Способ получения 4,5-дицианофталевой кислоты

Авторы патента:

Лукьянец Евгений Антонович (RU)

Шевченко Екатерина Николаевна (RU)

Соловьева Людмила Ивановна (RU)

C07C255/57 - цианогруппы и карбоксильные группы, связанные с углеродным скелетом

C07C253/20 - дегидратацией амидов карбоновых кислот

Владельцы патента RU 2540339:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 4,5-дицианофталевой кислоты, которая может найти применение в качестве исходного соединения в синтезе 2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоксифталоцианинов, использующихся в терапии онкологических заболеваний. Согласно предлагаемому способу первая стадия включает взаимодействие 4,5-дикарбоксифталимида с водным раствором аммиака с раскрытием имидного цикла и получением аммонийной соли 4,5-дикарбоксифталамида. Вторая стадия включает дегидратацию полученной соли путем взаимодействия с дегидратирующими агентами в мольном соотношении 1:3 в диметилформамиде при -5-0°C с дальнейшей выдержкой при комнатной температуре с получением 4,5-дицианофталевой кислоты. В качестве дегидратирующего агента предпочтительно используют хлорокись фосфора или хлористый тионил. Способ позволяет получать целевой продукт с хорошим выходом. 1 з.п. ф-лы, 7 пр.

Настоящее изобретение относится к органической химии, конкретно оно касается способа получения 4,5-дицианофталевой кислоты (ДЦФК).

ДЦФК представляет интерес в качестве исходного соединения для получения 2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоксифталоцианинов (оСРс), которые находят применение в виде их водорастворимых щелочных солей в качестве препаратов для фотодинамической, сонодинамической и каталитической терапии онкозаболеваний (Патент РФ 2193563, C07D 487/22, 2002.; ЖОХ. 2002. Т. 72. №2. С. 325; Рос. Хим. Журнал. 1998. Т. 42. №5. С. 140; J. Porphyrins Phthalocyanines. 1999. Vol. 3. P. 592; Патент РФ 2106146, А61К 31/40, 1998; РБЖ. 2009. №2. С. 3; РБЖ. 2010. №2. С. 82; Патент РФ 2375090, A61N 7/00, 2009).

Кроме того, ДЦФК представляет интерес в качестве исходного соединения для получения некоторых ее функциональных производных, например, диэфиров и N-замещенных имидов, которые могут быть использованы для синтеза соответствующих производных ОСРс, которые могут найти применение в технике и медицине. Так, некоторые октаалкиловые эфиры ОСРс проявляют жидкокристаллические свойства (Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 4155-4161.; J. Materials Chemistry. 2007. Vol. 17. P. 3002-3007.), коньюгаты ОСРс с природными биологически активными молекулами, в частности с аминокислотами, являются потенциальными препаратами для терапии онкологических заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является разработка метода получения ДЦФК. Задача решается тем, что в качестве исходного соединения используют 4,5-дикарбоксифталимид(2,3-дигидро-1,3-диоксо-1Н-изоиндол-5,6-дикарбоновую кислоту, I), который превращают в аммонийную соль 4,5-дикарбоксифталамида (II) обработкой его водным раствором аммиака, с последующей дегидратацией диамида II до 4,5-дицианофталевой кислоты (III).

Процесс протекает по схеме:

На первой стадии 4,5-дикарбоксифталимид I перемешивают с 25% водным раствором аммиака в течение нескольких часов, в результате чего происходит раскрытие имидного цикла, затем аммиак отдувают на роторном испарителе, а аммонийную соль 4,5-дикарбоксифталамида II с количественным выходом высаживают из воды ацетоном.

На второй стадии диамид II дегидратируют взаимодействием с дегидратирующими агентами, предпочтительно с хлорокисью фосфора, либо с хлористым тионилом (мольное соотношение 1:3) в диметилформамиде при -5-0°C с дальнейшей выдержкой при комнатной температуре в течение часа с получением 4,5-дицианофталевой кислоты. Выход ДЦФК по двум стадиям составляет 70-78%.

