием протеинов, пептидов или аминокислот

Владельцы патента RU 2538722:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр здоровья детей" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НЦЗД" РАМН) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, к лабораторной диагностике и может быть использовано для дифференциальной диагностики анемии у детей. На гематологическом анализаторе определяют показатели гемограммы и индексы красной крови, такие как: гемоглобин (НВ) и гемоглобин ретикулоцитов (Ret-He), а в сыворотке крови определяют уровень растворимого рецептора трансферрина (p-ТФР), эритропоэтина сыворотки (ЭПО), сравнивают полученные показатели с референсными интервалами. При значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР<25 нМЕ/мл, Ret>He>29 пг, ЭПО≤21 мМЕ/мл делают вывод об анемии на фоне воспаления (АВ). При значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР>25 нМЕ/мл, Ret-He<29 пг, ЭПО>50 мМЕ/мл делают вывод о железодефицитной анемии (ЖДА), а при промежуточных значениях, попадающих в интервалы, характеризующие ЖДА или АВ, говорят о сочетанном варианте АВ+ЖДА. Изобретение позволяет проводить дифференциальную диагностику анемического синдрома, развивающегося при различных заболеваниях в детском возрасте, а не только диагностику железодефицитной анемии, позволяет проводить адекватную оценку метаболизма железа в организме. 3 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, к лабораторной диагностике и может быть использовано для дифференциальной диагностики анемии у детей.

Железодефицитная анемия (ЖДА) - гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией. Основными причинами ЖДА являются кровопотери и недостаток богатой гемом пищи. На стадии прелатентного дефицита железа в организме происходит истощение депо. Основным белком-переносчиком железа в сыворотке крови является трансферрин. Синтез трансферрина происходит в печени. Одна молекула трансферрина может связать два атома железа. В норме насыщение трансферрина железом составляет около 30%. На этапе латентного дефицита железа в организме происходит снижение насыщения трансферрина железом (менее 20%). При постановке диагноза ЖДА необходимо проводить дифференциальный диагноз с другими гипохромными анемиями.

Известен способ диагностики анемии у детей, включающий исследование сыворотки крови, в которой у новорожденных определяют уровень ферритина и при значении этого показателя ниже 11,0 нг/мл диагностируют анемию (Патент РФ №2018844).

Известен способ определения прелатентного дефицита железа у детей, заключающийся в том, что в сыворотке крови детей определяют содержание ферритина и при величине его ниже 20 нг/мл назначают профилактическое лечение (Патент РФ №2115118).

Известен способ дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний, заключающийся в определении сывороточного железа в крови, при этом уровень сывороточного железа определяют до и через три часа после приема внутрь 20 мг железа с последующим вычислением его прироста относительно исходного уровня и при увеличении от исходного уровня свыше 30% диагностируют железодефицитную анемию, а при увеличении от 0 до 30% диагностируют анемию хронических заболеваний (Патент РФ №2316007).

Недостатком способа является то, что с его помощью нельзя дать адекватную оценку метаболизма железа в организме.

Способ выбран нами в качестве прототипа.

Задачей изобретения является разработка способа дифференциальной диагностики анемии у детей, способного сигнализировать о нарушении метаболизма железа в организме.

Технический результат заключается в возможности дать адекватную оценку метаболизма железа в организме.

Сущность изобретения состоит в комплексном изучении параметров обмена железа в организме и показателей периферической крови, для чего на гематологическом анализаторе определяют показатели гемограммы и индексы красной крови: НВ и гемоглобин ретикулоцитов - Ret-He, определяющий функциональную доступность железа, а на иммунологическом анализаторе в сыворотке определяют уровни эритропоэтина сыворотки - ЭПО и растворимый рецептор трансферрина - (рТФР) и сравнивают с референсными интервалами, и при значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР<25 нМЕ/мл, Ret-He>29 пг, ЭПО≤21 мМЕ/мл делают вывод об анемии на фоне воспаления (АВ), при значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР>25 нМЕ/мл, Ret-He<29 пг, ЭПО>50 мМЕ/мл делают вывод о железодефицитной анемии (ЖДА), а при промежуточных значениях, попадающих в интервалы, характеризующие ЖДА или АВ, говорят о сочетанном варианте АВ+ЖДА.

Растворимый рецептор трансферрина (рТФР) является одним из новых тестов в лабораторной диагностике анемии. Это белок на поверхности клеток, нуждающихся в железе, обеспечивающий перенос ионов железа в клетку с ее поверхности внутрь. Важно то, что этот показатель не зависит от воспаления, заболеваний печени, почек, гормонального дисбаланса и суточного ритма.

Заявляемый способ подтверждает факт значительного повышения уровня p-ТФР на фоне ЖДА в сыворотке крови в отличие от группы пациентов с острым воспалением (ОВ) и хроническим воспалительным заболеванием (ХВЗ), когда эти показатели повышены незначительно по сравнению с группой здоровых детей. Наиболее ранним маркером эффективности эритропоэза и метаболизма железа сможет служить показатель Ret-He, определяющий функциональную доступность железа и возможность его встраивания в гемоглобин эритроцита. Этот показатель был снижен у пациентов с ЖДА и в сочетании воспаления с ЖДА по сравнению с другими группами пациентов. Сравнительная оценка данного показателя и индексов красной крови упоминалась нами ранее.

Содержание гемоглобина в ретикулоцитах резко снижается на фоне острого воспаления, что отражает выраженный арест железа внутри клетки и расценивается как защитный механизм. При анемии могут отмечаться повышенные уровни ЭПО в сыворотке на фоне практически нормальных значений p-ТФР, и наоборот, что свидетельствует о различных патогенетических механизмах развития анемического синдрома. При обследовании ребенка берут кровь, стабилизированную К2ЭДТА из вены для исследования на гематологическом анализаторе, и в пробирку для биохимических исследований. На все исследования достаточно 2-3 мл крови. Для определения референсных интервалов нами были проведены исследования крови группы здоровых пациентов. Результаты были статистически значимыми (p<0,01).

Способ дает возможность на раннем этапе определить развитие патологических нарушений в обмене железа, провести дифференциальную диагностику анемического синдрома и раньше начать лечебные мероприятия, что позволит сократить длительность заболевания и принесет экономическую выгоду медицинской организации. Заявляемым способом проведены исследования у 162 детей в возрасте от 1 до 15 лет. Для определения референсных интервалов обследована группа здоровых детей. Референсные значения для здоровых составили: Ret-He 29-35 пг, ЭПО - 3-10 мМЕ/мл, p-ТФР - 15-21 нМЕ/мл.

Примеры осуществления способа.

Пример 1. Ребенок Г., 2 года. Находился в хирургическом отделении по поводу травмы ноги. При обследовании выявлены изменения в анализе крови: Нв - 91 г/л; Ret-He 17,1 пг. В сыворотке крови определили: ЭПО - 100,6 м МЕ/мл, p-ТФР 51,09 нМЕ/мл. Данные изменения расценили как ЖДА при отсутствии воспалительных маркеров в сыворотке крови при одновременном повышении уровня ЭПО и p-ТФР. Назначена терапия железом на 6 мес. При контрольном исследовании крови через 2 недели отмечена положительная динамика в гемограмме. Нв - 98 г/л; Ret-He 23,3 пг. В сыворотке крови ЭПО 78,6 м МЕ/мл, p-ТФР 41,02 нМЕ/мл. Следует отметить, что к терапии железом наиболее чувствительным является показатель Ret-He, индексы красной крови, а также ЭПО и p-ТФР. По динамике изменений этих показателей целесообразно осуществлять контроль эффективности терапии. Референсные значения, определенные при исследовании группы детей с ЖДА, составили: p-ТФР>25 нМЕ/мл, ret-He<29 пг, ЭПО>50 мМЕ/мл при отсутствии повышенного уровня маркеров воспаления.

Пример 2. Ребенок Д., 7 лет ОРВИ. При обследовании выявлены изменения:

Нв - 116 г/л; Ret-He 25,7 пг, в сыворотке крови определили ЭПО 23,5 мМЕ/мл, p-ТФР 26,4 нМЕ/мл. При совокупной оценке показателей сделано заключение о функциональном дефиците железа (ФДЖ) в сочетании с ЖДА. Более информативным маркером о доступности железа может служить Ret-He, как быстро реагирующим на изменения в обмене железа (в данном случае блокада железа). Проведена противовоспалительная терапия и при обследовании на 4 сутки наблюдения отмечалась тенденция к нормализации показателей: Нв - 124 г/л; Ret-He 28,7 пг. В сыворотке крови определили ЭПО 10,0 м МЕ/мл, p-ТФР 20,4 нМЕ/мл. Референсные значения: p-ТФР>25 нМЕ/мл, Ret-He<29 пг и ЭПО>50 мМЕ/мл.

Пример 3. Пациент К., 12 лет. Находится на лечении по поводу системного заболевания гастроэнтерологического профиля, сопровождающегося анемическим синдромом.