Исходя из ДЦФК получены некоторые ее функциональные производные, а именно N-замещенные имиды и диэфир. Дигептиловый эфир был получен с выходом 71% взаимодействием ДЦФК с гептанолом в сухом хлористом метилене в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DDC). Имиды - N-нонилимид и коньюгат с этиловым эфиром глицина - были синтезированы с выходом 67% и 48% взаимодействием ангидрида 4,5-дикарбоксифталонитрила с соответствующим амином в ледяной уксусной кислоте с добавлением каталитических количеств пиридина. Ангидрид 4,5-дикарбоксифталонитрила был получен нагреванием ДЦФК с ацетилхлоридом.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение исходного 4,5-дикарбоксифталимида (2,3-дигидро-1,3-диоксо-1H-изоиндол-5,6-дикарбоновой кислоты, I). Пиромеллитовую кислоту в количестве 20.0 г (78.7 ммоль) нагревают в 400 мл дистиллированной воды до полного растворения. Затем к охлажденному раствору при перемешивании прибавляют 4.7 мл (63.0 ммоль) 25% раствора аммиака. Перемешивание продолжают в течение 1-2 ч. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе, а полученную смесь аммонийных солей пиромеллитовой кислоты нагревают в круглодонной колбе, снабженной воздушным холодильником, в течение часа при температуре 260-270°C. Образовавшуюся смесь продуктов нагревают в дистиллированной воде до растворения большей части осадка. Нерастворимый в воде диимид пиромеллитовой кислоты (1.3 г, 8%) отделяют горячим фильтрованием, осадок на фильтре промывают небольшим количеством горячей воды. Из фильтрата при остывании выпадают кристаллы I, которые отфильтровывают и высушивают в вакуум-эксикаторе над хлористым кальцием. Получают 9.2 г (50%) I в виде крупных прозрачных кристаллов.

Найдено, %: С 50.89; Н 2.21; N 5.90. Вычислено, %: С 51.08; Н 2.14; N 5.96. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3458, 3217, 3065, 1782, 1732, 1705. Спектр ЯМР ¹Н [ДМСО-d₆], δ, м. д.: 7.98 (с, 2Н), 11.64 (с, 1Н).

Маточный раствор упаривают на роторном испарителе, выделяя возвратную пиромеллитовую кислоту (8.1 г, 41%).

Пример 2. Получение аммонийной соли 4,5-дикарбоксифталамида (II).

В круглодонную колбу помещают 100 мл 25% водного раствора аммиака. При интенсивном перемешивании добавляют 9.2 г (39.1 ммоль) мелкорастертого имида I, перемешивают 1 ч и оставляют на ночь. Затем аммиак отдувают на роторном испарителе, аммонийную соль 4,5-дикарбоксифталамида высаживают ацетоном, отфильтровывают и высушивают на фильтре, затем в вакуум-эксикаторе над хлористым кальцием. Получают 11.2 г (100%) II в виде белого порошка.

ИК спектр (KBr),ν, см^-1: 3595, 1690, 1610, 1567, 1493, 1438, 1400, 1375, 1329.

Пример 3. Получение 4,5-дикарбоксифталонитрила (III). Растертую аммонийную соль 4,5-дикарбоксифталамида II в количестве 11.2 г (39.1 ммоль) добавляют к 45 мл диметилформамида, перемешивают до получения однородной суспензии. Затем раствор охлаждают до -5°С и добавляют 10.9 мл (117 ммоль) хлорокиси фосфора, поддерживая температуру в колбе в интервале -5-0°C. Затем реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в смесь измельченного льда и этилацетата. Далее органический слой отделяют в делительной воронке, повторяют экстракцию водного слоя этилацетатом два раза. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния. Остаток после отгонки растворителя перемешивают с толуолом в течение 1 часа, осадок отфильтровывают. Затем полученный осадок перемешивают со смесью хлороформ-ацетон, 1:1 в течение 15 минут, нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре хлороформом. Фильтрат упаривают, получая 6.6 г (78%) III в виде белого порошка.