В анализах крови до начала лечения: Нв - 108 г/л, Ret-He 32,4 пг. В сыворотке крови определили ЭПО 10,6 мМЕ/мл, p-ТФР 19,8 нМЕ/мл. Снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитарных индексов можно расценить как анемию хронического воспаления (АХВ), при этом уровни ЭПО и p-ТФР также выше установленных интервалов. Данные изменения расценены как нарушения доступности железа. На фоне базисной терапии отмечалась тенденция к нормализации показателей на 3 неделе наблюдения. Нв - 124 г/л; Ret-He - 29,5 пг. В сыворотке крови ЭПО - 8,85 мМЕ/мл, p-ТФР - 16,2 нМЕ/мл. С помощью нашего способа диагностики данные расценили как изменения в метаболизме железа. Нормализовались уровни ЭПО и Ret-He. При этом показатель Ret-He раньше всех реагирует на проводимую терапию и отражает доступность железа для встраивания его в гемоглобин эритроцитов. Препараты железа на данном этапе лечения не назначали. Рекомендовано дальнейшее проведение специфической противовоспалительной терапии под контролем выше указанных показателей. Интервалы, рекомендуемые для диагностики анемии на фоне воспаления: p-ТФР<25 нМЕ/мл, Ret - Не>29 пг, ЭПО>21 мМЕ/мл при повышенном уровне маркеров воспаления.

Способ имеет ряд преимуществ перед известными:

- позволяет проводить дифференциальную диагностику анемического синдрома, развивающегося при различных заболеваниях в детском возрасте, а не только диагностику железодефицитной анемии;

- позволяет проводить адекватную оценку метаболизма железа в организме;

- обладает высокой точностью вследствие своей специфичности; обладает достаточной простотой используемых диагностических тестов;

- дает возможность при малом количестве крови (2-3 мл) на все тесты проводить исследование обмена железа, оценку его статуса в организме с использованием новых маркеров обмена железа.

В отличие от известных на сегодняшний день тестов, применяемых в детской практике: уровень гемоглобина Нв, количество эритроцитов (Эр), средний объем эритроцита (МСУ), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (МСНС), уровень сывороточного железа (СЖ), ферритина и трансферрина, не обладающих высоким уровнем чувствительности и специфичности.

Ранее применяемые тесты: ферритин, трансферрин, сывороточное железо (СЖ) и уровень гемоглобина в крови не содействовали адекватной оценки происходящих нарушений в организме при обмене железа. Снижение уровня этих показателей расценивается обычно врачами как ЖДА и длительное лечение препаратами железа не приводит к положительной динамике картины крови.

Способ дифференциальной диагностики анемии у детей, включающий определение параметров метаболизма железа, отличающийся тем, что на гематологическом анализаторе определяют показатели гемограммы и индексы красной крови, такие как: гемоглобин (НВ) и гемоглобин ретикулоцитов (Ret-He), а в сыворотке крови определяют уровень растворимого рецептора трансферрина (p-ТФР), эритропоэтина сыворотки (ЭПО), сравнивают полученные показатели с референсными интервалами и при значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР<25 нМЕ/мл, Ret-He>29 пг, ЭПО≤21 мМЕ/мл делают вывод об анемии на фоне воспаления (АВ), при значениях: НВ<120 г/л, p-ТФР>25 нМЕ/мл, Ret-He<29 пг, ЭПО>50 мМЕ/мл делают вывод о железодефицитной анемии (ЖДА), а при промежуточных значениях, попадающих в интервалы, характеризующие ЖДА или АВ, говорят о сочетанном варианте АВ+ЖДА.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, предназначено для прогнозирования патологии в родах, в частности дискоординации родовой деятельности (дистоции шейки матки).

Способ диагностики прогрессирующих форм рака яичников // 2536272

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и описывает способ диагностики стадий распространенного рака яичников, включающий исследование плазмы крови, где у пациентки определяют стадию заболеванию по международной гинекологической классификации (FIGO) и относят его к III или IV клинической стадии по уровню окислительной модификации белков (ОМБ) в плазме крови, причем III стадия определяется уровнем ОМБ от 4,638 до ∞, а IV стадия - уровнем ОМБ от 0 до 4,638.

Набор синтетических олигонуклеотидов для выявления видовой принадлежности свободноягодника колючего, элеутерококка (eleutherococcus senticocus (rupr. et maxim.) maxim.) // 2535064

Изобретение относится к области молекулярной генетики, геносистематики и фармакогнозии и предназначено для выявления видовой принадлежности свободноягодника колючего, элеутерококка (Eleutherococcus senticocus (Rupr.

Набор синтетичеcких олигонуклеотидов для выявления видовой принадлежности сушеницы болотной (filaginella uliginosa (l.) opiz) // 2535063

Изобретение относится к области молекулярной генетики, геносистематики и фармакогнозии и предназначено для выявления видовой принадлежности сушеницы болотной (Filaginella uliginosa (L.) Opiz).

Набор синтетических олигонуклеотидов для выявления видовой принадлежности аралии высокой (aralia elata (miq.) seem.) // 2535060

Изобретение относится к области молекулярной генетики, геносистематики и фармакогнозии и предназначено для выявления видовой принадлежности аралии высокой (Aralia elata (Miq.) Seem.).

Способ определения биологического возраста трупа при повторной кровопотере // 2535044

Изобретение относится к судебной медицине, а именно к судебно-медицинской экспертизе, и предназначено для определения биологического возраста трупа при повторной кровопотере.

Способ определения биологического возраста трупа при длительной кровопотере // 2535042

Изобретение относится к судебной медицине, а именно к судебно-медицинской экспертизе, и предназначено для определения биологического возраста трупа при длительной кровопотере.

Способ прогнозирования течения ишемического инсульта у больных сахарным диабетом // 2535039

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и может быть использовано для прогноза течения ишемического инсульта у больных сахарным диабетом.

Способ прогнозирования уровня гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом 2 типа // 2533456

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования уровня гликированного гемоглобина y индивидуумов русской национальности, больных сахарным диабетом 2 типа.

Способ прогнозирования течения и эффективности терапии сахарного диабета 2 типа // 2533286

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования течения и эффективности терапии сахарного диабета 2-го типа у индивидуумов русской национальности.

Способ оценки тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством // 2540491

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для оценки тяжести течения текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством. Способ осуществляют путем определения отношения GSK-3β/β-актин, расчета суммарного балла по шкале SIGH-SAD. При повышении показателя отношения GSK-3β/β-актин в мононуклеарах крови пациентов с депрессивными расстройствами выше 0,70 и значении суммы баллов по шкале SIGH-SAD выше 30 прогнозируют тяжелую степень текущего депрессивного эпизода при рекуррентном типе депрессивного расстройства. Способ позволяет на основе определения биологического показателя оценивать тяжесть депрессии, целенаправленно проводить реабилитационные психотерапевтические и фармакологические мероприятия. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития хронической плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных // 2540928

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных. Осуществляют забор периферической венозной крови и выделение ДНК. Проводят анализ генов факторов коагуляции 20210G/A FII, 1691G/A FV и 10976G/A FVII. В случае выявления аллеля 10976G FVII и генотипа 10976GG FVII прогнозируют повышенный риск развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных. При наличии комбинаций генотипа 20210GG FII и аллеля 10976А FVII; аллелей 20210G FII, 10976А FVII с генотипом 1691GG FV или аллелей 20210G FII и 10976А FVII прогнозируют низкий риск развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени. Изобретение обеспечивает эффективный способ прогнозирования риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у женщин во время беременности или до ее наступления. 3 ил., 1 табл., 1 пр.

Способ ранней диагностики вентрикуломегалии при церебральной ишемии тяжелой степени у новорожденных с внутриутробной цитомегаловирусно-герпетической инфекцией // 2542429

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии и неонатологии, и описывает способ ранней диагностики вентрикуломегалии при церебральной ишемии тяжелой степени у новорожденных с внутриутробной цитомегаловирусно-герпетической инфекцией. Способ осуществляют путем определения среднемолекулярных пептидов в надосадочной части биологической жидкости носоглоточного аспирата у новорожденных, где при концентрации среднемолекулярных пептидов, равной 0,785-0,815 единиц оптической плотности, диагностируют отсутствие вентрикуломегалии, а при концентрации среднемолекулярных пептидов, равной 0,816-0,844 единиц оптической плотности, диагностируют вентрикуломегалию. Изобретение позволяет осуществить раннюю диагностику вентрикуломегалии, что позволяет своевременно осуществлять лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение риска чрезмерного повышения внутричерепного давления у новорожденных при церебральной ишемии тяжелой степени, обусловленной внутриутробной цитомегаловирусно-герпетической инфекцией. 2 табл., 3 пр.