Найдено, %: С 55.90; Н 2.17; N 12.92. Вычислено, %: С 55.57; Н 1.87; N 12.96. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3115, 3053, 2243, 1741, 1717. Спектр ЯМР ¹Н [ДМСО-d₆], δ, м. д.: 8.45 (с, 2Н).

Пример 4. Получение дигептилового эфира 4,5-дицианофталевой кислоты (IV).

К суспензии 0.1 г (0.46 ммоль) ДЦФК в 2 мл хлористого метилена добавляют при -5-0°C и интенсивном перемешивании 0.2 г (0.97 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 0.14 мл (0.99 ммоль) 1-гептанола и продолжают перемешивание 1 час при этой температуре, затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавшую дициклогексилмочевину отделяют фильтрованием, растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлороформ), выделяя 0.14 г (71%) IV с т.пл. 45-47°C.

Найдено, %: С 70.01; Н 7.85; N 6.82. Вычислено, %: С 69.88; Н 7.82; N 6.79. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3116, 3053, 2956, 2926, 2870, 2852, 2238. 1726, 1714. ГХ/МС: m/z 413.6 [M+H]⁺.

Пример 5. Получение ангидрида 4,5-дицианофталевой кислоты (V).

ДЦФК в количестве 0.5 г (2.3 ммоль) и 4 мл хлористого ацетила кипятят в течение 3 ч. Затем растворитель отгоняют, остаток обрабатывают толуолом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством толуола и высушивают. Получают 0.44 г (96%) ангидрида ДЦФК.

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3118, 3056, 2244, 1864, 1756.

Пример 6. Получение N-нонилимида 4,5-дицианофталевой кислоты (VI).

Ангидрид ДЦФК в количестве 0.1 г (0.51 ммоль), 0.11 мл (0.61 ммоль) нониламина, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 1 каплю пиридина кипятят в течение 1 часа. Затем растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - хлористый метилен), выделяя 0.11 г (67%) VI с т.пл. 78-80°C.

Найдено, %: С 70.80; Н 6.63; N 12.94. Вычислено, %: С 70.57; Н 6.55; N 12.99. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3275, 3113, 3050, 2955, 2926, 2856, 2238, 1779, 1710. ГХ/МС: m/z 323.5 [М]⁺.

Пример 7. Получение коньюгата 4,5-дицианофталевой кислоты с этиловым эфиром глицина (VII).

Ангидрид ДЦФК в количестве 0.1 г (0.51 ммоль), 0.08 г (0.61 ммоль) гидрохлорида глицина, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл пиридина кипятят в течение 2 часов. Затем растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент-хлористый метилен), выделяя 0.07 г (48%) VII с т.пл. 174-176°C.

Найдено, %: С 59.48; Н 3.25; N 14.76. Вычислено, %: С 59.37; Н 3.20; N 14.84. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3110, 3050, 2994, 2956, 2240, 1790, 1728. ГХ/МС: m/z 284.3 [М+Н]⁺.

Таким образом, разработан способ получения 4,5-дицианофталевой кислоты, показана возможность получения из нее различных функциональных производных, которые могут быть использованы для синтеза замещенных фталоцианинов, в частности производных ОСРс, например, проявляющих жидкокристаллические свойства либо являющихся потенциальными препаратами для терапии онкологических заболеваний.

1. Способ получения 4,5-дицианофталевой кислоты, включающий на первой стадии взаимодействие 4,5-дикарбоксифталимида с водным раствором аммиака с раскрытием имидного цикла и получением аммонийной соли 4,5-дикарбоксифталамида и на второй стадии дегидратацию полученной соли путем взаимодействия с дегидратирующими агентами в мольном соотношении 1:3 в диметилформамиде при -5-0°C и дальнейшей выдержке при комнатной температуре с получением 4,5-дицианофталевой кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве дегидратирующего агента используется хлорокись фосфора или хлористый тионил.