Биомаркер для мониторинга пациентов // 2542435

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунотерапии, и может быть использовано для оценки эффективности лечения у пациента с раком. Для этого пациенту вводят иммуногенную композицию, которая содержит рекомбинантный вирусный вектор, экспрессирующий in vivo весь или часть MUC-1 антигена. При этом способ анализа включает получение биологического образца от пациента после введения указанной иммуногенной композиции и измерение уровней интерферона γ в образце. Уровни интерферона γ свыше приблизительно 4 пг/мл свидетельствуют о том, что пациент демонстрирует успешный клинический выход для лечения. Изобретение позволяет оценить клинический результат лечения рака у пациента.14 з.п. ф-лы., 3 ил., 1 пр.

Способ прогнозирования риска развития пролапса гениталий у женщин // 2542441

Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и предназначено для прогнозирования степени риска развития пролапса гениталий у женщин. Проводят отбор биоматериала для выделения ДНК. Генотипируют ДНК методом тетра-праймерной аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Выявляют полиморфизм гена FBLN5 по сайтам rs12586948 и rs2018736. При наличии аллелей однонуклеотидных вариантов rs12586948-A и/или rs2018736-С прогнозируют высокую степень риска развития пролапса гениталий. При наличии аллелей однонуклеотидных вариантов rs12586948-G и/или rs2018736-A прогнозируют пониженную степень риска. Изобретение позволяет выявлять пациенток с высокой степенью риска развития пролапса гениталий для проведения своевременных и целенаправленных мероприятий по профилактике развития данной патологии. 1 ил., 3 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования исходов врожденной пневмонии у глубоконедоношенных новорожденных // 2543343

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, неонатологии и пульмонологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования исходов врожденной пневмонии у глубоконедоношенных новорожденных. Сущность изобретения состоит в том, что на 1-2 сутки жизни проводят определение содержания кателицидина LL 37 в разовой порции фарингеального аспирата. При уровне кателицидина LL 37, равном 10,2 нг/мл или более, прогнозируют благоприятный исход врожденной пневмонии у глубоконедоношенных новорожденных, а при его содержании менее 10,2 нг/мл - летальный исход. Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать исходы врожденной пневмонии у глубоконедоношенных новорожденных, своевременно скорректировать и усилить назначенную терапию и тем самым улучшить исход заболевания, что приводит к уменьшению экономических затрат на лечение и предупреждает нарушения состояния здоровья ребенка в дальнейшем. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования развития хронического травматического остеомиелита при переломах // 2545767

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования развития хронического травматического остеомиелита при переломах. Осуществляют исследование крови и, при выявлении генотипа А/А G-308A гена TNFa, прогнозируют развитие хронического травматического остеомиелита. Изобретение позволяет с большей точностью прогнозировать развитие хронического травматического остеомиелита на стадии доклинических проявлений и вносить необходимую коррекцию в лечение данной группы пациентов. 3 пр.

Способ ранней диагностики синдрома жировой эмболии при переломах длинных трубчатых костей и костей таза // 2545805

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии; может быть использовано для ранней диагностики синдрома жировой эмболии при переломах длинных трубчатых костей и костей таза и контроля эффективности проводимого лечения. Способ диагностики синдрома жировой эмболии заключается в исследовании сыворотки венозной крови, забранной у пациента в первые сутки посттравматического периода, и определении в ней концентрации белка S100B иммуноферментным методом. При превышении нормы белка S100B, составляющей 125 нг/л, диагностируется синдром жировой эмболии. Предложенный способ позволяет повысить точность ранней диагностики СЖЭ без необходимости выполнения спинальной пункции или пункции бедренной артерии, способных привести к серьезным осложнениям. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // 2545899

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца. У пациентов определяют полиморфизм гена белка p53. При наличии аллеля Arg и генотипа Arg/Arg полиморфного локуса Arg72Pro экзона 4 прогнозируют неблагоприятное течение заболевания. Изобретение обеспечивает эффективное прогнозирование неблагоприятного течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, что позволяет выделить приоритетную группу больных для диспансерного наблюдения с организацией мероприятий, направленных на предотвращение у них преждевременной смертности. 5 табл., 2 пр.

Способ диагностики светлоклеточной почечноклеточной карциномы и набор для его осуществления // 2545995

Предложенная группа изобретений относится к области медицины, в частности онкологии и молекулярной биологии. Предложены способ и набор праймеров и зонда с последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 и 3 для осуществления полимеразной цепной реакции в режиме реального времени для диагностики светлоклеточной почечноклеточной карциномы (СПК). Оценивают количественное содержание мРНК гена ACY1. При сниженном содержании мРНК в предположительно пораженной раком ткани человека по сравнению с количеством мРНК в здоровой ткани диагностируют СПК. Предложенная группа изобретений позволяет с высокой достоверностью диагностировать СПК, в том числе на ранней стадии опухолевого заболевания. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 6 пр.