Похожие патенты:

Четырехзамещенные бензолы // 2527177

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Бисамидные производные и их применение в качестве инсектицидных соединений // 2515966

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой A1, A2, A3 и A4 независимо друг от друга обозначают C-X; каждый X независимо обозначает водород; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород; G1 и G2 обозначают кислород; Q1 обозначает фенил или фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей R3, которые могут быть одинаковыми или разными, или Q1 обозначает пиридил, содержащий 1 заместитель R3; Q2 обозначает фенил или фенил, содержащий от 1 до 2 заместителей R4, которые могут быть одинаковыми или разными; каждый R3 независимо обозначает галоген, цианогруппу; каждый R4 независимо обозначает галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил; R5 обозначает C1-C4-перфторалкил; Y1 и Y4 независимо друг от друга обозначают галоген, C1-C4-алкил; и Y2 и Y3 обозначают водород; или его соль или N-оксид.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине // 2512547

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Производное аминокислоты // 2499790

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Азосоединения на основе 4-амино-2,3',4'-трицианодифенила // 2479573

Изобретение относится к области химии, конкретно к азосоединениям на основе 4-амино-2,3',4'-трицианодифенила общей формулы I, которые могут найти применение в синтезе фталоцианинов и их комплексов.

Способ получения амидного производного // 2469025

Производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты // 2463292

Ингибиторы пролилгидроксилазы и способы их применения // 2429226

Сложноэфирные соединения и их применение в медицине // 2293721

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения.

Способ получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот (варианты) и промежуточные соединения // 2214998

Изобретение относится к способам получения 3-циано-2,4-дигалоген-5-фторбензойных кислот формулы (I), в которой Х и Y независимо друг от друга обозначают галоген, которые являются промежуточными продуктами для получения эффективных антибактериальных соединений.

Способ получения диалкиловых эфиров 4,5-дицианофталевой кислоты // 2533121

Настоящее изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения диалкиловых эфиров 4,5-дицианофталевой кислоты указанной ниже формулы, которые могут найти применение в качестве исходных соединений для получения 2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбалкокси- и 2,3,9,10,16,17,23,24-октакарбоксифталоцианинов, используемых для фотодинамической, сонодинамической и каталитической терапии онкозаболеваний.

Способ получения фторамида и фторнитрила // 2440975

Способ получения ацетонитрила из аммиака и соединений, содержащих ацетильную группу // 2440331

Изобретение относится к способу получения ацетонитрила из соединений, содержащих ацетильную группу. .

Способ получения 4-бром-5-нитрофталонитрила // 2167855

Изобретение относится к способу получения 4-бром-5-нитрофталонитрила, который может быть использован в качестве полупродукта в синтезе мономеров для термостойких полимерных материалов и биологически активных веществ.

Способ получения дицианацетилена // 2071466

Изобретение относится к способам получения алифатических непредельных нитрилов дегидратацией соответствующих амидов карбоновых кислот Дицианацетилен (ДЦА) динитрил ацетилендикарбоновой кислоты широко применяется в препаративной химии, химическом синтезе, лазерной технике, а также в качестве высокоэффективного безводородного горючего.

Способ получения 5-цианоизофталоилхлорида // 398540

Всесоьэзная 5 пдтен^?^""'^'^^'^'"^'-^^^^ // 372211

Способ получения 2-цианоциклогександионов-1,3 // 371209

Способ получения изоциандифениловых эфиров // 331542

Патент 185289 // 185289

Бензамидные производные, обладающие противораковой активностью, способ их получения и их применение // 2565079

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C1-C8)алкила, -COR5 и -CO2R6; R1 и R2 также могут циклизоваться с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного кольца, выбранного из морфолина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, азетидина, 4-метилпиперазина; R3 представляет собой нитро или нитрозо; R4 выбран из группы, состоящей из этинила, пропинила или циано; R5 выбран из группы, состоящей из незамещенного (C1-C8)алкила или незамещенного арила; R6 представляет собой незамещенный (C1-C8)алкил. Также изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) (вариантам). Соединения формулы (I) предназначены для изготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), или для лечения рака, содержащей эффективную дозу соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат - производные бензамида, предназначенные для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), или рака. 9 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 37 пр.